Патент ссср 402219
4ц2
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Зависимый от патента М
М. Кл. С 07d 53/06
Заявлено 10Л1.1970 (№ 1400104/1691944/23-4) Приоритет 14.11.1969, 2255/69, Швейцария
Государственный комитет
Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий
УДК 547.712.22(088.8) Опубликовано 12.Х,1973. Бюллетень N 41
Дата опубликования описания 23.IV.1974
Авторы изобретения
Иностранцы йозеф Геллербах и Армии Вальзер (Швейцария) Инострашгая фирма
«Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко. АГ» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА
1
Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Основанный на известной рсакпии предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие большей активностью, чем активность известных соединений подобного действия.
Предлагается способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где К1 — галоид или нитрогруппа;
Ке — фенил, галоидфенил или пиридилрадикал;
Кз — ацилоксиалкилрадикал;
R4 — алкокси, диалкиламиноалкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, алкилсульфонил илн алкилсульфинилрадикал;
Кв — атом водорода или карбалкокси, причем, если R5 — атом водорода, атом азота в положении 4 может иметь атом кислорода; или их солей, заключающийся в том, что в соединении общей формулы 11 где Кь Ке, К» и Кз имеют вышеукаванные
15 значения и Кв — гялоидалкил, или в соответствующей 4-М-окиси, если R; — атом водорода, алифатически связанный ятом галогеня переводят в ацилоксигруппу; целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде
20 соли известными приемами.
Понятие «алкил» одно или в комбинации, как «алкоксп» охватывает прямоцепные и разветвленные углеводородные остатки с 1 — 6, предпочтительно с — 4, атомами углерода, 25 такие как метил, этил, изопропил и т. и. Понятие «ацил» охватывает яцилгруппы, такие как алкяноилостятки, например ацетил, пропионил, трет-бутнрнл и т. п.; циклоялканкарбонилостатки, в частности циклопропанкарбо30 нил и т. п., ароил или аралканоилостатки как
4j)221 бензоил, феиацетил, феиилпропионил ii т. n., которы(. в соответствующем случае могу) !акже иметь метокс>!21!местители. 1101!)((ие (! алоид» охватывает все 4 атома галогеиа, т. е. фтор, хлор, ором и йод, 5
Введение аиилоксиостап(а в соединение формулы l l lti место алифатичсски связанногO атома галогеиа иелесоо<бр()зно осущес i вл)п ь
COJih10 СЕРЕОР2, Hi) >Р И)1 IIJ»i К, IЛИ Я СОО> 11<.">C Iвую)цей кислоты, например ацегатом кал)(я 10 и т. и. 11роиесс целесообразно вес!и в органи I((.Ii)I!i Р а()т>)0()lt I Li)Iß 4, т(11<их как 4 I JIi .20!101 о«ы, наирим JJ 0< ti!0«, толу»2 и l. It., «и меtилформамид, ке>оны, в часt»осt>I аиеtо)>,.
tel(I!I > ItJt tiL > ît< и i, и. В зави(ii>4>uc > и
Ор >Hiiut 0 рвагвнта 2(v;fit)0 ВЕСТИ iipui>CCC »j»1 те)япер21уре от комнаткой 10 тсмпературы кипения реакциош)ой смеси.
Соединение формулы 11»олучают, например, если соединение общей формулы III 20
Н О ,> "
1 д(. 1> 1, R2 И 1 5 им(ЮТ вып)вука li) )()(HIE 2I(11чения, или его 4-J4f-окись, в случае, если 14 —— атом водорода, подвергают реакции обмена с соединением общей формулы IV
Rs (X — СН вЂ” R7 где Р46 имеет вышеуказанное значение, 40
R7 — (лкокси, галоид;)лкокси, алкил l Ho или алкоксиалкоксирадикал и Х вЂ” галоид, причем галоидалкокси — заместитель переводят в диалкиламиноалкокси и/или алкилтиогруппу, при необходимости окисляют до алкилсульфи- 45 нил- или алкилсульфонилгруппы, Реакцию обмена соединения формулы 111 или его 4-N-окиси, с соединением формулы IV проводят в инертных органических растворителях (или в их смесях), таких как углево lo- 50 роды,например беизол, толуол и T. и., диметилформамид, простые эфиры, в частности диоксан, тетрагидрофураи, спирты, в частности трет-бутанол и т. п. 1емпература процесса (— 50) — (+120) С. Вместо X как галоида можно применять любую эквивалентную отщепляемуfo группу, как мезилокси-, тозилоксигруппу и т. п.
Целесообразно превращать соединение формулы III перед реакцией обмена с сос jii)IQIIIIем формулы IV в 1-N-производное щелочного металла. Последнее получают, например, реакцией обмена соединения формулы III и алкоголята щелочного металла, например метидата натрия, гидрида щелочного металла, в
1;l< тности гидрида H2. рия, ам((да щелочною
><1ета)>)!(1, и(lп!)имер;»4>и,>,1 1>;! >рня, и по,>ооиых
С f) L(2< "I И.
Р<- illill1110 оо»>Си;1 00< 1(ше»и Фор:>у.«ы ! I
С Uu,ill »L. »»LМ фо!) 1<1< JILI 4 >4!о.h tlu II JJUBU,I )I I t> I анже в ирису!С»>ии <я нов»it>i>i, !>!21!х 1;а>(! IIjt JJ00li1tL И il! <:J» > it!>.I 4 Ь><: »: JI!iaaf;, it it I! J) 11
tlpuLtLtL афирь>. !>2»(>»..>е() 2>>о>.<;ан, 2ttt<>L>»!> (()0(>х>2 i»>«, 4I. =«о tuf>o.>LIi H t:><)1»о< »! 0<=»
> о)>4 и», lie I uttht, ltd lip>t iti p .xL>u > utt, »е » > > >t;t .
Кc:>u» и ! Jj>I>I
ИО»!ОШИ ОКИСЛИ I< ЛЯ Иа«tikICJ><>1, fid>IPII II2lt) li<;Усl)UII, ttаJL>t H20)l»(>11 и l 11 )IEJ>еh)lc>1 t>o,10()0 L2. )ро»есс пр<=дг>о г! ителш>о вод(т в )шер>иых ор>2iiliческих рас!вор)г>е)!Ях, таки4 hdK > ало! С»Яр»ванные у> леводороды, наприItLp 1 -TJJdkjtoj)I<(cid»> уксусная кисло)а и т и. ()!(i имальii2» (емшр i гура (— 5(J) — (-(-й0) "(.. (0<,д(и!ения 0<>(цеи формуj>E I l, име!»щие Ocll0)>»0i1 Ха(>«КТ< .1), OI>(1(t«) IU I Hit<.JIO I HO-«jljl i! т)IHшяе соли с неорганическими или оргdll» 1(. скими кис)>0 2>41и акими, Kdii хлорис 1 Оводо родная, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малец»оьая, >l-голуолсульфоновая кисло12 и Jip> !1)е. 11 р и м е р. С:усиеизи(О 10 г безводного ацета!2 калиЯ В 300 мл толуола и о00 мл диметилформамида нагревают при перемешивании, Ilo дистилляции 400 мл рас1ворителя прибавляют 36 !. i - хлор- l - (2-хлор- -Метокси)э1ил) -1,3-дигидро-5-фенил-2И-1,4 - бензодиазепин-2-она. Реакиионную смесь нагревают 5 мин в а!Мосфере азота с обратным холодильником. По охлаждении до 5 С прибавляют 800 мл воды и отделяют выделившуюся смолу. Последгио(о по(лощают метиленхлоридом, р:!<.I Bop промываюг водой, сушат над сульфатом натрия и вь)паривают. Из остатка B эфире выкристаллизовывают 4 г 7-хлор-l,3диги,>(ро- j-((2-окси-1-метокси)-этил) - 5 - феиил-2И-1,4-<>OH20!11(2»v(»iH-2-она. Маточный раствор кшгятят с небольшим количеством активированного угля, фильтруют, прибавляют гексан и выкристаллизовыва(от. Затравочные кристаллы чистого 7-хлор-1,3-дигидро- l- ((2окси-1-метокси) -этил J -5>-фен ил-2Н-1,4 - бензодиазеппн-2-она (т. пл. 110 — 111 С (из спирта)) можно получить путем хроматографии на силикагеле при помощи 20% этилацетата в метилеихлориде. Выкристаллизовавшийся из затравленного раствора продукт плавится по перекристаллизации из спирта при 110 †1 С. I«2.-.1«. Пред:.:ет изобретен «я Состави) ель Г. 1»t)tt>t(»t;t Т(»»ре.> 3. Тараненко I»îðð êò()ð T. Хворова Редактор Л. Ушакова Заказ 303,>)5 Изд >»)> )2 Тира>к 523 Подписное ЦИИИПИ Государе)в(ишого комитета Совета Министров СССР по делам tl)ttt)i)t гений и открытий Москва, Ж-35, Раушская нао.. д. 4 5 Типография, пр. Сапунова, 2 Исходный продукт !юл) tilt)() > слс >pi()II>H »I образом. К О.»ла кд(>)ному до — -2() (р,!с в ру 2,1 7-хлор-1,3-дп> !>про 5 ф(н«л -2! I 1,4 бе«зо >и азепип 2-опа в 100 мл д)>метилформампда «рибавля)О! 8 г ме>окс))ла натрия и перемеши B3lo7 5 м«н. llo охала>к)7енин лс> —, л С !!Р» дива!От ll() ка«лям !9,5 г 1,2-IIH.»lt>Dð-l . >(->ок СИэт Ы I ill, Ь > е >е«ll(30 мИн > е>t>I>LI> 3 > ур ) ll(>BellI13IOi .>о ---!() С. ПОСЛЕ ООЫЧНО» Dup30«»l(» про >ук> -с> >ре>! И(>луча ю Г ну>еIи крис t;l. Iëi> ) =t i!1! H И 3 МС- > t»D)l. -l 1 l D C Л (Н Г p (-. >(p 1 i C > 3 Л л > l 3 а il I! i i l; >я t.- t » л Е > t, . t t г pHt>3-tt>C>3)t0J>3»ОЛуЧ310> q)>C> >i> г - >Ор-i, .-Л» гидро-1 2-,»л, р- -х)етоксиэтил) -5-фенил - 2Н1г4 Ocii Одна -Ptiiiii 2-она> T. Ii)> I 55 — 50 Ана. 10> ичным Гпособом получают OBtcJ ) ющие соединения; 7 ХЛОР-l,3-ЛИ) Hi! pO I (I->»>C >DI «И-2-!>И» ло«л оксиэтил) -Б-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2 — он, т. пл. 101 — 103"C (из эфира--гексана!. 7-Хлор- 1,3-IIH> илро-1- (1- «етокси-2- (3,4,5- l p«МЕтОКСИОЕ«ЗОИЛО);СП)-5>>И>))-5-фс„it.i I I I бензолиазепин-2-он, >. «л. 146 — l ih с.. 7-X чор-1,3-дигилро-1- (2 — г>пкло«рона»к роо нилокси-i-метоксиэтил)-5-фенил-2Н - 1,4 — бензолиазепин-2-он, т. пл. 113 †1 C (из >iioла). 7-Хлор-1,3-дигилр0-1 (1-метокси 2 (rã — мeòîêСнфЕНИЛацЕтОКСИ) -З71!Л) -5-фЕНИЛ-2Н -1,4 - Сг(Н зодиазепин-2-он, т. пл. 95 — 97 C (из эф«ра— гексана) . Способ пол»Пения производных бег>зол))ззепина общей формулы 1 I J>Lc 1() — алоил плп ннтрогру!»!11: К вЂ” ф: >,,: ) фе! Л»;iil !!)!рпдплраликал Йз — — (1»1>лок(иалеплрзлнl(ал, К, — ГааЛКОКСИ, диа>7КИЛ31()ИНОа 71;О! «1>, 31>(O) СнаЛКОКС» ад К)iËTl>D, ЗЛЕ)i>l«» li-.fi)!1> ii 1 И. > ti >»:)СНЛСХ лв(1)ОНИЛРад>!>.ал. т»5 а То>1> ВОНС>р03 а, >13p0 а»(о> t !!. 11p > > tiLi.>1 >г Cfl»> ×3C, («лl> Ь;., -- !1105! BÎJOpO. !3, 3 Гом;lзОГа В поло>кении 4 мо>кеl нести атом кис70рОд3; 20 или их солей, îlличаюшийсq тем. что, 13 :Оелi>>tе>«i» tiiiiicii фор:»tt >Li I I Г1!(: 1»„1»вг, 1».t « l»5 ПМС)ОТ 13!.)ПIЕУКаЗ;!Нкпг)С значения и 1»)в — галои;!алкил, плп в соответствую)пей ему 4-Х-окиси, если Р»5 означает атом Bî«орола, алнфагическн связаíH!.!II атом ГалОИ.lа )>ЕРЕВО >Я) 11\ ТЕМ апнi7HPOBÇIIH>I В ацилокс!» ()» !>» e последующим выделением ! >елевого»p07укга в свободном состоянии или В ВИДЕ СОЛИ ИЗВ>ЕСТНВ) Х)И ПРИЕМЯМИ.
