Патент ссср 420177
1 .. ИАтЕби©биотока 1 (ii) 420I77
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 51!48 (22) Заявлено 20.06.68 (21) 1249213!23-4 (32) Приоритет 20.06.67 (31) 8716/67, (33) Швейцария
Государственный комитет
Совета Министров СССР оо делам изооретений и открытий (53) УДК 547 856 1 07 (088.8) Опубликовано 15.03.74. Бюллетень № 10
Дата опубликования описания 10.12.74 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Джузеппе Бонола, Иво Сетникар и Паоло Да Ре (Италия) Иностранная фирма
<Сосьете д Эксплуатасьон Шимик э Фармасетик» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА
О (!
Н со(сн,)„х
H — R
Изобретение относится к области получения новых производных хиназолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и обладают новыми для данного ряда соединений лекарственными свойствами.
Предлагают основанный на известной реакции способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина, общей формулы I
О
Ц
СО(СНе)ф где R — диметиламино-, диэтиламино-, морфолино- или пиперидинорадикал;
à — водород, метил или фенилрадикал;
R" — метил или фенилрадикал, незамещенный или замещенный атомами хлора или брома, метильной или метоксильной группой; и — целое число 1 или 2; или их солей, заключающийся в том, что соответствующее производное хиназолина формулы II где R, R" и и имеют приведенные выше значения, а Х вЂ” реакционноспособный осгаток сложного эфира, например хлор или п-толуолсульфонат, подвергают взаимодействию с со15 единением формулы 1П где R имеет приведенные выше значения, с
20 последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известны. ми приемами.
Реакцию взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III осуществ25 ляют обычно посредством кипячения в бензоле. В качестве связывающего выделяющуюся в процессе реакции кислоту рекомендуется использовать избыток амина формулы III, 420177
Исходньп1 тетрагидрохиназолин формулы I I получают путем ацилирования тетрагидрохиназолина формулы IV
О
1( 1гВ"
5
Н где R и R" имеют приведенные выше значения, посредством галоидацила формулы V
Hal — СО (СН,)„Х, () где Наl — галоген, предпочтительно хлор, а Х имеет приведенные выше значения.
Тетрагидрохиназолин соответствующий формуле IV может быть получен посредством циклизации 2-аминобензамида формулы VI
ONH-R
Нг где R" имеет приведенные выше значения, при помощи диэтилацеталя формальдегида ацетальдегида или бензальдегида, в зависимости от значения R в формуле IV.
Пример 1. 1-Морфолиноацетил-3-фенил-4оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин
Смесь из 300 г (1 моль) 1-хлорацетил-3-фенил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 87 г (2,2 моль) морфолина нагревают с обратным холодильником в 3000 мл безводного бензола.
После охлаждения смесь фильтруют и собирают твердый продукт, состоящий из 1 моль хлоргидрата морфолина. Бензольный фильтрат извлекают 2000 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты, после чего основание освобождают путем обработки солянокислого экстракта
10 /о-ным водным раствором углекислого натрия. Отфильтрованное основание сушат и кристаллизуют из изопропилового спирта, ацетона или этилацетата. Выход 211 г (60 вес. O ).
Для того, чтобы превратить основание в хлоргидрат, можно растворить его в стехиометрическом количестве полунормального раствора соляной кислоты, отфильтровать и сконцентрировать в вакууме при 3540 С до небольшого объема. Можно также растворить основание в смеси бензола и эфира, подкисляя раствор с помощью этанольного раствора соляной кислоты, дать отстояться за ночь и отделить твердый хлоргидрат.
Исходный 1-хлорацетил — 3-фенил-4 - оксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолин может быть получен следующим образом, В смесь из 224 г (1 моль) 3-фенил-4-оксо1,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 152 г (1,1 моль) безводного углекислого калия в
2500 мл диоксана или ацетона, нагретого на водяной бане при размешивании, добавляют
11о каплям 113 г (1 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты. Смесь выдерживают на водяной бане еще 15 мин, после чего разбавляют водой и твердый продукт отделяют и кристаллизуют из этанола. Выход 220 г (73 вес. ).
Пример 2. 1-Морфолиноацетил-2-метил-3фенил-4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин.
Получают аналогично примеру 1 с той лишь разницей, что исходным соединением служат
314 г (1 моль) 1-хлорацетил-2-метил-3-фенил4-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолина.
Для того, чтобы получить основной хиназолин, следует также применить способ, описанный в примере 1, но в качестве исходного продукта следует брать 238 г (1 моль) 2-метил-3фенил-4-оксо - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолина.
Это новое соединение может быть приготовлено следующим образом.
Раствор из 212 г (1 моль) 2-аминобензанилида в 1750 мл кипящего этанола подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты до появления окраски конго-красного, после чего в смесь добавляют 236 r (2 моль) диэтилацеталя уксусного альдегида, и нагревают ее с обратным холодильником в продолжение 4 час. 3атем раствор разбавляют 1750 мл воды и отстаивают ночь. Отстоявшийся продукт отделяют и кристаллизуют из этанола. Выход
150 г (63 вес. о/о), т. пл. 166 †1 С.
Найдено, /о . .С 75,65; Н 6,08; N 11,65.
C15Í14К2О.
Вычислено, /о. С 75,60; Н 5,92; N 11,76.
Мол. вес 238,28, В табл. 1 приведены значения радикалов, структурных формул и точки плавления продуктов, полученных аналогично описанным выше примерам. Обозначения К, R и R" соответствуют значениям приведенным в формуле I.
В табл. 2 приведены результаты элементарного анализа полученных соединений
420177
Rf I
CH CH р
108 †1
С,Н,СНз-р
230
Свнз
135 †1
128 †13
210 †2
С,Н, Н
С,Н,СН,-р
126 — 128
C,H4CH3-р
202 †2
С,Н
113 †1
С,Н, 203 †2
С,Н
116 †1
Свнз
125 (разл).
133 †1
С,Н4СН,-р
С,Н,СН,-р
213 †2
СзН4СНз р
113 †1
13
С,Н,СН,-р
14
СзН6
101 †1
230 †2
76 — 79
СзН, 16
С,Н,СН,-р
СН".5(,с 2Н51 3
С,Н,СН,-р
СзНз
211 5 — 212 5
77 — 80
138 †1
97 — 99
228 †2
Н
С,Н.
С,Н, С,нь
22
Сзн4С! m
169 †1
24
СзН.,С1- Гп
176 †1
144 †1
С,Н40СНз-р
Соединение, № снг )
Снг11 а2 Р
cH,ô с нс1 сну о нс я,о ,ж,и
Н2С н О Л.1 H50Н
CH.СН N
СН,CHN .НС1
СНгСНгХ
СНгСНгМ
СНгСНгХ НС1 с 2()
СН М НС1 - 41 1(СгН ) г НС1
«-НМСгН5) г
Сн Х(С2H5)г НС1
СН г (СНз) г
СНгЯСН ) г НС1
СЮ«0
«-Нг .1 О НС1
ЩЫ О
Таблица
Точка плавления, С
420177
Соединение, М
Rf/
Точка плавления, С
СН2Х 0 НС1
СвН40СНз р
212,5 †2,5
C4Н4С1 m
Свн4С1 m
29
Свн4С1 m
СвН4С1-m
СвН40СНз р
С,Н40СНз-р
31
32 снвв )
СН2Х НС1
Свн4С!-m
139 †1
СвH4CI m
215 †2
СвН4СНз р
СвН4СНз р
111 †1
223 †2
Свн40СНз Р
119 †1
С,Н,ОСН,-р
228 †2
Свн40СНз-р
С,Н40СНз-р
116 †1
112 †1
СвН4В« р
181 †1
Ю 0 НС1
Свн4В«р
220 (разл.) СвН,СН,-о
138 †1
С,Н4СНз-о
222 †2 (разл.) СвНв
СН
133 †1
С,Нв
СН
127 — 130 (разл.) 47
СН
С,Н, 159 †1
СН, СН
243 — 245 (разл,) CH2X(C,Н„), { И К -2 45)2 «Н
2" (СН5) 2 ."Н 4 ««4) 2 НС1
СН Я(С2Б5), ж:(С;,),.НС1.Н,0
СН,,Х,CH,), .
СН2 !1(СН-,) 2 HCI сн,м )
С 4 (нс1 -Н2М(СН5) 2
СИР(СН-)2НС1
СН, 0 сн
СН22Ч 0 НС1 б
СН2Х 0 НС1 б
0 НС1 б
П р и м е q а н и еР другая кристаллическая форма
Продолжение табл. 1
106 †1
110 (разл.)
139 †1
199 †2
124 †1
144 †1
420!77
Анализ
Соединение, найдено, % вычислено, Формула
СНзО
С Н
С Н
N С!
СН О
72,95, 7,04 !
66,02 6,74
68,66 5,82
6I,94 6,19
69,37 6,15!
72,70
66,07
68,36
61,93
69,02
6,94 I
6,55
6,03
5,72
6,35
11,81
10,26
12,02
10,97
11,69
9,94
11,67
9,57
11,81
10,21
11,13
10,33
11,41
10,09
8,87
8,56
9,14
9,35
8,44
8,75
69,08 6,32
61,79 6,46
72,65 6,95
69,02 6,35
61,67 6,75
72,70 6,94
7,92
8,06
8,87
8,41
69,63
69,10 6,61
8,53
8,58
73,18 7,21
73,36 7,42
8,57
8,27
72,18 6,64
6,93
72,30
11,70
10,68
11,81
10,77
12,36
11,36
13,31
11,90
10,69
10,01
11,07
10,19
11,48
9,99
12,36
11,35
11,34
9,99
5,89
9,19
9,30
71,77 7,17
7,21
71,72
9,14
9,17
71,19 6,87
6,41
70,99
9,49
9,27
69,88 6,19
6,26
69,42
10,25
9,19
16,79
8,14
8,49
9,54
17,37
10,31
18,65
8,45
8,41
9,24
16,87
10,02
9,20
16,55
5,30
62,25 5,23
62,60
66,13 6,08
65,98
6,22
8,10
8,55
9,09
17,12
9,97
18,38
64,59 5,96
5,91
64,82
4,98
62,88 5,28
62,96
6,86
6,69
5,78
6,84
6,75
65,64
68,64
59,78
65,70
70,56
68,55
59,46
8,52
8,41
10,81
10,08
12,98
11,88
11,05
10,22
12,14
11,09
9,73
9.09
11,43
10,64
11,29
10,39
11,29
10,45
9,35
16,86
6,55
70,60 6,72
9,86
10,04
6,64
69,63!
67,24
8,18
69,90 6,25
8,08
8,43
8,53
6,24
67,19 6,02
9,14
9,00
9,44
18,57
7,61
9,44
18,61
7,61
55,82; 4,68
56,05 4,66
6,35
69,02 (69,02
69,09 6,25
8,82
8,90
6,35
69,18
8,82
8,82
8,99
69,02
6,35
8,81
2
4
6
8
11
12
13
14
16
17
18
19
21
22
23
24
26
27
28
29
31
32
33
34
36
37
38
39
41
42
43
44
46
47
Сгг Нгь« «зОг
СггНгь« «зОг HCI
С„Н„Н,О, Сгз Нг,ИзОз НС!
См Нгз« «зОз
Сг1НгзИзОз. Н,О
Сы НгзХзОз
СгЛгз «зОз НС! СгНьОН
СггНгь«ч зОг
CzaHzaNaOa - HCI
СггНгь« «зОз
СггНгьИзОз НС!
СгзНгЛзОг
СгзНг-,NaOa НС!
Сг1 «гз« «ЗОг
С„Нгз «зОг HCI
См НгьМзОг
СгьНгь« «зОг НС!
Ca, HzaNzOa
СгьНгзИзОз НС!
С„Н„« «зОг
Ci8H1aN3Oz. НС!
СгоНгоС«ИзОз
СгьНгзС««ЧзОз НС!
Си HazNaO4
См НгЛз04. HCI
CzaHzaCINzOz
СгоНггС«ИзОз. НС!
С зНиС«ИзОг
С зН зС!« «зОз НС!
CaI HzaNaOa
Сг Нгь«чзОз HzO
С„НггС«ИзОг
СгьНггС«ИзОз HCI
С гНыИзОг
C$aHzrNzOa. «С!
СггНгь«чзОз
СггНгРзОз. НС!
СьНг1ИзОз
CraHa(NzOz НС!
СгзH»BrNzO
Сгз «г,В™ЗОЗ «С!
Сг Нгз« «зОз
Сг Нг газ Оз НС!
Сд Нгз«ЧзОз
Сг Нгз«чзОз НС!
СгзНгз« «зОз
Сг, НгзКзО з HCI
11, 56
10,51
11,96
10,83
11,50
9,78
11,50
9,38, 11,56
10,51
11,08
10,10
11,13
10,15
12,03
10,89
11,96
10,83
12,45
11,24
13,58
12,15
10,89
9,95
11,02
10,06
11,30
10,29
12,22
11,05
11,44
9,96
10,95
10,00
13,00
11,68
П,081
10,11
12,38
11,18
9,77
9,02
11,50
10,46
11,50 10,46
11,50
; 10,46
Таблица 2
420177
11 12
В табл. 3 приведены точки плавления и анализ исходных хиназолинов формулы
Таблица 3
C0I
Н
Анализ
Точка плавления, Ос найдено, о, вычислено, о, Rr
Rlf
Формула
CI
Предмет изобретения
Ц
rR
Способ получения производных хиназолина общей формулы 1
Г
СО(СН,)„Х
СО(СН з)иВ где К, R" и и имеют приведенные выше значения, а Х вЂ” реакционноспособный остаток сложного эфира, например хлор или и-толуолсульфонат, подвергают взаимодействию с
15 соединениями формулы I I I где R — диметиламино-, диэтиламино-, морфолино- или пиперидинорадикал;
à — водород, метил или фенилрадикал;
R — метил, фенил или фенил, замещенный атомами хлора или брома, метильной или метоксильной группой; и — целое число 1 или 2; или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединения формулы II
1-1 — R где К имеет приведенные выше значения, с по20 следующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей известными приемами, Составитель Ф. Михайлицын
Редактор Л. Новожилова Техред Т. Миронова Корректор В. Кочкарева
Заказ 3525/7 Изд. № 1524 Тираж 506 Подписное
ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
T пография, пр. Сапунова, 2
СН СН С1
СН,С!
СН,С1
СН,СН,С!
CH,С!
CHaCI
CHaCI
СН,СI
CHaCI
СН,С1
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
Н
СН, Сзнз
Свнз и СзН4СНз
Сзнз и-Сзн4снз м-СзН4С1 и-С,Н40СНз и СзН4Вт о-С,Н4СНз
Сзн.
СН3
112 †1
150 †1
179 †1
133 †1
114 †1
133 †1
158 †1
125 †1
147 †1
178 †1
С тн1зсЩОз
С„НгзСПЧзОз
CreHIsCINaOa
СгзН„СЩОз
С,Н,зСI,NaOa
C>AH> eCINaOe
С1,Н,зВгСЩОз
С17Н„С11чзо, С>7НaeCIМзоз
C,Н,зСЩО
8,90
8,90
9,32
8,52
8,36
8,47
7,38
8,90
8,90
8,90
11,27
11,27
11,79
10,78
21,15
10,72
9,34
11,27
11,2 7
11,27
9,00
9,18
9,57
8,35
8,36
8,72
7,37
9,13
9,11
8,88
11,19
11,34
11,52
11,08
21,18
10,56
9,31
11,03
11,66
11,17
