Способ получения производных 2-амино-дигидро- бензодиазепинона

 

7294

О АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 076 53/04 (22) Заявлено 27.10.71 (21) 1709790/23-4 (32) Приоритет 02.11.70 (31) P 2053680.5 (33) ФРГ

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень № 27

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретениЯ и открытиЯ (53) УДК 547.892.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.02.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Адольф Бауэр, Карл Гейнц Вебер, Клаус Минк и Петер Даннеберг (ФРГ) Иностранная фирма

«К.Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОДИГИДРО-БЕНЗОДИАЗЕПИ НОНА атом азота и быть замещено метильным радикалом или замещенным метил ьной группой фенильным радикалом;

R3 — фенильный радикал, который в о-поло5 женин может быть замещен атомом галогена, нитро- или трифторметильной группой;

R4 — атом галогена, трифторметильная или нитрогруппа, 10 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

20 где Кз и R4 имеют указанное значение;

Х вЂ” атом галогена или радикал ОКв или

SRs (где Кв — алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода), 25 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинона, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции аминирования способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные аналоговые соединения подобного действия.

Описывается способ получения производных бензодиазепинона общей формулы где Ri и R2 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, неразветвленную или разветвленную алкильную или алкенильную группу с 1 — 4 атомами углерода, незамещенные или замещенные оксигруппой или диалкиламиногруппой, или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать дальнейший

N C х

/ сн, <и) ь Г 0

437294 где R< и R> имеют указанные значения.

Целевой продукт выделяют известными способами в свободном состоянии или в виде соли.

Согласно предлагаемому способу соединение формулы II растворяют в инертном растворителе, например в диэтиленгликольдиметиловом эфире, диоксане или тетрагидрофуране, и в раствор вводят газообразный или растворенный амин. В зависимости от применяемого исходного вещества работают с охлаждением, при комнатной температуре или при незначительно повышенной температуре.

Соединение общей формулы 1 с первичной аминогруппой получают также взаимодействием соединения II с аммиаком указанным способом и алкилированием или диалкилированием полученных продуктов известными методами с применением алкилирующих средств, например алкилгалогенида, или алкилсульфата, или диалкилсульфата или другими способами, например способом Лейкарт-Валлах.

Если исходят из таких соединений общей формулы II, в которых Х означает атом галогена, то предварительной изоляции соединений не требуется. Реакция обмена с амином осуществляется непосредственно в содержащем имидогалогенид реакционном растворе.

Конечные продукты общей формулы 1 могут быть переведены обычным образом в их кислотноаддитивные соли. В качестве годящихся для солеобразования кислот можно назвать, например, галогеноводородные кислоты, серную кислоту и метан- или толуолсульфокислоту.

Исходные вещества общей формулы II также являются новыми, Их получают, например, исходя из соединений общей формулы где R и R4 имеют указанные значения, а) в случае, если Х вЂ” галоген, путем реакции обмена с неорганическим галогенидом кислоты, преимущественно с галогенидом пентафосфорной кислоты, в безводном инертном органическом растворителе, как диоксан, при низких температурах (приблизительно между — 50 и + 50 С); б) в случае, если X — Я4 или OR, путем селективного превращения кетогруппы в 2-положении молекулы в соответствующее тиосоединение и последующего алкилирования или

65 путем взаимодействия соединения общей формулы IV с фторборатом триалкилоксония.

Соединения, в которых Х вЂ” ОК или SR<, получают, например, путем воздействия соответствующих спиртов или меркаптанов на соединение общей формулы II, в которой Х вЂ” галоген.

Пример 1. 2-Амино-7-хлор-5-фенил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

К 15 г 7-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона в 500 мл сухого диметилового эфира диэтиленгликоля при

15 С примешивают 40 г пентахлорида фосфора и 0,4 мл диметилформамида. По истечении 30 мин вливают раствор сухого аммиака в метаноле, разбавляют водой, трижды экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом и выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл абсолютного ацетона, в избытке добавляют эфирную соляную кислоту и осаждают гидрохлорид простым эфиром. Отсасывают последний, дополнительно промывают простым эфиром, суспендируют в воде, добавляют аммиак, экстрагируют путем встряхивания с эфиром уксусной кислоты и выкристаллизовывают из простого эфира. Выход 5,8 r (39% от теоретического), т. пл. 242 — 243 С.

Пример 2. 2-Амино-7-бром-5-фенил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

13 г 7-бром-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона при повышенной температуре растворяют в 1 л диоксана, охлаждают до 15 С и, перемешивая, прибавляют 50 г пентабромида фосфора. Дают реагировать в течение 30 мин и затем, охлаждая и перемешивая, вводят сильный поток сухого аммиака до тех пор, пока суспензия не покажет щелочную реакцию. Температура не должна превышать 20 С. Суспензию упаривают в вакууме, прибавляют водный аммиак, несколько раз экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом, промывают водой до нейтрального состояния, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток поглощают в ацетоне и продукт отделяют осаждением эфирной соляной кислотой от непрореагировавшего исходного продукта. Отсасывают, дополнительно промывают простым эфиром, суспендируют в водном аммиаке и экстрагируют свободную щелочь встряхиванием с метиленхлоридом. После сушки сульфатом магния выпаривают и выкристаллизовывают из изопропилового эфира. Выход 8,2 r (63 от теоретического), т. пл. 248 — 249 С. Т. пл. метансульфоната 276 — 277,5 С.

Пример 3. 2-Амино-5-фенил-7-трифторметил-4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

13 r 5-фенил-7-трифторметил-I Н-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензодиазепин-2,4-диона, аналогично примеру 2, в 700 мл диоксана подвергают взаимодействию с 50 r пентахлорида фосфора и аммиака. Для переработки добавляют приблизительно 300 мл воды до растворения неорганических солей и экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом. Фазу ме437294

R, R2

Пример I 8g лн сн, 240 †2

С;Н

142 †1

224 †2

277

Cl

CI

С З

СНЗ

Н

СН

СН3

СН

СН3

16

СН,- СН, I

ОН

CF3

188 †1

С2Н3

18. 14

СН сн

СРЗ

С,Н;

215 — 217

CF3

C,Н,Н

181 †1

171 †1

CF3

С,Н3

CF3

С.Н,144 †1

NO2

С,Н, 251=253

С,Н, 175 — 176

148 †1

С,Н

МО

223 †2

С,Н

26 сн

27

Н

217 †2

191 †1 О2

СН

С;Н, 8

11

12

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СН3 с,н, С,Н, СН3 СН,,— Xl СН

СН.— СН, сн, CH — СН

СН3 — СН

Сн сн — сн ск;сн,— сн, С2НБ — (СН2) 2 — Ч С,Н, сн,—.сн, М сн -сн — С З вЂ” СН,— СН,— ОН о — С! — СЗ-Н, о — F — СЗН3

С6Н3 с,н, с,н, СН

С,Н, î CI СН4

С,Н, CI

Cl О2

Cl

Точка плавления, С

260 †2

256 †2

219 †2

222 †2

218 †2

183 †1

437294

Продолжение

Точка плавления, С

-R, Rs

Пример

С,Н, 217 †2

29 — (CH,),— 1!

C Hs

СН вЂ” (CH2) 3 — СНЗ (CH2) 3 СНЗ вЂ” (СН2)3 — СН3 Н3 — СН2 — СН =СНЗ вЂ” СН вЂ” CH=CH2

СЗНЗ

278 †2

CI

С!

С!

CI

С!

С!

СВНЗ о СРЗ вЂ” СЗН4 о — Р— С,Н, о — М02 — СЗНЗ

С,Н, СОНЗ

147 †1

184 †1

200 †2

260 †2

173 †1

200 (Гидрохлорид)

185 †1

238 †2,5 (Метансульфонат) 31

32

33

34

36 — СН,— СН =СН, — (ÑÍ2)3 ÑÍ3

Н вЂ” СН,— СНЗ

СН

СЗНЗ

С!

NO2

37

38 тиленхлорида, как описано в примере 2, перерабатывают в гидрохлорид и основание. Выход гидрохлорида 8,5 г (58% от теоретического). Т. пл. 282 — 283 С.

Точка плавления, С: основания из простого эфира 227 †2; метансульфоната 247 †2.

Пример 4. 2-Этиламино-5-фенил-7-нитро4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

2-Метилмеркапто - 5-фенил-7-нитро - 4Н-3,5дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он суспендируют в 50 мл этанола и 5 мл диметилсульфоксида.

Размешивая, кипятят в течение 20 мин с обратным холодильником и в течение этого времени вводят сильный поток газообразного этиламина, Выпаривают темно-красный раствор в вакууме и затем поглощают в метиленхлориде. После промывки водой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,8 r (91% от теоретического); т. пл. 243 — 245 С.

Пример 5. 2-Метиламино-5-фенил-7-трифторметил-4Н - 3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин4-он.

1,2 r 2-этокси-5-фенил-7-трифторметил-4Н3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-она растворяют в 30 мл этанола и 5 мл диметилсульфоксида. Размешивая, нагревают в течение

6 час с обратным холодильником и в течение этого времени вводят слабый поток монометиламина в газообразном виде. Затем охлажнают до комнатной температуры, насыщают газом монометиламина и оставляют стоять в течение 15 час. Выпаривают, поглощают в метиленхлориде, дважды промывают водой и

Выпаривают цо(ле сущки над сульфдтом магния. Остаток перекристаллизовывают из не30 значительного количества изопропилового эфира. Выход 1,1 r (95,5% от теоретического); т. пл. 202 — 203 С.

Пример 6. 2-трет-Бутиламино-7-хлор-5фенил-4Н - 3,5-дигидро - 1,5-бензодиазепин-435 он.

15 г 7-хлор-5-фенил-1Н-2,3,4,5-тетрагидро1,5-бензодиазепин-2,4-диона, аналогично примеру 2, растворяют в 750 мл диоксана и перемешивают с 50 г пентахлорида фосфора и

40 затем вводят избыточный трет-бутиламин при охлаждении льдом. По истечении 30 мин добавляют ледяную воду, прибавляют 50 мл аммиака и экстрагируют встряхиванием с метиленхлоридом. Фазу метиленхлорида промыва45 ют водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток выкристаллизовывают из метанола. Выход 14,3 r (80,5% от теоретического); т. пл. 275 †2 С.

50 Пр и м ер 7. 2-Диметиламино-5-фенил-7нитро-4Н-3,5-дигидро-1,5-бензодиазепин-4-он.

2 r 2-амина-5-фенил-7-нитро-4Н-3,5-дигидро1,5-бензодиазепин-4-она вместе с 5 мл метилйодида и 1 r метилата натрия растворяют в

55 30 мл диметилацетамида. Наступающую при нагревании реакцию через 30 мин прерывают.

Раствор сгущают, остаток поглощают в уксусном эфире и экстрагируют встряхиванием с водой. Сушат сульфатом магния, сгущают и

60 остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Получают целевой продукт. Т. пл.

219 †2 С, выход 87% от теоретического.

Соединения общей формулы 1, полученные аналогично примерам — 7, приведены в таб55 лице, 437294

Предмет изобретения уХ

C =с (Н

ГН, ® х — с

6 0 К, N=C+ -о то

HN в, 20

Составитель Г. Коннова

Редактор Н, Джарагетти Техред А. Дроздова

Корректор А. Степанова

Заказ 302/8 Изд. № 277 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапупопап 2

Способ получения производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона общей формулы где R и Кв могут быть одинаковыми или различными и означают водород, неразветвленную или разветвленную алкильную или алкенильную группу с 1 — 4 углеродными атомами, незамещенные или замещенные оксигруппой или диалкиламиногруппой, или вместе с атомом азота могут образовывать гетероциклическое кольцо, которое может содержать дальнейший атом азота и быть замещено метильным радикалом или замещенным метильной группой фенильным радикалом;

R, — фенильный радикал, который в о-положении может быть замещен атомом галогена, нитро- или трифторметильной группой;

К4 — атом галогена, нитро- или трифторметильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы где Rs и R4 имеют указанные значения;

Х вЂ” атом галогена или радикал OR5 или

15 SRs, (где Кз — алкильная группа с 1 — 4 углеродными атомами), подвергают реакции обменного разложения с амином общей формулы где Ri и Кв имеют указанные значения, в

25 случае, если R и/или Кв — водород.

Полученное таким образом соединение при желании алкилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными способами.