Способ получения производных эрголина

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

О П N C A H N E (и)906377

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патепту— (22) Заявлено 06. 09. 79 121) 2807706/23-04 (23) Приоритет (32) 08. 09. 78 (31) 36080/78 (33) Великобритания (51) М, Кл, С 07 D 457/04

1осударстеениый кемитет

СССР

Опубликовано 15 02. 82.Бюллетень ¹ 6

Дата опубликования описания 15 ° 02 ° 82 (53) УДК:-47.689, .07(088.8) де делан изаеретеиий и открытий

Иностранцы

Серджо Иантегани, Джулиана Аркари, и Джермано Босисио (Италия) (72) Авторы изобретения

Анна Мария. Караваджи

/

/ - .-/

А 111

° l

Иностранная фирма

"Фармиталиа Карло Эрба С.п

{Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗРГОЛИНА

В2 В $$

-сот, 1

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных эрголина общей формулы 1 где R — алкил с 1-4 атомами углеро1 да, фенил, пиперидино-, пирролидино-, морфолино- или 4-метилпиперазиногруппа, алкоксигруппа с 1-4 атомами yr« лерода, аминогруппа, группа формулы

-МП, где R -- алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил, бензил или Фенил, или группа Формулы -NR Ã, 2 где R и R - алкил с 1-4 атомами углерода, R - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, R g — . циэно-, метилсульфонилгруппа, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацил с 2-5 атомами углерода или бензил, R< — алкил с -1-4 атомами углерода

1О или алкенил с 2-4 атомами углерода, Rg — водород или метоксигруппа; — водород, галоген или метил, R> — водород или метил, обладающих Фармакологической активИ ностью.

Известен способ получения *-алкилзамещенных производных карбоновых кислот, заключающийся в алкилировании производных карбоновых кислот

2о эфирами тт -толуолсульфокислоты fl).

Цель изобретения - метод синтеза новых фармакологически"активных производных эрголина общей формулы I основанный на использовании извест25 ной реакции.

90637

3

Цель достигается тем, что согласно способу получения производных эрголина общей формулы I, соединение общей формулы II (. Н2 О 02 "-Нз где R4, Rg, R < и Rq имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с щелочной солью соединения общей формулы III R>R>CHCOR<, где к,1„, R и R имеют вышеуказанные значения, в полярном апротонном растворителе таком, как диметилсульфоксид, диметилформамид в присутствии йодистого натрия при 50-100ОС с последующим вы- 5 делением целевого продукта.

Производные эрголина общей формулы I снимают повышенное напряженное состояние и обладают умеренной активностью по отношению к пролактину.

Пример 1. 2-Циано-3-(6 ìåтилэрголин-8 g)пропионовая кислота, этиловый эфир.

Смесь 16,9 г натрийэтилцианоацета- 3> та, 41 г 6-метил-8 % -тозилоксиметилэрголина и 16 r йодистого калия в

250 мл диметилсульфоксида и 50 мл этилцианоацетата нагревают при перемешивании в течение 5 ч при 70 С. Ра- в створ выл зают в 7 л воды со льдом, полученный осадок отфильтровывают, высушивают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ q Полу- 45 чают 24 г целевого продукта, т. пл.

202 200оС

Пример ? 2-Циано-3-(6 -метилэрголин-8 Щ -N-пропионилморфолин.

Смесь 0,85 г натрийцианоацетил- 0 морфолина, 2 г 6-метил-8 9-тозилоксиметилэрголина, 0,6 г иодида натрия в

1О мл диметилсульфоксида и 2 г цианоацетилморфолина нагревают при перемешивании в течение 10 ч при 80 С. Ра- 55 створ выливают в 500 мл воды и полученный осадок отфильтровывают, высушивают и хроматографируют на силика7

4 геле. Получают 1,7 г соединения, т.пл

220 221ОС

Пример 3. 2-Циано-3- 6("метилэрголин-8 ф) Ф1-фенилпропионамид.

В условиях примера 2,.используя натрийцианоацетанилид, получают 2-циано-3-(б -метилэрголин-8 p) -, -фенилпропионамид с 603-ным выходом, т. пл. 180-181 С.

Пример 4. 2-Циано-3 -(б -метилэрголин-8 ) -И -пропионил(Я -метил)-пиперазин.

В условиях примера 2, используя натрийцианоацетил-й-метилпиперазин, получают с &Oi-ным выходом соединение с т. пл. 206-207вС.

П р и и е р 5. 2-Циано-3-(6 -метилэрголин-8 Ь) -И -этилпропионамид.

В условиях примера 2, используя натрий- -этилцианоацетамид, получают с 651-ным выходом соединение с т. пл.

225-226оС.

Пример 6. 2-Циано-3-(6 -метилэрголин-8 ф) -Н -бензилпропионамид.

В условиях примера 2 из натрий-И-бензилцианацетамида получают с 75Фным выходом соединение, т. пл. 233234 С.

Пример 7. 2-Циано-3 (6 -метилэрголин-8 ) -N -пропионилпиперидин.

В условиях примера 2 из натрийцианоацетилпиперидина получают с 77iным выходом соединение, т. пл. 252253аС

Пример 8, 2-Циано-3-(6 -метилэрголин-8 >) -1Ч -nponvoHa ap.

В условиях примера 2 из натрийцианоацетамида получают с 45"".-ным выходом соединение, т. пл. 248-250ОС

Пример 9. 2-Циано-3- (6 -этиленэрголин-8 Q)-пропионамид.

В условиях примера 8 из 6-этил-8g-тозилоксиметилэрголина получают с

424-ным выходом соединение, т, пл.

243-245 С.

Пример 10. 2-Циано-3-(6 -аллилэрголин -8 3) -пропионамид .

В условиях примера 8 из 6-аллил-Яф-тозилоксиметилэрголина получают с

40/-ным выходом соединение.

Пример ll. 2-Циано-3- 6 -метилэрголин-8 ф)-N-пропионилпирролидин.

В условиях примера 2 из натрийцианоацетилпирролидин получают с 68iным выходом соединение, т. пл. 219220ОС.

Пример 12. 2-Циано-3-(1, 6 -диметилэргопин-8 Щ -пропионамид.

5 9063

В условиях примера 8 из 1,6-диметил-8ф-тозилoксиметилэрголина получают с 80 -ным выходом соединение, т. пл. 196-197 С.

Пример 13. 2-Циано-3-(6 -метил-10 -метоксизрголин-8 ф)-пропионамид.

В условиях примера 8 из 6-метил-10-метокси-8ф-тозилоксиметилэрголина получают с 45 -ным выходом соеди- 10 нение, т. пл. 207-208 С.

Пример 14. 2-Циано-3-(1, 6 -диметил-10 -метоксизрголин-8 Р -пропионамид.

В условиях примера 8 из 1,6-диме- 15 тил-10-метокси-81Ь-тозилоксиметилэрголина получают с 81"„-ным выходом соединение, т. пл. 190-192 С.

П р и и е р 15. 2-Циано-3-(2 бром-6 -метилзрголин-8 Pj-пропион- и амид. (B условиях примера 8 из 2-бром-6-метил-8)-тозилоксиметилэрголина получают с 41 -ным выходом соединение т. пл. 171 †173. 25

Пример 1á. 2-Ацетил-3-(6 -метилэрголин-8 3 j пропионовая кислота, этиловый эфир.

В условиях примера 1 из натрийэтилацетоацетата получают с 704-ным зо выходом соединение, с т. пл. 1(8179 С.

Пример 17. 3-Ацетил-4-(6 -метилэрголин-8 $ ) -бутанон.

В условиях примера 1 из натрийацетилацетона голучают с 753-ным выходом соединение, т. пл. 210-212оС

П р и и е р 18. 2-Циано-2-зтил-3-(6 -метилэрголин-8 3 !-пропионамид.

В условиях примера 8 из натрийэтилцианоацетамида получают с 43 -ным выходом соединение, т. пл. 217оС

П р и и е р 19. 2-Циано-2-фенил-3-(6 -метилзрголин-8 Ibj-пропионамид.

В условиях примера 8 из натрийфенилцианоацетамида получают с 4Я-ным выходом соединение, т. пл. 232 С;

Пример 20. 2-Циано-3-(1, 6 -диметилзрголин-8 1 )-N-sx nnponiosамид. 50

В условиях примера 5 из 1,6-диметил-8 -тозилоксиметилэрголина получают с 60 -ным выходом соединение, т. пл. 194-196ОС.

Пример 21. 2-Циано-3-(3, 6 -диметилэрголин-8 1 )М-пропионилпирролидин.

В условиях примера 11 из 1,6-диметил-8 -гозилоксиметилзрголина получа77 б ют с 551-ным выходом соединение, т. пл. 207-20" С.

Пример 22. 2-Циано-3-(1, 6 -диметилэрголин-8 )-N-бензилпропионамид.

В условиях примера 6 из 1,6-диметил-8 -тозилоксиметилзрголина получают с 401-ным выходом соединение, т. пл. 175-177оС

Пример 24. 2-Метилсульфонил-3-(6 -метилзрголин-8 й)-N-бен.зил-пропионамид.

В условиях примера 1 из натрийэтил-S-метилсульфонилацетата получают с 704-ным выходом соединение,т.пл.

199 201оС

Пример 25. 2-Метипсульфонил-3-(6 -метилэрголин-8 5 )-пропионамид„

В условиях примера 2 из натрий-S-бензилметилсульфонилацетамина получают с 603-ным выходом соединение, т. пл. 285-287 С.

П р и и е р 26. 2-Метилсульфонил-3-(6 -метилзрголин-8 Ъ1-Х-пропионил1 пирролидин.

В условиях примера 2 из натрийметилсульфонилацетилпирролидина получают с 691-ным выходом соединение, т. пл. 235-237 С.

Пример 27. 2-Метилсульфонил-3-(6 -метилэрголин-8 p j-N-зтилпропионамид.

В условиях примера 2 из натрий-N-этилметилсульфонилацетамида получают с 604-ным выходом соединение, :т. пл. 227-229ОС.

Пример 28. 2-Ацетил-3-(6 -метилэрголин-8 Ъ 1-пропионамид.

В условиях примера 2 из натрийацетилацетамида получают с 403-ным выходом соединение, т. пл. 225-227оС

П р и и е р 29. 2-Циано-3-(2 -хлор-6 -метилэрголин-8 p -пропионамид.

В условиях примера 8 из 2-хлор-6-метил-8 -тозилоксиметилэрголин получают с 454-ным выходом соединение, т. пл. 245-246 С.

A р и м е р 3". 2-Циано-3 (2,6 -диметилэрголин-8 1 )-пропионамид.

В условиях примера 8 из 2,6-диметил-85-тозилаксиметилэрголина получают соединение с т. пл. 270-272 С с выходом 503.

Пример 31. 2-Циано-3-(6 -метилэрголин"8 Ф)- -циклогексилпропионамид.

В условиях примера 2 из N-циклогексилцианоацетамида натрия вышеука, 906377

Формула изобретения

20

Составитель Т. Левашова

Редактор H. Киштулинец Техред Ж. Кастелевич Корректор,д

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 414/77

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул.,Проектная, 4 занное соединение получает в виде пены с выходом 453.

Пример 32. 2-Циано-3-(6 -метилэрголин-8 5 -Х-диэтилпропионамид.

В условиях примера 2 из М-диэтилцианоацетамида натрия получают вышеуказанное соединение в виде пены с выходом 524.

Способ получения производных эрголина общей формулы I где R — алкил с 1-4 атомами углерода, фенил, пиперидино-, пирролидино-, морфолино- или

4-метилпипераэиногруппа, алкил алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода„ аминогруппа, группа формулы Иг1Б. где R — алкил с 1-4 атома- з5

I ми углерода, циклоалкил, бензил, или фенил, или группа формулы NR R, где. R и R — алкил с 1-4 атома" ми углерода, 40

Rg — водород, алкил с 1-4 атома ми углерода или фенил, 8

R Ъ вЂ” циано-, метилсульфонилгруп-па, алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, ацил с 2-5 атомами углерода или бензил, Ry — алкил с 1-4 атомами углерода или алкенил с 2-4 атомами углерода, R — водород или метоксигруппа, Rb — водород, галоген или метил, R> — водород или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II или R, R, Rb или R> имеют вышеуказанные значенйя, подвергают взаимодействию с щелочной солью соединения общей Формуль! Ш RCHCOR< где

R<, R > i R имеют вышеуказанные зна чения, в полярном апротонном растворителе таком, как диметилсульфоксид, диметилформамид, в присутствии йодистого натрия при 50-100 С с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии.М., "Химия", 1968, с, 755.