Способ получения д -2,6-диметил-8цианметилэрголина или его солей

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОЬЕЯТЕНИя

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

{61) Дополнительный к патенту (22) ЗаЯвлено 14.01.75 (21) 1948966/2098198/23-9 (23) Приоритет 20.07.73 (32) 21.07.72 (51) М. Кл. С 07 D 457/04

//А 61 К 31/475

Государственный номитет

Совета Министров СССР оо делам изооретеннй и открытий (31) 273902 (33) gIIIA (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 30.09.77 (53) УДК 547.94.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джеймс, Аллен Клеменс, Эдмунд Карл Корнфельд н Николас Джеймс (США) !

Бах

Иностранная фирма

"Эли Лилли Энд Компани" (СЫА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ D — 2,6 — ДИМЕТИЛ вЂ” 8 — ЦИАНМЕТИЛЭРГОЛИНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

l0 сн,ся

Изобретение относится к способу получения нового, не описанного в литературе производного эрголина, обладающего биологической активностью, которое может найти применение в медицине.

Известно получение углеводородов иэ карбонильных соединений через тиокетали под действием никеля Ренея (11.

Цель изобретения — синтез нового биологически активного D - 2,6 - диметил - 8- цианметилэрго)тина формулы

Х

20 где х - метил, или его солей основанный на известной реакции.

Соединения формулы (1), где х - метил, получают взаимодействием соединения формулы (I), где х - водород, с метилформиатом и этандитиолом в 26 хлороформе в присутствии титана с последующим десульфированием полученного 0 - 2 - (1,3 !

-дитиоциклопентан - 2 - ил) - 6 - метил - 8-цианметилэрголина с помощью никеля Ренея в смеси диметилформамида (ДМФ) и ацетона и выделением целевого продукта в свободном виде или в ,виде его солей. Процесс проводят предпочтительно пр комнатной температуре.

Целевой продукт можно выделять в виде соли, используя различные кислоты, например серную, фосфорную, соляную, уксусную, пропионовую, малеиновую и другие.

Пример 1. Получение D - 2,6 - диметил - 8-цианметилэрголина.

2,6г D - 6 - метил - 8 - цианметилэрголина растворяют в 100 мл хлороформа, добавляют 50 мл метилового эфира муравьиной кислоты, затем

1,84 г этандитиола. К предварительно приготовленному раствору медленно добавляют раствор 4,4 мл тетрахлорида титана в 50мл хлороформа. Смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре 63 ч, охлаждают до 0 С, добавляют 25 ,мл метанола и 15 o-ную водную гидроокись аммония до щелочной реакции. Органической слой отделяют, промывают насьпценным водным бикарбо575029

Тираж 553

Заказ 2777/699 цниипи

11одписное

Филиал ППП "Пате.n ", г. Ужгород, ул. Проекгная, 4 катом натрия, снова отделяют, сушат и раствориг тель удаляют в вакууме. Получают 0 - 2 - (1, 3

-дитиоциклопентан - 2 - ил) - 6 - метил - 8-цианметилэрголин, который хроматографируют на флоризиле, используя смесь хлороформ - этанол (19:1). Полученные фракции объединяют, растворители удаляют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из эфира, Т. пл. 239-242 С (разл) .

Найдено,%: С64,73; Н6,02; N 11,12; S 17,38

Вычислено,%: С 65,00; Н 6,27; 1ч 11,37; 10

S 17,35.

Водную суспензию никеля Ренея промывают этанолом до полной замены воды этанолом. 19 мл зтанольной суспензии суспендируют в смеси 16 мл

ДМФ и ацетона. Затем добавляют раствор 1,7 r D 2- 15

- (1,3 - дитиоциклопентан- 2 - ил) - б - метил - 8-цианметилэрголина в 70 мл ацетона и 70 мл ДМФ, перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, катализатор отфильтровывают и промывают несколько раз ацетоном. Фильтрат разбавляют водой 20 и водным бикарбонатом натрия, затем экстрагируют хлороформом, хлороформньп1 слой отделяют, сушат и хлороформ удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и получают желтое масло, которое растворяют в этилацетате. Зтилацетатный раст- 25 вор отделяют, промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористным натрием, сушат.

Этилацетат удаляют в вакууме и получают остаток, содержащий D - 2,6 - диметил - 8 - цианметилэрго,лин. Кристаллизацией остатка иэ метанола выделя- о0 ют непрореагировавшее исходное вещество. Хлороформньй раствор твердого вещества из фильтра=а хломатографируют на флоризиле, используя смесь хлороформ-этанол (19:1). Более полярные элюаты приводят 1< 0 - 2,6 - диметил - 8 - цеанметилэрго- 35 лину, после перекристаллизации из бензола т.пл. 235 С (разл.).

Найдено,%: С 77,65; Н 7,36; N 15,06

Вычислено,%: 8 77,38; Н 7,58; N 15,04.

Пример 2. Получение 0 - 6 - метил - 8-- 40

-цианметиларголийа.

Готовят суспензию 10г 0 - 6 - метил - 8-оксиметилэрголина в 200 мл пиридина. К суспензии медленно прибавляют раствор, содержащий б мл метаносульфонилхлорида в 200 мл пиридина, смесь 45 перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота и затем выливают в 2,5 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водньй щелочньй слой разбавляют б л воды и оставляют стоять при комнатной температуре. D 6- метил - 8- 50

- мезилоксиметилэрголин кристаллизуют. Раствор охлаждают до 0 С, фильтруют и отфильтрованный осадок перекристаллизовывают из этанола. Некоторое количество D - 6 - метил- 8- мезилоксиметилэрголина получают при экстрагировании фильтрата этилацетатом, отделяя слой этилацетата в вакууме.

После перекристаллизации из этанола т.пл. 192194 С (разл.) ..

Найдено,%: С 60,85; Н6,46; N 8,45; $9,30

Вычислено,%: С 61,05; Н 6,63; N 8,38; S 9,59.

12,5 r D - 6 - метил - 8 - мезилоксиметилэрголина нагревают с 12 г цианида натрия в присутствии

350 мл диметилсульфоксида при 100-105 С в атмосфере азота 45 мин. Реакционную смесь BbUIH-! ,вают в 2 л насьпценного водного раствора хлористого натрия, фильтрую т. Полученное твердое вещест/ во суспендируют в теплой воде, снова фильтруют и получают 8,4 г D - 6 - метил - 8 - цианметилэрголиHB.

Соли получают следующим образом.

Готовят раствор, содержащий 560 мл 0 ° 2 °

-бром - б - метил - 8 - цианметилэрголина в 40 мл тетрагидрофурана (ТГФ) . Около 10 мл раствора 1 r малеиновой кислоты в 50 мл ТГФ добавляют при перемешивании к раствору эрголинового основания, затем добавляют 200 мл эфира, осадок фильтруют и выделяют D - 2 - бром - 6 - метил - 8-цианметилэрголиновый кислый. эфир малеиновой кислоты, т. пл. 207-209 С (разл.) .

Аналогично получают 0 - 2 - хлор - 6 - метил - 8- цианметилэрголиновый кислый эфир малеиновой кислоты с т, пл. 204- 206 С (ра зл.) .

Формула изобретения

Способ получения D - 2,6 - диметил - 8-цианметилэрголина формулы где х - метил,или его солей, о т лича ю щ ийс тем, что соединение формулы (I), где хводород, взаимодействует с метилформиатом и этандитиолом в хлороформе в присутствии тетрахлорида титана с последующим десульфированием полученного D - 2 - (1,3 - дитиоциклопентанt

-2 - ил) - 6- метил - 8 - цианметилэрголина с помощью никеля Ренея в смеси диметилформамида и ацетона и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы.

М., "Мир", 1970, т. I, с. 10