Способ получения 4-амино-6,7,8- триалкоксихиназолинов

 

Еь о и и Ык- н-9I -E

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К и АТЕ НТУ

1>t) 439О91

Са1аз Саветскнх

Сацналнстнческнк

Республик (61) Зависимый от патента (51) М, Кл. С 07d 51. 48 (22) Заявлено 04.12.70 (21) 1499660/1785910,, 23-4 (32) Приоритет 05.12.69 (31) 870439

26.08.70 11578/70 (33) США

Швеция

Опубликовано 05.08.74. Бюллетень № 29

Гасударственный квинтет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (53) ДК 5н7 856 088 8) Дата опубликования описания 27.01.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ллойд П. Габель (CUIA) и Вилльэм P. Й. Симпсон (Новая Зеландия) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Ш.",ейц.: рня) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-6,7,8TP ИАЛ КОКСИХИНАЗОЛ И НОВ

Изобретение относится к способу получения

4-амино-6,7,8-триалкоксихпназолиHов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения бензалкоксн-4аминохиназолинов при взаимодействии аминов с хиназолинами, содержащими в положении 4 заменяемые группировки (галоид, алкоксил, тиоалкил).

Основанный на известной реакции предлагаемый способ полу 1ения 4-амино-6,7,8-триалкоксихиназолпнов общей формулы

У, N

NRR1

20 где Y, Y> и Y2 — одинаковые или разные

С1 — Сз-алкоксигруппы; R и R> — водород, C> — С4-алкил или группа общей форму— г N — С11- (Ci-1.-,; -. 01,0 2

25 пли где z — как ука"àíî выше,,состоит в том, что триалкоксихиназолины обшей формулы лы СНе (СНз) „ONO, 1

- 2

СН (СН2),— N= (СН (СН2),ОМО), в которой R — водород илп остаток общей формулы (СН2),„СНз или (СНе)„ОХО,.; и — 1 — 6, преимущественно 3 — 5; т — 0 — 4; у — 1 — 4;

z — 1 — 4, причем R и В, вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы: один из них означает водород нли алкнл, если другой представляет собo;" группу общей

10 формулы 2 1 и 2, где R2 имеет значеСН (СН) Отч 0 2

15 ние, отличное от водорода; сумма и+т не превышает шести, а и+у — семи, или R u Ri вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы

439091

З0

65 где Y, YI u Yq имеют вышеуказанное значение; Q — хлор, бром или остаток общей формулы IVZ, где % —; Z— алкил, фенил или бензил, обрабатывают амином общей формулы Н1ЧКД, в которой К и

RI — как указано выше, и выделяют целевой продукт известными приемами.

Реакцию проводят обычно в органическом растворителе (бензол, эфир, диоксан, изопропанол) при 10 — 80 С в присутствии основнoi.о а;ента, например карбоната натрия.

ii р им ер 1. 4-(3-Вис-(2-оксиэтил)-аминопропил) - амино - o,7,8 - триметоксихиназолиндннитрат.

К 10,5 г бромокиси фосфора при 70 С прибавляют порциями I г 0,7,8-триметоксихиназолин-4-(31-1)-она, нагревают 0,5 час до 90 С, выливают в колбу со льдом и 25 мл нашатырного спирта, три раза экстрагируют водный слой хлористым метиленом, высушивают экстракты сульфатом магния, выпаривают растворитель и перекристаллизовывают 4бром - 6,7,8 - триметоксихиназолин из хлороформа, т. пл. 107 — 108 С.

Раствор 11 3 г 3-бис-(2-оксиэтил)-аминопропиламина в 8 мл тетрагидрофурана прибавляют в течение 15 мин при 0 — 5 С к смеси

49 мл уксусного ангидрида и 16,3 мл 90О||о-ной азотной кислоты, выдерживают 45 мин при (— 5) — (— 10) С, прибавляют при перемешивании 500 мл сухого диэтилового эфира, перемешивают 10 мин, эфирный слой декантируют, прибавляют к маслу 500 мл очень холодной воды, нейтрализуют полученный раствор твердым карбонатом натрия, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют 2р, 50 мл этилацетата. Высушенные сульфатом магния экстракты упаривают, полученное масло хроматографируют па силикагеле и получают 3-бис(2-оксиэтил) -аминопропиламинодинитрат в виде масла.

К раствору 2,7 г 3-бис-(2-оксиэтил)-аминоIIPOHH 1B IIIHOJHHHTPBTB B 5 ill;I JHOKCBIIB IIPHбавляют 0,96 г 4-бром-6,7,8-триметоксихиназолина, перемешивают 24 час, прибавляют

100 мл хлороформа, отфильтровывают твердое вещество и сгущают остаток до получения масла, которое растворяют в хлороформ. для удаления остаточного диоксана, и выпарива|от. Полученное масло хроматогра;риру|ог на силикагеле, эл|оируя смесью хлороформ —— метапол (99: l и 98: "). 3 IIGBTii выпарива|от, растворяют остаток в 2 мл метанола, прибавJIHIoT 0,385 l xIB ieHIioBoii IIHc 107bl B l 5 мл метанола, фильтруют, выпаривают фильтрат, при охлаждении льдом прибавляют к остатку

100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают кристаллы, промывают их смесью метанол— диэтиловый эфир (1: 1) и высушивают в высоком вакууме, получая дималеат 4-(3-бис-(2оксиэтил) -аминопропил) -амино-6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 107 С (разл.).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают: малеат 4- (6-оксигексил) -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиннитрата, т. пл. 106 — 107 С (этанол-диэтиловый эфир); дигидрохлорид 4- (4- (2-оксиэтил) - 1-пиперазино)-6,7,8-триэтоксихиназолиннитрата, т. пл.

170 С (разл.); дигидрохлорид 4- (3-бис- (2-оксиэтил) -аминопропил)-амино - 6,7,8 - триэтоксихиназолиндинитрата, т. пл. 130 С (разл,); гидронитрат 4- (4-оксиметил-5-оксипентил)амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 114,5 — 115 С; фум ар ат 4- (N-метил-N- (3-бис- (2-оксиэтил)аминопропил) - амино) -6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 79 — 81 С; гидронитрат 4-ди-(2-оксиэтил)-амино-6,7,8триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 121—

122 С (разл.); малеат 4-(5-оксипентил) -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиннитрата, т. пл. 110 С (разл,), который кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира к маслянистому продукту; малеат 4- (4-оксибутил) -амино-6,7,8-триме оксихиназолиннитрата, т. пл. 114 — 115 C (метанол-диэтиловый эфир и этанол); гидронитрат 4- (5-оксипентил) -амино-6,7,bтриэтоксихиназолиннитрата, т. пл. 78 — 79 С;

4-(3-бис- (3 - оксипропил) - аминопропил)амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрат, т. пл. 120 — 121 С; дигидрохлорид 4- (4-бис- (2-оксиэтил) -аминобутил) -амино - 6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата (гигроскопичный продукт); малеа1 4- (2,3-диоксипропил) -амино - 6,7,8триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 139—

140 С; дигидрохлорид 4-(2-бис-(2-оксиэтил)-аминоэтил)-амино-6,7,8 - триметоксихиназолиндинитрата, т. пл. 136 С (разл.).

Предмет изобретения

Способ получения 4-B»IIHo-6,7,8-триалкоксихипазолинов общей формулы

N где Y, YI u Yz — одинаковые или разньк

cI —,c3-алкокспгруппы; R u RI — водород, CI — С,|-алкил или группа общей форму439091 мулы (СНг),„СНЗ илн (СНг)цОХОг, n — 1 — 6, преимущественно 3 — 5; m — 0 — 4; y — 1 — 4;

z — 1 — 4, причем R и R> вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы; один из них означает водород или алкил, если другой представляет сооой группу обгцей

СН (СН) лы СНг (СНг) ONOg, 1 или

0МО форму.пя г 11)о 0N"z, где R имеет значек, г ние, отличное от водорода; сумма n+m пе превышает шести, а и+у — семи, пли R и R> вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы формулы г и где R> имеет знаСН (СН) ОМО г

Г ; — N — СН:,(СН,),0Ы02 чение, отличное от водорода; сумма n+m не превышает шести, а и+у — семи, или R u RI вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы

20 где z имеет вышеуказанное значение; Q— хлор или бром, преимущественно хлор.

26.08.70 при Y, Y< и Y> — C> — С,-алкоксигруппы; НИКЯ1 — первичный или вторичный алифатический амин, в котором R и К, — водород, С1 — С4-алкил или группа общей форХ И СН2(СН2)гON02 б где z имеет вышеуказанное значение, мулы СН,(СН,) ОКО " i С1111)н " Og ичи азолины общей формулы 30

К

Снг(СН) ОХО формулы - и г, где R имеет значе1 2 — N N — CH (CHz) z0N02 мулы СНг(СНг) „ONO, г, )л с или

СН СН ОХО. г где z имеет вышеуказанное значение; (,)— остаток общей формулы WZ, в которой W— кислород или сера, Z — алкпл, фенил или бензил.

СН (СНг),— N= (СНг(СНг),ONO ), в которой Кг — водород или остаток общей форСНг(СНг),— N= (СНг(СНг),ОКОг), в которой Кг — водород или остаток общей формулы (CH2) СН3 или (СНг) „ОМОг, и — 1 — 6, преимущественно 3 — 5; m — 0 — 4; у — 1 — 4;

z — 1 — 4, причем К и К вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы; один из них означает водород или алкил, если другой представляет собой группу общей где Y, Yi и Y — как указано выше; Q— хлор, бром или остаток общей формулы WZ, в которо" W —; Z — алкил, фенил или бензил, обрабатывают аминами общей формулы HNRR, где R и R> имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Приоритет по признакам:

05.12.69 при Y, Y и Y> — C> — C3-алкоксигруппы, HNRR — первичный или вторичный алифатический амин, в котором R u Ri — водород, Ci — С4-алкил или группа общей форСНг (СНг),— N = (СНг (СНг),01 0г) г, в которой R> — водород или остаток общей формулы (СНг)жСН или (CHp) 7JONOq, n — 1 — 6, преимущественно 3 — 5; m 0 — 4; у — 1 — 4;

z — 1 — 4, причем R и R вместе содержат минимум одну и максимум две нитрогруппы, один из них означает водород или алкил, ес40 ли другой представляет собой группу общей

45 ние, отличное от водорода; сумма n+m н превышает шести, а n+y — семи, или R и R> вместе с атомом азота образуют остаток общей формулы