Способ получения флавон-7-оксиацетата низшего ал кила

 

Т-!

404238

САНИЕ

СПИ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских (.Оцивлистицеских, Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 7/34

Заявлено 17.XI,1971 (№ 1715244/23-4)

Приоритет 19.II.1971, № 20755 А/71, Италия

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.814.5(088.8) Опубликовано 26.X.1973. Бюллетень № 43

Дата опубликования описания I.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Джузеппе Бонола и Энрико Сианези (Италия) Иностранная фирма

«Рекордати СА» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ФЛАВОН-7-ОКСИАЦЕТАТА НИЗШЕГО АЛ КИЛА

ВОог — сн О

Предлагается новый способ получения флавоп-7-оксиацетата низшего алкила формулы где I< — низший алкил.

Эти соединения обладают физиологической активностью.

Известно несколько способов получения флавон-7-оксиацетата низшего алкила. Один из способов заключается в том, что резацетофепоп подвергают взаимодействию с бромацстатом, образующийся 3-окси-4-ацетилфеноксиацетат взаимодействием с бензоилхлоридом переводят в 3-бепзоилокси - 4 - ацетилфеноксиацстат, этот продукт — в 3-окси-4- (а-бепзоилацетил) феноксиацетат и затем — в 7-флавоноксиацетат. Этот способ проводят в 4 стадии, выход целевого продукта составляет 20%.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса и повышение выхода целевого продукта.

Предлагаемый способ заключается в том, что проводят реакцию резацстофепона с хлорацетонитрилом, образующийся 2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензо ил хлор идом, на получившийся

1- (2-окси-3-цианметоксифенил) - 3 - фенил

5 1, 3 - пропанкетон действуют бензводным низшим алканолом, например этанолом, в присутствии неорганической кислоты и выделяют целевой продукт обычными приемами.

Резацетофенон обрабатывают хлорацетонит10 рилом предпочтительно в среде летучего алифатического кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии щелочного карбоната, например К СОз, и катализатора, например К,!. Желательно использовать эквимо15 лекулярныс количества реагентов, реакцию можно завершить в 2-часовой срок кипячением реакционной смеси с обратным холодильником.

Таким образом, получают 2-окси-4-цианмет20 оксиацетофенон (А), который затем обрабатывают бензоилхлоридом предпочтительно в эквимолекулярпом количестве в растворителя, сходного с растворителем, использованном на первом этапе, например в ацетоне, также в

25 присутствии избытка щелочного карбоната, такого как К2СОз.

Нагревая раствор с дефлегматором в течение 3 — 9 час, получают непосредственно 1-(2

404238 греванием реакционного сосуда в ванне при

90 — 130 С в течение 2 — 10 час. При этом происходит прежде всего циклизация соединения

В в 7-цианметоксифлавон (D), сопровождающаяся преобразованием группы — CN в групп — СООС,Н . Если выделить соединение D, оно оказывается идентичным 7-циапметоксифлавону, полученному реакцией 7-оксифлавопа с хлорацетонитрилом.

10 2-окси - 4 - циапметоксиацетофенон, 2 - бензоилокси - 4 - цианметоксиацетофенон, 1- (2окси - 4 - цианметоксифенил) - 3 - фенил - 1, 3пропандпкетон и 7 - цианметоксифлавон являются новыми соединениями.

15 Схема получения флавон - 7 - этилоксиацетата.

С пСН, С1ч СН О

CNCH LO N ОН

СОСН 00-CH — СО

Ф

03CH 0 W OH

СОСН;

Hn w 0Н (резац i ag)ei an) -C3 G5 CH q0 д 0р<н,сН,,о (рпп5пн 3 Taina««G ) м иутп1он) Пример 1. 2 - Окси-4-цианметоксиацетофенон (А).

1,38 г безводного К СОз и каталитическое 45 количество KJ добавляют к раствору 1,52 r резацетофенона в 5 мл безводного ацетона.

В течение 10 мин в сильно взбалтываемую и нагреваемую с дефлегматором смесь по капле вливают раствор 0,76 г хлорацетонитрила в 50

1,5 мл ацетона и затем еще раз взбалтывают с дефлегматором в течение 2 час. Смесь охлаждают, удаляют растворитель, остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром, Эфирный раствор промывают Ка СОа, потом 55 водой, затем сушат (Na SO4 и активировапный уголь) и выпаривают. Остаток (1,67 г) кристаллизуют из 50%-ного этанола, получают

1,5 г продукта, т. пл. 90 С.

Найдено, %: С 62,67; Н 4,41; N 7,70. 60

С щН9КОз.

Вычислено, %. .С 62,82; Н 4,75; N 7,33.

Пример 2. 2-Бензоилокси - 4 - циапметоксиацетофенон (В) . 65 окси-4-цианметоксифенил)-3-фепил - 1,3 - пропандикетон (В).

Как вариант этот же самый промежуточньш продукт можно получить преобразованием в присутствии гидроокиси калия 2-бензоилокси4-цианметоксиацетофенона (С), который образуется в результате бензоилирования 2-окси4-цианметогсиацетофепона (Л) бензоилхлоридом,в пиридине.

Флавон-7-оксиацетат низшего алкила получают обработкой 1- (2-окси-4-цианметоксифенил) — 3 - фенил - 1,3 - пропандикетона (В) абсолютным этанолом, содержащем концентрированную неорганическую кислоту, такую как газообразный НС1 или серная кислота.

Реакцию предпочтительно осуществлять на1,55 г бепзоилхлорида при перемешивании по капле вливают в раствор 1,91 г 2-окси-4цианметоксиацетофенопа в 5 мл безводного пиридина. Проходит экзотермическая реакция. Смесь оставляют на 30 мин, затем сливают в воду и подкисляют на холоде 1-1С1 (1: 1).

Выделившийся продукт экстрагируют хлороформом, хлороформпый раствор промывают водой, разбавленной гидроокисью натрия, затем водой, сушат (Na>SO4) и выпаривают. Перекристаллизацией из изопропапола остатка (2,75 r) получают 2,57 г чистого продукта, т. пл. 89 С.

Найдено, %: С 68,97; Н 4,02; N 4,79.

С 7НiaN04.

Вычислено, %: С 69,17; Н 4,44; М 4,75.

Пример 3. 1-(2-Окси-4-цианметоксифенил) -З-фенил-1,3-пропандикетон (С) .

1. К раствору 2,95 r 2-бензонлокси-4-цианметоксиацетофепона в 15 мл безводного пиридина, нагретому до 50 С, добавляют 1 г гидроокиси калия, быстро растертой в ступке под безводным бензолом, и смесь перемешивают в

404238 течение 15 мин при 50 С. В зечение этого времени образуется болыпое количество желтого твердого вещества. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и подкисляют

100 мл 10, -ной уксусной кислоты. Получают раствор, нз которого после выдержки выкриcl àëëèçîâûâàe Tñÿ продукт, последний отделяют, промывают водой и сушат теплым воздухом. Образуется 1,62 r практически чистого желтого твердого вещества, т. пл. 97 — 100 С (хроматография в тонком слое) . Перекристаллизацней из метанола получают 1,25 I продукта, т. пл. 100 С.

2. В течение 9 час нагревают с дефлегматором при перемешивании 3,84 r 2-окси-4-цианметоксиацстофенона в 75 мл ацетона с 3,5 г бензоилхлорида и 10 г КзСОз. Смесь охлаждают, выливают в воду, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и кристаллизуют в метаноле, получают 3,8 г вещества, т. пл. 97—

100 C.

Найдено, %. С 68,87; Н 4,26; N 4,74.

С пН!з1 04.

Вычислено, /о. С 69,17; Н 4,44; N 4,75.

Пример 4. 7-Цианметоксифлавон (D) .

К раствору 2,38 r 7-оксифлавона в 10 мл диметилформамида добавлгнот 1,38 безводного КзСОз и каталитическос количество КЗ. 3атем в смесь, перемешиваемую в кипящей водяной бане, по капле вливают 0,83 г хлорацетонитрила. По окончании добавки смесь перемешивают еще в течение 1 час в кипящей водяной бане, затем охлаждаю и выливают в воду (100 мл). Экстрагируют осадок в виде твердого вещества в метиленхлориде, экстракт промывают разбавленной гидроокисью натрия, потом водой, сушат (Na>SO<) и выпаривают. Получают 2,22 г белого твердого вещества, т. пл. 182 — 183 С, идентифицируемого при хроматографировапии в тонком слое.

Продукт можно перекристаллизовывать из метанола.

Найдено, о/о. С 73,80; Н 4,10; N 5,06.

СдН ХОз.

Вычислено, о/о. С 73,65; Н 4,00; N 5,05.

П р и м с р 5. Флавон-7-этилоксиацетат.

1. !(суспснзпи 1,48 г 1- (2-окси-4-цианметоксифенил) - 3 - фепил-1,3-пропандикетона в

10 мл абсолютного этанола добавляют 3 мл концентрированной серной кислоты (d 1,84) .

Происходит выделение тепла. Твердое вещество растворяется и из этого раствора за несколько минут KpHcTB;Iëèçóåòñë белый продукт. Смесь подогревают с дефлегматором в течение 7 час в бане (130 С) . Примерно через

20 мин твердое вещество переходит в раствор.

К концу реакции смесь сливают в ледяную воду и выдерживают в состоянии покоя в течение час. Продукт экстрагируют эфиром н эфирный раствор промывают Nа>СОз, потом водой, сушат (NaзSO.,) и выпаривают. Получают 1,40 г продукта, (т. пл. 122 — 124 C), уже достаточно чистого для фармацевтических нужд. В результате кристаллизации из 50 /о45

ROOC — СК 0

5

40 ного этапола ооразуется 1,30 г продукта (т. пл. ! 23,5 — 124,5 C), идентифицированного при хроматографировании в тонком слое.

2. В суспензию 1,48 г 1-(2-окси-4-цианметоксифенил) - 3 - фенил-1,3-пропандикетона в солютного этанола, подогреваемую до 90 С, пропускают струю сухого газооб азо С! в течение 2 час. Исходный продукт разсначала переходит в раствор, затем из этого раствора в осадок выпадает твердое вещество, которое вновь медленно растворяется.

К концу реакции раствор охлаждают, сливают в воду и обрабатывают, как описано в пункте 1 этого примера. Выход неочищенного продукта 1,30 г, т. пл. !21 — 124 С, после перекристаллизации из 50 о/о -ного этанола выход цирован при хроматографированип в тонком слое.

3. В суспснзию 2,77 г 7-цианметоксифлавона в 50 мл абсолютного этанола пропускают струю сухого газообразного НС1 в течение

2 час, охлаждая ледяной водой и предохраняя от влаги. Массу выдерживают в течение ночи, затем осторожно обрабатывают водой (всего

100 мл), поддерживая температуру ниже 10 С путем охлаждения. Получают слегка мутный раствор, из которого через несколько минут начинает выделяться хлопьевидное твердое вещество. Смесь выдерживают в течение 15 мин, затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают Na CO>, затем водой, сушат (Ja>SO<) и выпаривают. Получают 2,90 г твердого белого вещества, т. пл. 123 — 124 С.

После перекристаллизации из 50 /о-ного этанола выделяют 2,60 г вещества, т. пл. 123,5—

124,5 С.

Найдено, /о. С 70,22; Н 5,15.

C„Н„О,.

Вычислено, /о. С 70,36; Н 4,97.

Предмет изобретения

1. Способ получения флавон-7-оксиацетата низшего алкила формулы где R — низший алкил, отлача ои!ий ся тем, что, с целью упрощения технологии пропесса и повышения выхода целевого продукта, резацетофенон подвергают взаимодействию с хлорацетонитрилом, образующийся 2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают реакции с бензоилYëîðèäîì, получающийся - (2-окси-4-цианметоксифенил) - 3фенил-1,3-пропандикетон подвергают взаимодействию с безводным низшим алканолом, например с этанолом, в присутствии неорганической кислоты и выделяют целевой продукт обычными приемами.

404238

Составитель 3. Латыпова

Редактор О. Кузнецова

Корректор Н. Аук

Техред T. Миронова

Заказ 657/10 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное

Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раугпская наб., д. 4;5

Типография, пр. Сапунова, 2

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что резацетофенон подвергают взаимодействию с

xJIopBIIåòîHèòðèë0ì в среде ацетона в присутствии карбоната калия и йодида калия.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом в среде ацетона в присутствии карбоната калия.