Способ получения бензаксазопфенилуксусных кислот
((() 455542
Союз Советских
Социалистических
Реслублик
ОП ИСАНИ Е
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ! 61) .3 i,) () (} jx.!. С О/с! 85 48 l 30) I lpli!)»Ii ici ll) ()9 7(3(31 7(по) 22. ()7.71 )538() i, 3.3) (C l (1, (осударственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытии О l) 0 I!I: )за и<) 80.12.74. Бн)л I(т(Л -4<8 (5) 3! У l,(x 547.787.3.07 (088.8) (с) Та Оil h О, 11! ко!33!!1! Я 01!!!! 3 !I II!! 29.0!!. < ) 372) (1) IOði>l И 5 )()()C Г():f 51 1 1 и О, I р 3 I I! 1 l >l Цунг 13инг Сен, Конрад Петер Дорн-младший (США) и Джорж Пенгман Ли (!1ортч) ал lil ) (! 1 ) 3 1(постp3!IIIBH ф:!pxl!! «Mep)(энд КО,Инк» (СИ(А) () < 1Е (3 с ) (с ) . "з 3 М }3Ц Д ЙЙЙ" -> - i ) (! СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКСАЗОЛ ФЕН ИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ )( р, --- (-- t()o}-I Y ! }i, } 1 1:500рс I (II II(OTIiOC! f Г(. H IC IIO(00>, IIO, l(>!Oil I15! иов!>1. сосдиисll!III Оеп.30ксазо )фепн.1ук(. уcНЫХ КИСГ101, КО ГOPI>I(. ООЛ сlпа)от !П И РОКИ М (. ИСК 1P0 XI, 1 С К с! РСТIJ(II I!OI 0,$(. JIG T 13l l H И )10! "1 113 i l1 И П Р И М С I I (l l i l (I 3 (();I () ) с) Ц С В И Ч (> C !C 0) f I I P 0 ) I I >I I I I, I С 1! )ости. I I I II рокО II 5!3(. СГII H р(. сl к пи и к!|с. IOÒIIOI О I II;!,PO,ilf:3;1 IIII PII.)ОВ, IIPIII301!Iii!3!i К IIO!} IC lllllO ! С <3 P ()Oi I 0 13 i>i X I(I I (X1О Г. } !РЕ.(ЛО)КЕJI ОСIIOÂÇIIIIÛé II;i II. ÂOÑÏICØ РСHКцпи способ получения беизоксазолфсiiilëóêñóсIIûx кислот o())ц(и фoрчулы 1 где К., 130доро. (, мстил, 31ил,;(л.)и., Га.)оид.Ч(! II. I И. И ТРИ Г К >, К 3. << Jf 1 I( К). Х II 3 ие могуl все означать водород. Спосоо иолуч ltllH соединений общей форм!y, l>I 1 .1I 11 де К;, К, К, Кв> X и ) имеют в)ипс) каз ill иое .и)ачсllli(, подвергают гидро.)изу с 110(с) МО!ЦЬIО Кп(.,)01 Ы. Кис,!отный гидролиз цианалкилфеиилбси;оксазолов осуществляют обычно путем нагре«3I«IH в течение 1 час прн 85 — 95" C с копI((.IIT() If()0)33 IIIIOII СО, l 511!O!I КИСГ)ОТОИ ll IIOC, )СД> !0го щим выделением целевого продукта i!3I)c("iliiiЧИ ИРИСЧЗМИ В С)3ОООДЦОМ ВИДЕ ИЛИ и ВИДС СОГlсll. 1(ОДкОД51щ!1)1!! (01Я)!и ЯВ1ЯЮТ< и (О. l!I ll)0. iОЧI1!>IX )!С! )5) )!!)гний или кал Ill!!I, аммоииевыс со ill и (05!è 0Р I 3 I I II ÑlClI X 1))пи ОВ, T<3 ICJIX К<)К ЭТП;13)1 п И, Гриэгll,)3))ии, эг;lif013XI!1!1, Диэт;li!0.)амин,;IIIэтиламииоэтаиол, этилендиачиц, беиз) 134lllll, ПРО К3 И И, и И Р РОЛ ИДИП, II II !!OP l I;t!III. Xi OP Cj) O. И) ":О х,-jп л-пиисридиli, 2-пипсридиiioэга!)Ол ii т. ъ 455542 Ношгс 11». <>дцыс с<>с,lll!!(. IIII>l, СOI .l i llo дHI!Но. 1! <1 II:>0(> f>e I (I I ill(), II(>, 1(13101 К 3 К IIOKII !3 1IO l!3 C . (М ( ь г 0(! ! R-, К,, (< сгтг;г с((< г (4 ff СН. ((.111 С> ><,(f) - -сн < C< >(<с «" (3 1 >>(j) < .< (-t-H- -Б1. 1(< < ПIQ()1<>1 ( (N R > :>! I è Еl! И(. . Н>!>к(д<>с I (я ()IIII(HI!II< t< С т а д и я А. Реакция взаиыодейсчвия ttîдкодящего амииофеиола с иодкодящей гялоидоеи:>01! IlOI I КИС, OTOJI I I P I I ТЕ >! !(>() HT>, f) C 01<РViK<110ц(ей среды в течеil!1(. — -! 2 чkl<. с ис>лучсии»ч <. 00 1 и(. ГСТВУЕОЩЕГО ЯМ ИДЯ. С т <ди я Б. Нягр»BHIIIIC ячид;1, !10 Iiчеlfiio1 О lf 3 СТЯДИИ >> O 1 СМ ИЕ> f) H Г 1 j)!>I I РЯ(кРВ>тис. Ос цзокс il:30 13, 1. < . II f) II 1 « 1111»Р;1 I чl>(. 240 — 250 С в течение I чяс. С T 1 д и я В, Oop300 I кя <азлк!1лф(. !l!!,1()(II.JOKс язо 1 Я, пол 1 чеииого I! 3 стЯдии В, .\ -() f)0)I (< 1<ццицыидом ири иягреваиии с оорятиым колодильииком в присутствии гегырскк,!Ори»того углерода и обычно в присутствии каталитического количества диоеHçoècttfåðоксид 1 с иол) чением соответствующего бром Ял килф llilëоепзоксазола. С т а д и я Г. Обработка с)роыялкилфеllllëoållзоксазола, полученного ия стадии В, иапгрийциаиидов в ыетаиоле или диысти !Су,!ь<1>оксfl;1<. ири 60 — 70 С в течеиис 1- -3 чяс с иолучсlff!Lч соответствующего ция и алки t(f)et f 1 fë оеииокс«1:to, <
I! р ii м е р 1, 4-(Беизоксазол-2-ил) -2-фторф(11» 1., iСИHЯ КИСЛО H Л 2 Окси-3-фтор-и-толуо IHIII!,1<п раствору 4,5 г о-аыииофеио IH 3 )0 >ьl с «> пиридина добавля!от раствор 3-фтор-гг-гол у<п клор идя, пол учев иого io;> г 3-фто р-гг- i (>, I < Il.!(> I!0 II кll<, Iо I ы f 1!1011!Iл." лор fl 13 В 10 .>(,t (>с и зо, 13 < с 1 к ци>1 эк <0 I ермг! ческая, и р Lа кци <>lift(I0 СМ(. СЬ ИС Р(. М(!111!ВЯIOT В ТСЧ»lfil(ИОЧИ ГIРИ течиерятуре с>кру)к(1!Ощей среды. РeHKiiifofttI) к> с че»I> ко!<Иеtlòj) ttð1 IoT в вакууме и иомеIt! 3IO I В,) If Со,!Яl!У!О Kll(,10ТЫ If . iЛОРО(РОР)!. Э г О р гkl l l I! ч(ски и сг!Ой 0 Ie, 1 я ют, с цlат llя I, »», It>фатом натрия fl коицеитрируlo I сушкой. Ос"I iТОК II(Р(К f) ИСТЯ, 1. I И ЗОВ!>1ВЯ К) ИЗ <1»ТЯ IIО, 13 II Ilо. ! < луча!от 2-окс!i-3-ф гор-и-тол) 0.<яии,<ид, I с)5 l с)7 С. Ко<.f;i ffcffoë üçó>01 Оси го!Сиклооу геи-4-кар >с)ии Ixëopè t вчесзо З-фтор-и-толуолклоридя, кяк В вышеоии ctffffoxl III)имере, иолучяк>т . -2о к с и ф е l l k l л о е I I . > 0 ц и к з О 0; 3 с I l - 4 - к;1 р о 0 к с H x I k f .1. Когда используют 2- »Iktiio-6-к, lof>(j)effo,!oft и - t f JfIIo-4,6-диклорфеиол Вместо о-я чииофеио ) ля и когда и-толуолхлорид используют вместо ,З-ф гор-и-толуилклорида, Взятык в вышеописан. з<(> иоч примере, получают 3- lof)-2-окси-и-толкая илид и 3, 5 -tffxëoj>-2 -окси-и-.гол уяии I>f k coО i >ГС ТС"П)ЕИИО. Б. 2-3- (Ф гор-4-четилфеиил) - ос!шок язол. 2-Окси-3-фтор-и-толуаиилид (6,0 г) нагревают В () H l1< В Те«еit ft(! «3< ври 225 — -245 C. Р(;It О р I 3 и и ч е с 1< >> lo < () Когда использугот 3 -клор-2 -окси-гг-толу3f lkfл , 3, 5 -диклор-2 -окси-и-толуамид и - (2<>K(IIô»If!ï) - беff30kkkIK100 Teff-4-карбоксаыид Вì»còo 2-окси-3-фтор-и-толуаиилидя, нзя)ого н вышеприведенном примере, получают 7-клор-2 -(4-метилфеиил)-оеизоксазол, 5,7-диклор-2-(4чети f())effffл) -беизоксязол и 4- (oettHOK»3:юл-2ил ) -беизоциклобутеи соответстнеиио. J3. 2- (4-Брочмстил-3-фторфецил) - беизоксак> ь f<, раствору 5,1 г 2- (3-фтор-4- !егилфеиил)6<»>.ioi<< 330,13 В 60 AI. I «»Tf>f j)»X)«10!)Ис »010 l i, ieрол;I 10<)HB. 1><101 6,23 I X-бродяг, кцииимида и 1 00 чг дибеfl.iîèëïåðîêñèäà. Ре(>кциоии ю С ) I (<. > I i f t>f XO, I ОД И. I!>If ff KO II В l »i Il (J> I l, !> I Р и I 1 Когда II(иользуют 7-xëop-2- (4-мегkf;>феи»,! )<>с< гок«язол. 5.7- !kfêëîð-2- (4-метил(1>еllff. ) -оеи<Окс;>зол и 4- (с>с изоксазол-2-ил) -осll к>!шклооуi;i» вместо 2- (3-фтор-4-метилфеиил) -оеи:юк. як)ла, i>tio!0 и вышеириведеи!юм иримере, i!îв», f («3 10) 7 - . ;, i u p - 2- (4 - б р О м м е т и. ()) e i! I l. i ) - o e I oi o Kс>зол. 5,7-диклор-2-(4-оромчетилфеlllfл) -ое,1;>oKcH 03 Il 4- (бег>зоксязол-2-ил) -1-брочбеизоци клооутя и сос>тветствеи ио. Г. 4- (Бег>зоксязол-2-ил) -фторфсtflfo«öå îl! èтр и»1. 11; f»; «Тfiop < ().6 1 ци I I! Il, I К()гля и IIO,II>. ólol 7-хлор-2- (4-брочметилфеIl»л ) -()(нзок ;I Ол,,),7-ли A 10f)-2- (4-бром четилфе»1(л) -оеизоксязол и 4- (оеизоксз:ю. I-2-ил) -1бРОЧОЕНЗОЦИК 10()A Гclll ВМЕСТО 2-(4-бРО)13!ЕТИГ1:3-фтор
»с, IIO, IA ч(1!О! 4- (7-хлоро »Oîêñàçîë-2-ил) -феII»,1з1!Отонитрил, 4- (5,7-дихлорбеизоксазол-2lI, I) -фсff»cf(lifåòîffèòðил и 4- (ое!Гзоксcl»ол-2-ил)1-1!и 31!Обе» з они клооута I I < оот!)етствен но. 4- (Бен оксззол-2-ил) -2-фторфенилуксус,f311 ки,, I() Гя. РilcT130p из 2,0 г 4- (бензоксазол-22-iië) -2((>тор((>ен!»111»етонитриля в 30 мл конl1 »1 f)ll f)0IScl ll l l0ll с. 0,1» Иой I lI cl 11;(ро !30!} 0cf lf< . IS i <. >1(I I if(> 1 t 3C. Р<".3 i(11110111!A 10 cAIc 01 О И >11!ОТ И < ) l»cl т f1 ci НО:>ЛA XC. (1Ер(. Кр И " (1Л, 1»:я»ней из 313lloлз иог) чают 4- (бензоксазол-2ил) -2-фторфенил) кcA «ную кисло I A: т. ii.,. 213 . () С. Когда It(ïoëü sófo f 4- (7-х. IOð<)åll: îêcà»îë»ë-2и. i ) -((>(»ил я цетoIIIITрил, 4- (5,7-лихлороензок< 3:о,1-2-ил) -феииляцетонитрил и 4- (оензоксязол2-», I) -1-»и 3(н>бс)>зоци кл обута и 13)(ес о 4- (беll >О к<ч):30<1-2- и. I } -2-1 4- (7-х,)ороеизокc3зол-2-ил) -фенилуксуснун> кислоту; т. »л. 225 229 С. 4- (5,7-дихт!Орбензоксазог(-2-ил }<(>енилуксусну!о кислоту; т. )ь!. 205--210 С и 4(о lf: Oêc3ço,:t-2-ил ) -бензоциклобутан- 1 -карбоиовун> нисе(огу соот!)етс вен»о. ! I р и м е р 2. 4- (Ьен.!Оксззол-2-», I) -3-фторфеl I lt i ó icóc! i 3ÿ кислота. .А. 2-Окси-2-фтор-и-тол уз»ил ил. К f)ci(Гнор :3.3 I о-аминофениля в 50 см сухого иири лина лооявляюг раствор из 4 I 2-фтор-II-толуилхлорида, !юлученного из 3.3 г 2-фтор-fã- ГолуиноH0lt кислоты и 25 см тионилхлорида в 25 ч,l 1 Еанция ЗКЗО ГЕ() Alii>I< Of<3>f. рсянцноннун) смесь пере3!ешива(О! в течение ночи при температуре окружающей <релы. Реякциониу>о смесь концентрируют в вакууме и 110AI< .щают 13 2,5 и. соляной кислоты и в смесь 1: хлоро(!)Ормз!етиг!енхлорид. Органический слой отлеIsIIoT и промывают насыщенным рзствороч ХаНСО(> и затем водой. Концентрируют в ВянууAI(и иерекристil,ë 1»3îû If)iiloT II чет 1110.1;l. ИОГ!1 чяя 2-окси-2-ф I ор- г-толA яllllлил; т. 1нь 18 l — 183 C. Ь. 2- (2-Фтор-4-метилфенил) -бензоксазол. 2Окси-2-фтор-и-толуянилид (3,5 r) нагревают в (счение 1 час н3 метdëлической ();if l(> 1)ри TL чII<. рзтуре:!о 250 С. РCÇI ISIIOIIIIA 10 счесь OX,lit)f<лягот, помещают в х iopu(j>0!>31, промывают рязоявлениым раствором гидроокиси натрия ВО >(> I. ОрГа»и>!еск>> fo (!)с!3 ((. ч»1с!т II3. 1, cA, !Ьфя3 0 AI fl>13 0 И и И I -)00 Г »,1 И кя ГcX I я и 3. i fi)lf f)0133 » ив Al(. Tff.з(>» хлО0ИЛО .I IIPÈ f30 1 ЯТ К »0.1 >ICtflf IO 1»(. )ОГО >- ()ф гор-4- >ел!.1(: 11»л) -беизоксззо Iil; т. Il.i. 115 117 С Б. 2-(4-Ьроччетил-2-<1)тof)(!)clill, -б ll»îêñàзог!. К раствору 5,0 г 2-(2-фтор-4- 1етилфенил)бензоксазо i;t в 200 м,i четырехxëof)ècòîão уг. !еро.!3 добив,)я юг 4.5 г Х-бром сукин и и ч ида и 50 мг дибензоилиероксида. Смесь нагрева)от с обратным холодильником в течение 2 час, оТфильтровыван)т, oTI oliBH сукцинимил и конце». трируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из толуоëà и получают 2-(4-бромметил -фторфенил)-оензоксазол: т. п.i. !70- 173 С. Г. 4-(Бе!Гзоксазол-2-ил)-3-фторфеиилацегоиитри.l. К смеcи 1.0 г 2-(4-бромметил-2-фторфенил) -бе!Гзоксязола н 50 см л хого метанола. охлажденного ледяной водой. дооявляют l,5 г цианила натрия. Реакционную смесь»еремешивают IS течение 10 мин при охлаждении, зятем выдерживают ири комнатной темнературе и ня паровой бане. По истечении 5 At!!it реакционную смесь охлаждают. концент()ир ) )от лО 20 мл и ВлиВают В 100 мл .1едяной воды. содержащей 2,5 н. соляную кислоту. Полученный oc;fлок отфильтровывают, сушат на воздухе и ио. IA чают сырой 4- (Оензоксазол-430 ил)-3-фторфенилацетонитрил. Д. 4-(Бензоксазол-2-ил)-3-фторфенилуксус! I,ffI к»<лота. Счесь 0,7 г вышеиолученного сыро о 4-(бензоксязол-2-ил)-3-фторфениляцетоиитрила и 30 мл концентри(эованной соляной кислот >I нагревают на паровой бане в течение 1 « Ic. Реакционную смесь затем фильтруют через:пекшийся стеклянный фильтр в ледя»у!О воду. Осадок отбирают и получают 0,65 r сырого продукта, Сырую кислоту перемешиваloт с 50 — -60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, добавляют небольшое количе("1 I)0 акти иронанного древесного угля и смесь фильтруют. Фильтрат подкисляют концентри(нп)яннои соляной кислотой, осадок отбирают, 45 л»IÇT и получают 4- (бе!(зоксязол- -ил) -3фгорфенилуксусную кислоту: т. Ил. 207 — -211 С (!) азложен не) . 11 р и ч е р 3. 2-(4-(Бензоксазол-2-»л) -3-фтор5(I !сии I)-иропионовяя кислота. Л. Этил-2-амино-4-этилбензоат. Смесь 59,4 г -f-зтилантраниловой кислоты и 1,000 смз этано.1;1 насыщают сухим хлористым водородом. заI(. ч изгреванэт с обратным холодильником в 5:; e t ai«fe ночи. Реакционную смесь концентриj)) !О! в вакууме и ос аток помещают в раствор —.фира и бикарбоната натрия. Эфирный экстракт сушат и концентрируют в вакууме, полу-! яют 2-амина-4-этиг!бензоат в виде .;;асла f)if (охарактеризован с помощью ИК- и ЯМРсиектров). Ь. Этил-4-атил-2-фторбензоат. Ш 13AI 44 г з(ил-2-амино-4-этилбензоата, 150 мл концентрировян!юй соляной кислоты и 150 Alл, охлаж65) .!си»ой ло 0-- 5 С, медленно доозвляют к раст455542 B0р3 27.6 Г fillòðè г<> llcli ðè)i H 50 «ч во ы. I C3 lci<110> III \ I<) (>)(. I> II«р<. >I illè)5л ют > I f) и <) ., | >1)кг(с-! 3 1111, (O() «О Г < !) 1 О f ) c) O j» l (7 l l К I; (1 O 1 I >I (48 00 ) .. Ii<1.3011 lfl!(!) г()р<)орл I Hl>tli cl;I <1(г и Ot лДОК, {<Ч О 01<)ll» i5o (у с ll >los) | IK)l 15,,) г llf>o;I) l«т К()И И«»ТРИР> 10 Г !3 Вя КЧ> >)С li f»l llliÇKOI! 1{ >i i 1CÐ Лl l I I O. I >> I c I K ) 1 I>l f > C l O ;(l l il . > 0 1 1 i I3 >, K ) (O, 1 i > . I л.), ) 07кси и >I I ll il.)011 il lit!)Гор Оор и I cl f 10,1 > l cl K) I l >l f ) c7 l 1 3 т и, 1 - 4 - -.) и1 - 2 - t f ) i О р б с l I 3 o H I 13 13 J l;(t 11
Б. 4- )ТИЛ-2-фтор< >I;501lllcl>I le!I« lог<1. Счесь 22,8 I 4-71 и.|-2-(!))оросlIHOHòH, 200 чЛ Г;>и<),lcl ll )00 Ч. I 2,5 il. ГидрООКИСII f1< трвв Ilcll р ВВЮт :|ри 60" С в теч IIII(. 4 ч;|с и коиисиприр ют и .>я К < <> ))С. (..)("ГС>Т<)К ИО >1 f1(el JO 1 H ВО (>, (f>lf, l l>ТР >— 101 . Ф и, и>1 1) Ят l lo;(fell(115!K)1 кОИ)(сi I l )) II j >013<1 ll i)oil :О, I ß 1! o i i i> l l (., 10 1 <) и, 0 « il:(О к <) 1 o I i Р л 10 >, с > I I l II0. i>, I <1101 4- -71 ll, 1-2-ли > Н> ! CO<., 10 1 > . Г. 4- )! ИЛ-2-(!) Гор-2-Ок JI()C .113;IIIII,llf (. к р(3«1 30ðó 13,08 г о-лми!Юфсиолл в 150 чл «) кого ИИ)) II ill>i ООРЯО<11 l>113«1 io ВО;(ОЙ I> О«сl (Ок От(!)II. Il>1 РОВь|вс|IoT ногl IcIK) ã сыроЙ 4-этил-2-фтof) 2-ок(ч|бси30<1 l l l l, l fl, 1, l ()xiI1) «1 кт(j)11:301>c311 («>15<-«иск) РО ч I, l(0TO)>f>III If(IIO, 1Ь 5>, Þ I ii <1 C )Е;(> IOII(ff X C"Ò<1 (If>I. C. Д. 2- (4 —:7 Ил- 2 - фторфеиил) — оеизок« 4-Эти«1-2-фтор-2-оксибе113«little ид (29,0 г) иягреBHIoT 40 чии 13 Ояие Булл ири 240 С. Ре lкииОИ И 7 IO «Че«I> ОК, 3Л)К ( УГ1«РОДО Ч, «) ill<1 I ll clД \l l l>(!) cl I Î3! М |ГIIII >I И к<ни(еитрирунп в вякучче «|и)л\ чеииеч 2-(4э ги«l-2-фторф If!i, I ) -()«I I:«) кс <1:юл я. 1 . 2- (4- (1- }34)()ч )тllci ) -2-фтор(рс 1 1 1 1л ) - Осизокс tл ) -беitзок(л 30, I it, 1 .), < 6 I > -О ро сl «ч Kf(II I I If )I If;(il ll;)() l. Iil(рок Il (;I в 150 ч,| и(Гырекк, 101»1(Гого >, I,!åродс! и;lгрсi>ilK)т «Обр;|тиы 31 .О.)0;311, I I>I Ill KO I IO) >. И О К сl H((I> . -(3 К I Ill l1 I l<чид ii«ирорся»)>x«т. Р«<»ci(»t)II«x ю «чс«1, {!)ИГI I ÃJ)C 101, ()>llil 1>1 Ря I КОИ|((111 f)IIР > K) i ll IIO, I и 3K)1 2- f 4- (1-брочэтftii) -2-фтOJ) 07jCi iI iIC, (iI !0 I, И О Ч СИ (110 Г 13, l t ;I H I I T IO 150. (>, (ОД{ РЖ и И(< 10 2 ) (сl НOI I I (« I IT)) lf )) 013В II II»I| < о, 15! I IOI I к litt.,10ÒÜ! II 110,1 Ч II IITÞ (Че«I> 31((Г)>elf il f> > IC) I .,10Р <7 (!) О Р ч < 7 >1 .. >>, 1 01) о ф О Р ч и ы е 3 K «Г)) <1 кт ы ВЛ IО 1 ВО I Oil, C > II! 11 "-(4-| Бси >ок«;> ю,i-2- i.i) — > — «11!i.i)— i l f ) O f l > it > I I 0 lie I 5 I 1 и « 1 0, ; (« (. t 3 I г ) - (4 - б е и ; о к cl 5 О, I - 2 il, 1 ) — 3 -(!) 1 O j) (!) « II II, I j - I I J) O I! !I 0 ll)l Ò J> ll. <1 II ) C 1 l l(0 1 l 1 i « l l I f » I f ) 0 1 3 it l l l I () l f (О . I > I I I O I I i(l l « C 1 0 1 Ы 1 I < I 7 °:> I ревяюг ll »I (Н) С в !с J I!11(. I Ii lfl ).:) |и . 1 C ,1(. .1>l II L K) HO,I C l> ВК«Гf>cll II)> < K)1 . {)>!!)>O .1. ><)>1! I)III>I«ВК(ГР И Р О Ч !>1 )5 <> 1 О и (> 1 0 lI . « > III , T !1>tf>I I J
j il5l II KOlli(C ll1 f»I)>> K) | l5 вл к > )it . !10,, t |< i!lit >1 2- (4- (оеllçîê«<130,1-2-JI. I) -8-«ifll, I! -Ill)oiiiiol l <) HO il I> II «. с) ы: i . I!Л . ) 68 7 ) " (. 11 р li ч е р -I. 2- f 4-(13 ilçñ)ê«H l(. I.l)-фсI I I I « I J . I I ) ) О! I J f О I I О l 5 cl 5! К! 1 t., I 0 I
4-0)ТИ. 1-2-0 к ll(>«ll 5<1 i 1 if. I II, (. 1>, ) > iil0IIiI",X.>0)>11д 1, 13 20 «Мз <)сиз{>,I;I Р{ >)кии>> -кIОТ(J> >i l1 I {>«КЯ 51 II f>(11 JC I (if OI I I I < !О « Ч ««I»,(,) t,| «2< > ili ll 13 ilJ>OllI>If3iIK)т IlitC ЫИ(«ИИЫ)! (»)К;1!>()Oil< I IO>I ИЛ I— -» f» I и, I5o;(oil, 3<1 1 с> >1 с < II!ii 1 I I кои 3((. I I )> I i 1) >. K) I . 1 1{ |>{ К f> lit."I ñlii, I II;tet ll if >I if:5 <)Oil >OCI l-зтил-2-Оксибсif3iilllfcfifc(; т. |п. 103 10) (:. 1 . 2- (4-.-.>тилфеи|п) -беизокся >с) к 4- >тll.1-2ОК il()C ll:iil fili, I II.((10, I ) Исl Гр(HilK)Т 15 I t."i(!I!IC 1 |и(!5 б;и!{ Бу (;| i»»! 2 35 27-15 С I «;lêèèîèIIh K) « lt (! 0 « I {!)1ij) (l I ) ll IIJ)0 ii>iI5HK)т рязс>лв,!сииыч р;|«т! 3()Р(7)1 гll, (Рос)ки«и |1» гРи>!. O)>l |ив{!е«киЙ (110II .|Ро >11>1!5«|K) Г HO 10>l, {. < II) f»> 51 и |(Ои)(«111 f) il 1) > ю! H 13 л к >, )|с.,>< РО 5> лтol > l3 1|стРО, )сии<7:ч 3<))иР« >if»11301вт I> Ilo, l >, и{ II II K> 7- (l с) I|l,1,1()>()иl, 1) - ()«l l 50»« Б. 2- (4- (1-17рочзтил) -<)))с < I 2- (-1-зтилфсif!I«I) -(>сII:)ок«я >оля i3 I 2 ) с >1 I { 1 I >I f ) (. Х .;, 1 01) I I (."Т O I O, 11 1 С; > о:(<1; I 0 <) <3 13, 1 иK)ò 6,2 I -броме )Cl(IIIlll lftдя и 50 мг с)сli3011,11>ñI)()K(ll;( 4 > lit<«I .\-броч(, Kl(llllii)IIIC(lit. Ill)ol>« II ир\ «1. cI) и л | Г р 0 13 « I I I I I {. I i к (7 и и { I I 1 ) » I f ) 0 и 1 1 i l H ñ (! ) и . I > 1 f > I If » l l3 0. 1 51 т к II o 1 !(,<1111 Io 2 - (4 - (1 - ()j> 0 ) I 3 1 II I I -(!)(. i, i i, i f - б с 1 « о к « o 3 о. 1 |; г . 1 1, . ) 2 8 I 3 ) Ñ . 1 . -7- -(4- I h«IIЗОК(сl 3001-2-11 I ) -(!)(II IIË j -l i j)011>10I I I I ò ð i I, l. K р л «1 во р у 27,45 г и л т J) l t I i I (11<1 I I l l;(il в 100 >1,1,(и 3)СТIIË(>ь l l>()><)НГ If.(<1, ИВГр(!и ч> (О < 0 С I > il 11«15|1101 | (>(! | (,(Ооя |5 15> IO i I (111 20- )(1-бр(7))чс-> ил) -{!)Си:|, I f -беи )ок«л зол. Р(»IK1111011|) н> смесь иягр(1>а)о> ири 65 75 (и гс icJI!Ic . ) 1, 2 и;|С, |Н)(ЛЕ !ЕГO ИяОЛ!ОдяЕ|г«И Кр>!(ИС)-КО, > I I I I I« l5Ot Ок f> 1(.« I> И 01)еll l I II>. 10 150;(>> И 3KCT)) il l If J)>, )01 >I« i I I, I (l (X . О j > i I;(О K I .. { 1(. I И ГI С) I >< Л О J) l f l I l |>1 С 3 К С 1 Р Л К1 Ы i i f >0)i l>l 15 ill ИОГ|ЧЧСИИС)1 «Ы)>ОГО ИРОДГГК I cl. X f>() I iil OI РЛ()>Ив «l>lf)C)I )!(11 CðèH,lë ii<1 -)00 г C. IJil( РОВЛ I! 11{»1{ 1 II. I(i i. . i Of)И;(О >! IIJ>И ВО,I >I I К !i(7.! > Ч(» О " »о 2-(4-(б 15()к:«, -2- . )-! ! It)oII IIo!lilTj»l,3л; Г ll. I. I 16 I (. (11< 1" 1.1«>I —— ., I О P I > 1 — I (К «<1 E! ) . 455542 50 Bg С вЂ” СООН I 1 R; Д. 2- (4-(Бепзоксазол-2-ил) -фенил)-пропио-новая кислота. Смесь из 1,8 г 2-(4-(бензоксазол-2-ил)-фенил)-пропиопитрила и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагрева!от на паровой бане в течение 1 час. Смесь фильтру!от через стеклянный фильтр н 200 см ледяной воды и !(олученный осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и получают сырой продукт. Перекристаллизацией из метанола получена 2-(4-бензоксазол-2-ил)-феш(л)-пропионовая кислота; т. пл. 174 — 178 С. Пример 5. Разделение 2- (4- (бензоксазол2-ил) -фенил) -проппоновой кислоты. А. 1.-изомер. К раствору 3,0 г 2- (4- (бензоксазол-2-ил) -фенил) -пропионовой кислоты в 200 мд эфир — метиленхлорида (1: 1) добавляют 3,0 мл(— )-и-метилбензиламина. Полученный осадок отбирают фильтрованием и получают 4,0 г соли амина и кислоты. Повторяя перекристаллизацшо из ацетона (5 раз пз 100 — 150 мл ацетона) получают 0,666 r соли, котору!о после растворения в смеси метанол— вода обрабатывают концентрированной соляной кислотой; г. пл. 175 †1 (; (и) 45,1+0,8 . В. D-изомер. Смесь из 2,0 г D-изомера 2- (4- (бензоксазол-2-ил) -фени l) - пропионовой кислоты, извлеченного из маточного раствора ,путем перекристаллизации, и 2,5 г ципхонидина нагревают в 500 мл хлороформа и затем концентрируют в вакууме с получением желто.белого осадка. Повторяя перекристаллизацию из ацетона (5 раз) получа!от 1,6 г соли, которая после обработки смесью бепзол— эфир и разбавленной соляной кислотой дает D-2-(4-(бензоксазол-2-ил) - фенил) - пропионовую кислоту. Перекристаллизация из смеси метанол — вода дает чистый продукт; т. пл. 175 — 178 С; . (.а) (!+44,2+-Оо. Поскольку соединения а-метилфенилуксусной кислоты, в соответствии с настоящим изобретением, содержат асимметрический атом углерода, они обычно имеют форму рацемата. Разделение такого рацемата может быть осуществлено одним из известных способов. Так, некоторые рацемические смеси могут быть разделены в виде эвтектической смеси вместо смешанных кристаллов, которая может быть быстро отделена. Для этих целей могут быть использованы различные химические методы. Одним из этих методов является способ разделения рацемической смеси на диастереомеры путем реакции с оптически активным основанием. Оптически активное основание может реагировать с карлоксильной группой. Разли:чие в растворимости между диастереомерными формами позволяет выделять одну из форм и восстанавливать оптически активную кислоту из смеси. Имеется, однако, третий способ расщепления на изомеры, который имеет большие преимущества. Таким является биохимический способ, включающий ферментативные процессы. Так, рацемическая кислота может проду,цировать асимметрическую оксидазу или де10 15 0 45 карбоксилазу. которые путем окисления илп декарбоксилпрования разрушают одну из форм, и тем самым способствуют выделению второй формы. Можно использовать производ-! 1ые кислоты. Так, эфиры или амиды кислот могут продуцировать эстеразу, которая селективпо омыляет один из антиподов. Следует заметить, что вышеописанные способы разделения рацематов на оптически активные а!!типоды могут быть использованы на T(x стадиях синтеза, где промежуточные продукты имеют асимметрический атом углерода. Обычно практический интерес представляет D-изомер 2-(4-(бензоксазол-2-ил)-фенил)-проппоновой кислоты и 2-(4-(бензоксазол-2-ил)-3фторфенпл)-пропионовой кислоты. )Келательньш D-изомер свободной кислоты может быть получен одним пз описанных методов разделения, причем предпочтительно брать в качестве исходного материала свооодную кислоту. Например, ампд илп соль дпастереомеров свободной к!полоты можно получить из оптически актив!!ых аминов, T II(I(x ак xHHHII, H бруцин, пинхонпдин, цпнхонпн, метпдамин, морфин, (l-фенилэтпламин. фенилоксинафтилметиламин, хпнид1ш, (l-фенхамин, стj)llxI!H)1, основные ам иноки с 1оты, 1 акп(. ) а к,з !1зин. II аргинин, :-.фиры аминокислот и т. д. Обычно эфиры диастереомеров свободных кислот могут быть получены из оптически активных спиртов. например бориеола, ментола, 2-октанола и т. д. Предпочтительно использовать цинхонидин, который дает готовую разделенную диастереомерную соль, которая может быть затем растворена в растворителе, таком как ацетон, растворитель затем отгоняют прп атмосферном давлении до тех пор, пока кристаллы не начнут исчезать, смесь. охлажденную до комнатной температуры, перекристаллизовывают и затем отделяют два антипода. D-кислота может быть восстановлена пз Dсоли путем экстракции соли неорганическим растворителем. таким как эфир, и разбавленная соляная кислота. I l P (г! м е 1 11 3 0 0 11 (1 е и и Я Способ получения бензоксазолфепилуксусных кислот общей формулы 1 где Ra — водород, метил, этил аллнл, галопдметил или трпгалопдметил; R „— водород, метил нли фтор; К., Ra, Х и Y — каждый обозначает водород, низший алкил, трпгалоид-низший алкил, галоидмеркапто-, пзшу!о алкилтио-, низшую алкилсульфинил-, низшую алкилсульфонил-, нитро-, амино-, низшую алкиламино-, ди-(низший алкил)-сульфи(н!л- пли циангруппу, кэрбоксил, 455542 В С вЂ” CN 1! 2 R> 81 Составитель Ф, Михайлицыи Тсхред Т. Курилко Корректор Е. Рогайлииа Редактор Л. Герасимова Заказ 1559 Изд. ¹ 2024 Тираж 505 Подиисиое ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Ми истров СССР по дс:гам изобретешш и открытий Москва, K-35, Раушская иаб., д, 4/5 Обл. тип. Костромского управлепия издательств, полиграфии и киижиой торговли ннзший ацил il;IH, ди-(низший алкил) -сульфинил, н с тем условием, что Rn, R m, К„Кз, Х и не могут все означать водород, отлича1ои(ийся тем, что цнаналкилфенил-бензоксазол общей 1I!opiiулы 11 где К.„, К, К, Кз, Х» 1 имеют вышеуказанное значение, подверга1от гидролизу с помощью кислоты. Приоритет но признакам: 5 10.09.70 нри К и Кз — находятся соответственно в положении 2 и 3 фенила остатка фенилуксусной кислоты; 22.07.71 нри R2 и Кз — произвольно расположены В фенильнlом ядре OcTHòåÿ фени, 1уксус11) ной 1 цс, lоты.
