Патент ссср 403184

 

Совхоз Советских

Социалистических

Республик

070 53 OG

Гоеударетвенный комитет

Совета Миниетров СССР па делам иееаретений и открытий. 712.22 (088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Сигехо Инаба, Тосиюки Хирохаси, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Мицухиро Акацу, Исаму Маруяма, Казуо Мори, Йосихару Куме и Такахиро Изуми (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани Лимитед> (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА

l пН и

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина.

Основанный на известной реакции предлагаемый способ позволяет получить новые соединения, которые обладают большей активностью, чем известные соединения подобного действия.

Описывают способ получения производных бензодиазепина общей формулы 1 где R — атом водорода, галоид, нитро-, циано-, низший алкокси- или трифторметилрадикал;

R2 — пиридилрадикал или группа формулы где R< и R5 — атом водорода, галоид, низший

С вЂ” С -алкил плп трифторметилрадикал;

R — низший С вЂ” С>-алкпл, Сэ — Сб-циклоалкил, Се — Сб-циклоалкил-Ci — С -алкнл, арнл

5 или аралкилрадпкал;

m — 1 или 2; и — целое число от 1 до 4, или их солей заключающийся в том, что производное 2-ампнометилиндола (или его соль) общей форму10 лы II

20 где Rt, R>, Ê и и имеют приведенные выше значения, 1 — целое число от О до 2, подвергают обработке окисляющим агентом. Целевой про25 дукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами, Примерами солей кислот являются гндрохлорид, гидробромид, сульфат или фосфат.

4О31М

В качестве окисляющего агента в данном процессе могут использоваться, например, озон, перекись водорода, перкислоты (пермуравьиная, перуксусная, пербснзойная кислота), хромовая кислота и перманганат калия, но ряд окислителей не ограничивается названными соединениями. Обычно реакция проходит легко при комнатной температуре, однако температура может быть и выше и ниже, предпочтительно 10 — бО С; поскольку необходимо осуществлять контроль над реакцией, температура реакции варьируется в зависимости от используемого окисляющего агента. Предпочтительно применять в качестве окислителя хромовую кислоту или озон. Реакцию желательно проводить в присутствии растворителя.

Выбор растворителя зависит от использусмого окислителя. Растворитель выбирают из следующего ряда растворителей: например, вода, хлороформ, ацетон, четыреххлористый у глерод, муравьиная, уксусная или серная кислоты. Окислитель используют в стехиометрическом количестве или в избытке.

1 сли реакцию окисления проводят хромовой кислотой в присутствии уксусной, желательно, чтобы хромовая кислота использовалась в количестве, в 2 — 3 раза прсвышающсм эквимолярное, и при комнатной температуре.

Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспепдируют в растворителе и окислитель добавляют к раствору или суспензии при перемешивании.

Если реакция окисления осуществляется при помощи озона, желатсльно проводить реакцию при комнатной температуре.

Производное 2-аминометилиндола растворяют или суспендируют в таком растворителе, как муравьиная, уксусная кислоты или четыреххлористый углерод, и озонированный кислород барбатируется через раствор или суспензию при перемешивании.

Полученное производное бензодиазепипа может быть выделено из реакционной смеси в сыром виде с помощью экстракции, с или без предварительной нейтрализации, путем упаривания досуха. Продукт в дальнейшем (ссли трсбуется) очищается перекристаллизацией из подходящего растворителя, такого как этанол, изопропанол, эфир изопропила или их смеси.

Получены, например, следующие соединения:

l -метилсульфонилметил-5-фенил-7-хлор-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

I-метилсульфонилметил-5-фенил-7-нитро-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфонилметил-5-(о-фторфенил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-I,З-бензодиазепин-2-оп;

1-метилсульфонилметил-5-(2 - пиридил) - 7бром-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

l-этилсульфонилметил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

l-этилсульфонилметил-5-фенил-7-нитро-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5- (о - фторфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил - 5(2 -пиридил) - 7бром-1,3-ди гидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

5 1-пропилсульфонилметил-5- (о-фторфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

l-метилсульфонилметил-5-фенил-7-метокси1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфонилметил-5-фенил-7-трифтор10 метил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

I-метилсульфонилметил-5-фенил-1,3-дигидро2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфонилметил-3-метил-5-фенил-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

15 1-мстилсульфонилметил — 5 (2 -пиридил) - 7хлор-1,3-дигидро-21-1-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфонилметил-5- (о-хлорфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

l-метилсульфонилметил-5-о-толил-7-хлор-1,320 дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метил сульфонил метил-5- (о-хлор фен ил) -7нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфенилметил - 5 - (о — трифторметилфенил) -7-хлор-1,3-дигидро - 21-1 - 1,4-бензо25 диазепин-2-о»;

1-этилсульфонилметил-5-фенил - 7-циано-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5-фенил — 7-нитро-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

ЗО 1-этилсульфонилметил-5-фенил - 7 - метокси1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

l-этилсульфонилметил-5-фенил — 7-трифторметил-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5-фенил - 7-бром-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5-фенил - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-3-метил-5-фенил - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-оп;

40 1-этилсульфонилметил - 5 -(2 - пиридил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5- (о-хлорфенил) - 7хлор-1,3-дигидро-21-1-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5-о-толил - 7-хлор-1,345 дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил-5- (о-хлорфенил) - 7нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил - 5- (о-трифторметилфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2-он;

1-пр оп илсульфонил метил-5-фен ил - 7 - хлорl,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-пропилсульфонилметил-5 - (о-хлорфенил)7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2он;

1-пропилсульфонилметил - 5- (о - толил) - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-пропилсульфонилметил-5- (о - хлорфенил)7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4- бепзодиазепин - 2бО он.

1-пропилсульфонилметил - 5- (о-трифторметилфенил) -7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (P-метилсульфонилэтил) -5-фенил - 7-хлорl,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

403184

1-(P-мстилсульфонилэтил)-5-фенил - 7 - циано-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-метилсульфонилэтил)-5-фенил - 7 - нитро1,3-дигидро-2Н-!,4-бензодиазепин-2-он;

1- (!3-метилсульфонил метил) -5-фенил - 7-метокси-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-()3-метилсульфонилэтил)-5-фенил - 7 - трифторметил-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин2-он;

1-(P-мстилсульфонилэтил)-5-фенил - 7-бром1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-метилсульфонилэтил)-5-фенил - 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-метилсульфонилэтил)-3 -метил - 5 - фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин2-он;

1- (!3-метилсульфонилэтил) -5- (2 - пиридил)—

7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2он;

1-(P-метилсульфонилэтил) -5 - (о - фторфенил) -7-хлор-!,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепина-2-он;

1- (P-метилсульфонилэтил) -5- (2 - пиридил)7-бром-1,3-дигидро-2Н - 1,4 — бензодиазепин-2он; г5

1- (P-метилсульфонилэтил) - 5 - (о — хлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н вЂ” !,4 - бензодиазепин-2-он.

1-(P-метилсульфонилэтил) - 5 - (о-толил)-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-о»;

1- (13-метилсульфонилэтил) -5-о - хлорфенил7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он;

1- (P-метилсульфонилэтил) - 5- (о-трифторметилфенил) -7-хлор - 1,3 - дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (()-этилсульфонилэтил) -5-фенил - 7 - хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (р-этилсульфонилэтил) -5 - фенил-7-циано1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (P-этилсульфонилэтил) -5 — фенил-7-нитро1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(P-этилсульфонилэтил) - 5 — фенил - 7 -трифторметил-1,3-дигидро — 2Н - 1,4- бензодиазепин-2-он;

1- (P-этилсульфонилэтил) - 5 - фенил-7-бром1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(!3-этилсульфонилэтил) - 5-(о-фторфенил)7-хлор-!,3-дигидро-2Н вЂ” 1,4 — бензодиазепин-2он;

1- ($-этилсульфонилэтил) - 5- (2 -пирилил) -7бром- 1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (1)-эти лсульфонилэтил) - 5- (о-хлорфенил)7-хлор- 1,3-дигидро - 2Н вЂ” 1,4 - бензодиазепин-2он;

1- (F3-этилсульфонилэтил) - 5- (о-хлорфени.л)7-нитро-1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин - 2он;

1 - (!3 - пропилсульфонилэтил) - 5 - фенил - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; б0

1- (P-пропилсульФонил) -5 — фенил - 7- нитро),3-avrmpo-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(I)-изопропилсульфонилэтил) — 5-(о-хлорфенил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4 — бензодиазепин-2-он; б5! - (!3-изопропилсу,льфонилэтил) — 5 - (о-толил) -7-хлор-1,3-дигидро-2Н вЂ” 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (P-изопропилсульфонилэтил) - 5- (о - хлорфенил) -7-нитро-1,3-дигидро - 2Н - 1,4-бснзодпазепин-2-он; ! - (у-мстилсульфонилпропил) - 5 - фенил - 7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-метилсульфонилпропил) -5- фенил - 7нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-метплсульфонилпропил) — 5-(о-фторфснил)-7-хлор-1,3-дигидро-2Н -1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (у-метилсульфонилпропил) - 5- (о-хлорфенил) -7-хлор-1,3-лигидро-2Н - 1,4 — бензодиазепин-2-он;

1- (у-метплсульфонилпропил) - 5- (о - тол ил)7-хлор-1,3-дигпдро-2Н-1,4 - бензодиазеппн - 2он;

1- (y-метилсульфонилпропил) -5 - (о-хлорфенил) -7-нитро-1,3-дпгидро-2Н-1,4 - бензолиазепин-2-он;

1 -(у - эти.лсульфонилпропил) - 5 - фенил - 7хлор-),3-дпгидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-этилсульфонилпропил)-5-фснпл - 7-нитро-1,3-лигидро-21-1-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-(у-этилсульфонилпропил)-5 - фенил-7-трифторметил-),3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепип2-он;

1 - (у - этилсульфонилпропил) - 5 - фснил - 7бром- 1,3-лигилро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1- (у-этилсульфонилпропил) -5- (2 - пиридил)7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4 - бензолиазепин-2он;

1- (у-этилсульфони,лпропил) -5 - (о - фторфенил) -?-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он;

1- (у-этилсульфонилпропил) -5 - (2 -пиридил)7-бром-1,3-дигидро - 2Н-1,4 - бензолиазепин-2он;

1- (у-этилсульфонилпропил) - 5 - (о - хлорфенил) -7-хлор-1,3-дигидро - 2Н - 1,4-бензодиазепин-2-оп;

) - (у-этилсх льфонилпропил) -5 - (о-толил) -7хлор-),3-дигилро-2Н-),4-бензодиазепин-2-он;

1- (v-этилсульфонилпропил) - 5 — (о - хлорфенил) -7-нитро-1,3-,чпгилро-2Н-1,4 - бензодпазепин-2-он;

1- (у-этилсх льфоппопил - 5 - (о - трпфторметилфенил) -7-хлор-1,3-дигидро-2H - 1,4 - бензодиазепип-2-он;

1- (у-мстилсульФонилметпл-5-фс ил - 7-пиано-1,3-лиги чро-2Н-1,4-бепзолплзепип-2-оп;

1-метилсульФопплметил - 5- феофил-7- итро),3-дигпдро-2Н-1.4-бензолиязепин-2-оп:

1-метплсульфснилметил-5-фенил-7 - метокси1,3-дигилро-2Н-1,4-бензолиазеппн-2-он;

1 - метился.фонилметил - 5 - фенил - 7 - триФторметил-1,3-лигилро-2Н-1,4 - бензолиазспин2-он;

1-метилсулыЪонилметил-5- фенин - 7- бром1,3-дигидро-2Н-1.4-бензодиазепин-2-он;

1-метил сульфонил метил — 5 — (2 -пир идил) -7vëîð-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

403184

55

1-метилсульфенилметил - 5- (о-фторфенил)—

7-хлор-l,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метил сулфенил метил - 5 - (2 - пири чил) -7бром- 1,З-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; ! -мстилсульфенилметил - 5- (о-хлорфенил) -7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; ! - метилсульфснилметил - 5 - (о - толил) - 7хлор-1,3-дигилро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-метилсульфонилметил - 5 - (о-хлорфенил)7-нитро-1,3-дигидро-2Н-1,4 - бензодиазепин-2он;

1-этилсульфонилметил-5-фенил — 7-хлор- 1,3дигн.чро-2Н-1,4-оен одиазепин-2-он;

1-этилсульфонилметил - 5-фенил-7-циано-1,3лиги,чро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он;

1-этилсульфинилметил-5-фснил - 7-нитро-1,3лигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он; ! -этилсульфенилметил-5-метил - 7-трифтормстил-1,3-днгидро-2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2он;

1-этилс льфенилметил-5-фенил - 7-бром-1,3дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он и другие.

Полученные производные бензодиазепина формулы 1 дают соли при добавлении кислот.

В качестве пригодных неорганических и оргапических кислот можно использовать такие кислоты, как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, малеиновяя, фумаровая, винная, янтарная, лимонная, камфоросульфокислота, этансульфокислота, аскорбиновая, молочная и другие.

Пример 1. К смеси 1 г 1- ((3-метилтиоэтил) -2-аминометил-3-фенил-5-хлориндола и

20 мл уксусной кислоты добавляют раствор

1 r хромового ангидрида в 1 мл воды. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, нейтрализуют аммиачной водой и экстрягируют метиленхлоридом. Экстракты мстилснхлорида собирают и сушат над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют. Остаток растворяют в хлороформе и очищают фильтрацией через силикагель.

Кристаллы получают из элюата этилацетата. После перекристаллпзации из ацетона получают 1-(P-метилсульфонилэтил) -5-фенил-7хлор-1,3-дигидро-2Н-1,4-бензоазепин - 2 - он, т. пл. 160 †1 С.

П р и м с р 2. Согласно методике, описанной в примере 1, получают 1-($-метилсульфонилэтил) -5- (о-фторфецпл) -7 - хлор - 1,3 - дигидро2Н-1,4-бснзолиазепин-2-он с т. пл. 155 — 156 С, заменяя 1- (13-метилтиоэтил) -2-аминометил-3фенил-5-хлориндол на 1- (!3-метилтиоэтил) -2а мицометил-3- (о-фторфенил) -5-хлориндол.

Аналогично получают 1-метилсульфонилметил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2Н - 1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 163 — 165 С.

Пример 3. Используя мето,чику, данную в примере 1, при замене 1-(р-метилтиоэтил)-2аминомстнл-3-фснил-5-хлориндола ня 1-(g-метилсульфиннлэтил)-2-аминометил - 3-фенил-5хлориндол получают 1- (!3-метилсульфонилэтил) -5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро - 2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл. 160 — 161 С.

Подобнь1м образом получают следующие соединения:

1-(!3-метилсульфоцилэтил) — 5-(o - фторфенил)-7-хлор-1,3-лигидро-2Н вЂ” 1,4 — бензодиазепин-2-он, т. пл. 155 — 156 С;

1-метилсульфонилметил - 5 — фенил - 7 — хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

163 †1 С.

1-метилсульфонилметил-5-фенил — 7 - нитро1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

192 †1 С.

П р и мер 4. Раствор 2,63 г хромового ангидрида в 3 мл воды добавляют к смеси 3 г 1(iP-метилтиоэтил) -2-аминометил - 3- фенил - 5хлориндола и 20 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, переводят в основание водным раствором аммиака и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты хлористого метилена объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и удаляют растворител|. Остаток растворяют B бензоле и очищают фильтрацией через нейтральнло окись алюминия. Получают кристаллы 1-(P-метилтионилэтил)-5-фенил-7-хлор1,3-дигидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он, т. пл.

166 †1 С.

Пречмет изобретения

1. Способ получения производных бензодиязеппна общей форм лы !

50 где Ri — водород, галоид, цитро-, циано-, низший алкокси- или трифторметилрадикал;

R2 — пнридил или радикал формулы где R4 и R — водород, галоид, низший С вЂ” С260 алкил или трифторметилрадикал;

Rg — низший С вЂ” С -алкил, Сз — С6-циклоалкил, Сз — С6 циклоалкил-Ci — С -алкил, арил или аралкилрадикал;

m — числа или 2;

65 п — целое число от до 4; или их солей, 403184

Составиетль Г. Коннова

Текред Е. Борисова

Редактор Л. Новожилова

Корректор М. Лейзерман

Заказ 514!11 Изд. № 2063 Тираж 523 Г1одписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 отл и ч а ю щи йся тем, что производное 2аминометилиндола общей формулы II где R>, R, R3 и и имеют приведенные выше значения, 1 — целое число от 0 до 2, или его соль подвергают обработке окисляющим агентом с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде растворителя.

3. Способ по пп. 1, 2, отличающийся тем, что в качестве окисляющего агента применяют озон, перекись водорода, перуксусную, пермуравьиную, пербензойную, хромовую кислоту или перманганат калия.

4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду, 10 хлороформ, четыреххлористый углерод, ацетон, уксусную, муравьиную или серную кислоты.

Приоритет от 3 февраля 1970 г. по призна«у: Ri — водород, галоид, нитро, алкокси или трифторметилгруппа; Яз — пиридил, фенилрадикал, незамещенный или моно- или дизамещенный галоидом, алкил или трифторметилгруппой R> — алкпл; m — 1, 2; п — 1 — 4.