Способ получения пироно-рифамицинов

 

Союз Советских

:Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

l!!!455545 (61) Зависимый от !la!el!I I— (22) Заявлено 26.03.73 (21} 1895751/23-4 (32) Приоритет 277.03.72 (31) 22422 А/72 (33) Ита. I IIII

01ггбликовано 30.12.74. Бюллетень Л! 48 (5!) М. Кл. С 07d 95/00.Государственный комитет

Совета Министров СССР

IlD делам изобретений и открытий (53) УДК 547.89.07 (088.8) Дата опубликования описания 29.09.75 (72) Автор изобретения

Иностранец

Ренато Кричо (И галия) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А.» (Италия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРОНОРИФАМИЦИНОВ тo

СOR.

НС

1с 1.

Ме Ме где К имеет указанное выше значение и Rl означает функциональные группы — CN, II(e C0O — COOH»ли — -COOR„-, где RD представляет

Ые

20 собой Iлифатический остаток нормального

1 „1 0 строения с 1 — 4 атомами углерода.

Процесс !!роводя l lip!I наг(Зев<1!1и!! В 1!р11суTO--! ствии катализатора конденсации в среде растворителя.

25 Образование !!иронового цикла происходит

Ме О

1 в результате конденсации 3-формильнои группы рифамицш!а Ы и активированной метиленовой гру1шы соединения 11 с последующей

Где R Означает 1изший алки. 1 остаток. 1!изший циклизацие11 продукта к(аотонизацин при уча.алкоксиостаток или оксигруппу, или 25-дезаце- З0 стии Rl и 4-ОН-группы рифамициня SV. В каМе

Изобретение относится к способу получения новых производных антибиотика рифамицина

SV, а именно пиронорифамицинов.

Основанный на известной реакции конденсации альдегидов с соединениями, содержащими активные метиленовые группы (реакция Кневенагеля), охватываемый предлагаемым изобретением способ позволяет получать производные рифамицина, обладающие лучшими свойствами, чем структурные аналоги подобного действия.

Описывается получение соединений общей формулы I тил-, илн 16. 17, 18, 19. 28, 29-гексагидропроизВОД!1ЫХ.

Согласно изобретению, соединения общей формулы 1 получают путем взаимодействия

3-формилрифамицина SV или его 25-дезацеI II;1-, или гексагидропроизводного с эквимолекулярным количеством соединений общей формул! 11

455545

МеС

Ме

О

60R.

Н2С ! т

Составитель Б. Чернов

Текред Н. Куклина

Редактор Л. Герасимова

Корректор Е. Рогайлина заказ 1559 Изд. № 2024 Тираж 506

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Обл. тип. Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли честве катализаторов конденсации используют обычно аммиак, пиперидин, пиридин или диэтиламин. В других случаях катализатор может представлять собой соль аммония или соль щелочного металла, например ацетат аммония, калия или натрия. В качестве растворителей применяют обычно низшие алканолы, бензол, тетрагидрофуран или хлороформ, и, если ацетат аммония йли соль щелочного металла служат катализатором, применяют уксусную кислоту.

Температура реакции зависит от реакционной способности соединений формулы II и может колебаться от 0 С до температуры кипения растворителя.

Строение полученных соединений подтверждают данными элементарного и физико-химического анализов.

Пример 1. 3 -Ацетил-2 -пироно- (4, 3 -с) -4дезоксирифамицин SV.

К раствору 2 ммоль 3-формилрифамицина SV в 70 мл тетрагидрофурана прибавляют

1 мл пиперидина и 2 ммоль этилацетоацетата.

Смесь нагревают в течение 30 мин до кипения, упаривают досуха, разбавляют этилацетатом и подкисляют минеральной кислотой до рН 2.

Органическую фазу экстрагируют водой а водный слой экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают после высушивания досуха и сырой остаток кристаллизуют пз ацетона; т. нл. 175 — 183 С. Выход 50%.

Тот же целевой продукт получают, если вместо этилацетоацетата применяют метилацетоацетат.

Пример 2. 3 -Карбокси-2 -пироно- (4, 3 -с)4-дезоксирифамицин SV.

К раствору 2 ммоль 3-формилрифамицина

SV в 70 мл хлороформа прибавляют 2 мл пиперидина и 2 ммоль малоновой кислоты. После нагревания в течение 4 час с обратным холодильником реакционную смесь упаривают досуха, обрабатывают этилацетатом и подкисляют минеральной кислотой до рН 2. Органическую фазу экстрагируют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический раствор после высушивания упаривают досуха. Сырой продукт кристаллизуют из ацетона; т. пл. 191 — 202 С. Выход 40%,.

Аналогичным образом получают производные рифамицина общей формулы I, где — COR имеет значения — СООСНз, — COOC2H;, — СООСзН7, — СО -СзН-, — СΠ— СН (СНз) z.

Предмет изобретения

Способ получения пиронорифамицинов общей формулы 1, 25 где R означает низший алкил-, низший алкоксилрадикал или оксигруппу, нли их 25-дезацетил-, или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, отличающийся тем, что 3-формилрифамицин SV или его 25-дезацетил-, или 6, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с соединением общей форму.th) 11 где R имеет указанное выше значение и R

40 означает — СООН, — CN или — COOR3, где Кз представляет собой неразветвленный алифатический радикал с 1 — 4 атомами углерода, при нагревании в присутствии катализатора конденсации, например пиперидина, в среде раст45 ворителя, с последующим выделением целевого продукта обычным способом.