Способ получения -(аминофенил) -алифатических карбоновых кислот

 

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ и1 4606 I 9

Союз Соввтских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/

1688519/23-4 (32) Приоритет 18.07.69; (31) 843244

12.09.69 13830/69 (33) США; Швейцария

Опубликовано 15.02.75. Бюллетень № 6 (51) М. Кл. С 07с 101/44 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Дата опубликования описания 02.09.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карни и Джорж дэ Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу получения новых,,не описанных в литературе а(аминофенил) - алифатических карбоновых кислот, обладающих, высокой фармакологической активностью, которые могут быть использованы в,медицине в качестве фармацевтических препаратов. Соединения имеют общую формулу 1

А _#_ — PhX

Hi — I л" к, > снв, I

10 где R — функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа, RI— водород, низший алкильный .или циклопропильный остаток. Ке — водород, галоген, трию фторметил; у пяти- или шестичленА Б ный 3- алкениленаминный остаток.

Известен способ получения аминокислот общей формулы

RI

Х Cv — R, I

2 к,о

I Il

+ phd С ОН

К2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений к открытий

2 где RI — водород, низший алкильный остаток, Ке — водород, алифатический или циклоалифатический углеводород, Ph — фенил, А— низший алкилен —, низший алкенилен —, аза5 низший алкиле н —, окса-низший алкилен или тиа-.низший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединения формулы где Х вЂ” С (RI) (Ке) У, где Y — щелочной металл или галогенмагниевая группа, RI и R> — имеIS ют указанные значения, с реакционноспособным производным угольной,или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведе20 ния о способах получения а-(аминофенил)алифатических карбоновых кислотах указанной выше структуры.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, 25 что,соединения общей формулы II

460619

ОН вЂ” А — ОН

3 где Xi --- аминогруппа, К, R> н P> — имеют указанные значения, .подвергают взаимодействию с гликолем формулы П1 или его реакционноспособным производным.

Реакцию проводят предпочтительно в присутствии водо- или кислотосвязующих средств, таких как щелочные металлы или соответствующие алкоголяты или карбонаты.

Целевые продукты известными способами могут быть выделены в свободном виде или в виде соответствующих функциональных производных, в виде рацемата или оптически активных .изомеров.

П р имер 1. Смесь, состоящую из 85,5 г солянокислой соли этилового эфира сс- (4амино-3-3-хлорфенил) пропионовой кислоты, 142 г углекислого натрия и 600 мл диметилформамида, смешивают при перемешивании с

107 г 1,4-дибром-2-бутена, причем последний прибавляют по каплям. Затем реакционную смесь кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником и после этого выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре.

После окончания реакции смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания перемешивают с гексаном и отфильтровывают, Оставшийся на фильтре продукт промывают петролейным эфиром. Фильтрат упаривают и остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а- (3-хлор-4- (3-пирролин1-ил) -фенил) пропионовой кислоты формулы обрабатывают 280 мл 25О/о-ного водного раствора гид роокиси натрия и смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой и промывают эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 5 — 5,2 посредствам добавления соляной кислоты, а затем продукт экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и и упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензола с гексаном. В результате проведенных операций получают а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)фенил)-пропионовую кислоту с т. пл. 94 — 96 и соответствующую формуле

11

1 сН-С-ОН

UHg

Исходное соединение получают следующим способом.

Зо

4

Раствор 52 г этилового эфира 4-нитрофенилуксуспой кислоты в 350 мл смеси, содержащей диметилформамид и толуол в соотношении 1; 1, смешивают небольшими порциями при перемешивании и охлаждении с 9,5 г

50 /о -ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После перемешивания массы в течение полутора часов при комнатной температуре к ней прибавляют по каплям 26 г иодистого метила и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси осторожно прибавляют воду и экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают растворитель.

Остаток после упаривания извлекают 100 мл этилового спирта и в раствор вносят кристаллическую затравку исходного соединения, после чего раствор помещают в холодильник с целью кристаллизации продукта.

Выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток— этиловый эфир а,- (4-нитрофенил) пропионовой кислоты.

Смесь 50 г этилового эфира а- (4-нитрофенил)-пропионовой кислоты в 200 мл 95 /о-ного водного этилового спирта гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора, представляющего собой палладий на угле, до прекращения поглощения водорода. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. В результате проведенных операций получают этиловый эфир o.- (4-аминофенил) пропионовой кислоты, т. пл. солянокислой соли которого

137 — 140 .

Приготовленную при перемешива нии и охлаждении смесь 25 г этилового эфира сс(4-аминофенил) пропионовой кислоты и 100 мл ангидрида уксусной кислоты оставляют стоять при комнатной температуре в течение

1 ч, а затем смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из эфира. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а — (4 - ацетиламинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. которого составляла 88 — 90.

Через раствор 25 г этилового эфира а-(4ацетиламинофенил) пропионовой кислоты пропускают пузырьками газообразный хлор, причем процесс хлорирования контролировали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель: смесь гексана и эфира в соотношении 1: 4). Когда исходное вещество с помощью тонкослойной хроматографии невозможно больше обнаружить, смесь упаривают при пониженном давлении, остаток после упарнвания извлекают 150 мл этилового спирта и через раствор пропускают в течение

45 минут газообразный хлористый водород.

Затем раствор кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником и после этого упаривают растворитель. Остаток после упаривания перекристаллизовы вают из смеси, представляющей собой смесь этилового спирта и эфира. В результате проведенных операций

460619

5 получают солянокислую соль этилового эфира а- (4-амино-3-хлорфенил) пропионовой кислоты с т. пл. 164 — 168 .

Исходное соединение можно получить и следующим способом.

Через смесь 5000 мл безводного этилового спирта и 1000 г 4-аминофенилуксусной кислоты при кипячении с обратным холодильником пропускают при пер емешивании в течение

5,5 ч сухой газообразный хлористый водород.

Затем после выдержки при охлаждении в течение 16 ч при 10 смесь отфильтровывают, а остаток на фильтре промывают охлажденным безводным этиловым спиртом и затем растворяют в 8000 мл воды, К полученному раствору прибавляют порциями по 50 мл при перемешивании 50 /о-ный водный раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока смесь не будет иметь щелочную реакцию, а после этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Выделяющийся за это время остаток отфильтровывают и промывают его водой. В результате проведенных операций получали этиловый эфир 4-аминофенилуксусной кислоты с т. пл. 47 — 49 .

Раствор, содержащий 200 r этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты в 250 мл ангидрида уксусной кислоты, оставляют стоять в течение 10 мин, а затем выливают раствор при перемешивании в 1500 мл смеси льда и воды. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают в результате реакции этиловый эфир 4-апетиламинофенилуксусной кислоты с т. пл.

75 — 78 .

Раствор 170 г этилового эфира 4-ацетиламиноФе илуксусной кислоты в 25 м,ч эфира прибавляют при перемешивании в течение

25 мин к смеси, состоящей из 20,38 г натрия, 2000 мл обезволенного аммиака и кристаллов нонагпдрата азотнокислого железа (III).

Затем к реакционной смеси дооявляют по каплям в течение 2 мин смесь, состоящую из

120,28 r йодистого метила и 50 мл эфиоа, и смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого реакционную массу обрабатывают 50 r хлористого аммония, затем упаривают, и остаток обрабатывают эфиром и разбавленным водным раствором гидроокиси натрия.

Раствор основного характера экстр агируют эфиром и объединенные органические растворы упаривают. В результате проведенных операций получают этиловый эфир а-(4-ацетиламинофенил) пропионовой кислоты, т. пл.

84 — 86 Приблизительно 90,р полученного продукта перегоняют в спениальном приборе с небольшой насадкой. собирают фракцию при 170 — 183 С при 0,15 мм рт. ст.

Раствор, полученный при растворении 72 г этилового эфира сс- (4-апетиламинофенил) пропионовой кислоты в 200 мл уксусной кислоты, обрабатывают газообразным хлором, который пропускают через раствор при перемешивании, при 15 — 20 . Течение реакции

6 контролируют с помощью тонкослойной хром атогр афии, причем в качестве подвижной фазы используют смесь эфира и гексана в соотношении 4; 1, в которой продукт реакции имеет Rp 0,8, а исходный материал имеет R<

0,51. После окончания хлорирования реакционную смесь упаривают, а остаток перегоняют. Фракция, кипящая при 155 — 160 при

10 мм рт. ст. является этиловым эфиром (x (4 - ацетиламино - 3 - хлорфенил) пропионовой кислоты.

Смесь, приготовленную из 60 г этилового эфира к- (4-ацетиламино-3-хлорфенил) пропионовой кислоты и 200 мл эти.чового спирта, насыщают газообразным хлористым водородом, и реакционную смесь кипятят в течение

1 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток после упариванпя растворяют в водном растворе едкого натра, и смесь экстрагируют эфиром. Органический экстрат упа ривают, а остаток после упаривания хроматографируют на окиси алюминия, причем элюирование производят смесью, состоящей из циклогексана и этилового эфира уксусной кислоты, взятых в соотношении 95: 5. В результате проведенных операций получают этиловый эфир и- (4-амино-3-хлорфенил) пропионовой кислоты, т. пл.

Пример 2. К раствору, приготовленному пз 25,1 г d, 1-а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)фенил) пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и

450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г d-а- (1-нафтил) этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и шиф эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т. пл.

133 — 135, в минимальном количестве 5О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают.

В результате проведенных операций получают d-а-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)пропионовую кислоту. (а) = +34,8 (этиловый спирт).

Пример 3. Смесь из 11,3 г чистого г1ис1,4-дихлор-2-бутена, 15,7 г этилового эфира а — (4 — аминофенил) пропионовой кислоты, 100 мл диметилформамида и 10,6 г углекислого натрия кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании, а затем реакпионную массу выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают при пониженном давлении, а остаток, содержащий этиловый эфир а- (4- (3 - пирролин-1-ил) - фенил) пропионовой кислоты, отвечающий формуле

460619

О !

1 Н вЂ / †К5

С1

З0

О

II Н- C-OH

2 5

65 переводят в 2б0 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученную смесь кипятят в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой, промывают эфиром и посредством добавления соляной кислоты доводят значение рН приблизительно до 5.

Непосредственно за этим смесь экстрагируют эфиром, полученный органический экстракт высушивают и упаривают. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате проведенных операций получают а- (4- (3-;пирролин-1-ил) фенил) пропионовую кислоту с т. пл. 197 — 199 и соответствующую формуле

Исходное соединение получают следующим способом.

Раствор, приготовленный из 52 г этилового эфира 4-нитрофенилуксусной кислоты и

350 мл смеси диметилформамида и толуола в соотношении 1: 1, смешивают небольшими порциями с 9,5 г 50 %-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле, причем смешение проводят при перемешивании и охлаждении. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре к реакционной смеси прибавляют по.ка плям 2б г йодистого метила, после чего смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 1б ч. Непосредственно после этого к реакционной смеси осторожно прибавляют воду, затем экстрагируют диэтиловым эфиром, органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Остаток после упаривания извлекают 100 мл этилового снирта, полученный раствор затравливают посредством введения в него кристаллов исходного материала и оставляют стоять в холодиль нике для проведения кристаллизации .продукта реакции. Выделяющийся кристаллический осадок отфильтровывают, а фильтрат упаривают.

Таким образом получают этиловый эфир а(4-нитрофенил) пропионовой кислоты.

Смесь из 50 г этилового эфира а-(4-нитрофенил) пропионовой кислоты и 200 мл 95%ного водного этилового спирта гидрируют в присутствии 0,4 г катализатора палладий на угле, до прекращения поглощения водорода.

После этого реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат упаривают. В результате проведенного гидрирования,получают этиловый эфир а- (4-аминофенил) пропионовой кислоты, соля нокислая соль которого т. пл. 137 †1 С.

Пример 4. Смесь, приготовленную из

24 r этилового эфира а- (4-амино-3-хлорфенил)масляной кислоты, 21 г углекислого натрия и 25 r цис-1,4-дихлор-2-бутена в 250 мл диметилформамида, кипятят в течение 12 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, отфильтровывают, и полученный фильтрат упари вают. Остаток, полученный в количестве 11 г и содержащий этиловый эфир а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) - масляной кислоты формулы растворяют в 100 мл этилового спирта и

20 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Приготовленную смесь кипятят с обратным холодильником в течение б ч, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым эфиром и доводят значение рН до 5,5 посредством прибавления соляной кислоты. Непосредственно после этого полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают, а остаток после упаривания перекристаллизовывают из гексана. В результате проведенных операций получают а-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)-масляную кислоту с т, пл.

103 — 105 и соответствующую формуле

Пример 5, Смесь, состоящую из О,б3 г солянокислой соли метилового эфира а- (4амино-3-хлорфенил) -а - циклопропилуксусной кислоты, 0,55 г цис-1,4-,дихлор-2-бутена, 0,7 г углекислого натрия и 50 мл диметилформамида, кипятят в течение 10 ч с обратным холодильником в атмосфере азота и в течение

2 дней перемешивают при комнатной температуре, а затем реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат упаривают, а остаток растворяют в воде и раствор экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт упаривают при пониженном давлении. Остаток после у паривания, содержащий этиловый эфир а- (3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил)а-циклопропилуксусной кислоты, растворяют в 35 мл этилового спирта. К полученному раствору добавляют 05 мл воды и 028 г гидроокиси калия. Образовавшуюся смесь кипятят в течение 2 ч с обратным холодильни468619

15

20 ком и затем упаривают при пони?кенном давлении. Остаток после упаривания растворяют в воде, раствор промывают диэтиловым эфиром, доводят его значение рН до 4 — 45 посредством добавления соляной кислоты, и смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Органический экстракт высушивают и упаривают, а остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира. В результате проведенных операция получают к-(3-хлор4-(3-пирролин-1-ил)-фенил) - а-циклопропилуксусную кислоту с т. пл. 152 †1 и соответствующую формуле

Исходное вещество получают следующим способом.

К раствору 200 г а-циклопропилфенилуксусной кислоты в 200 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании и охлаждении приблизительно до температуры 3 прибавляют по каплям смесь, состоящую из 73 мл 70 /оной водной азотной кислоты и 9,1 мл 96%-ной водной серной кислоты. Через 1,5 ч температуру смеси доводят до комнатной, перемешивают ее в течение последующих 3 ч и затем выливают при перемешивании в смесь, состоящую из 300 мл воды и 3200 г льда. После этого смесь отфильтровывают, остаток на фильтре промывают 6000 мл воды и высушивают. В результате получают в соотношении

2: 1 смесь а-циклопропил-а- (4-нитрофенил) уксусной кислоты и а-циклопропил-к-2(2-нитрофенил) уксусной кислоты.

50 г этой смеси, 5 r 10 /о-ного катализатора, представляющего собой нанесенный на уголь палладий, и 550 мл 95 /о-ного водного этилового спирта, гидрируют при атмосферном давлении до поглощения 15900 мл водорода. После прекращения реакции смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют.

Выделяющийся при хранении в холодильнике осадок отделяют и перекристаллизовывают его один раз из этилового спирта. Указанным способом получают чистую к-(4-аминофенил)а-циклопропилуксусную кислоту.

10 r а- (4-аминофенил) -а-циклопропилуксусной кислоты и 75 мл метилового спирта смешивают при охлаждении на ледяной бане с насыщенным раствором хлористого водорода в метиловом спирте. Через 30 мин после смешения реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 38 . а затем обрабатывают

100 мл воды. Непосредственно за этим к реакционной смеси прибгвля1от, при охла?кдении и перемешивании, 105 мл 20 "/о-ного водного раствора гидроокиси натрия. Полученный осадок отфильтровывают, промыва1от его водой и высушивают. В результате проведенных операций получают метиловый эфир

Зо

10 а- (4-аминофенил)-а-циклопропилуксусной кислоты с т. пл. 68 — 69 .

Смесь, состоящую из 12 г метилового эфи. ра а- (4-аминофенил) -а-циклопропилуксусной кислоты и 100 мл ангидрида уксусной кислоты, нагревают в течение 1 ч на паровой бане и затем упаривают реакционпу1о смесь

Остаток после упаривания растворяют в бен. золе и смесь снова упаривают. В результате получают метиловый эфир а-(4-ацетиламинофенил)-к-циклопропилуксусной кислоты,т. пл.

159 — 162 .

К раствору 1,6 г метилового эфира а-(4ацетиламинофенил) -а - циклопропилуксусной кислоты в 50 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям, при перемешивании 30 мл насыщенного раствора хлора в уксусной кислоте. Затем смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания р астворяют в двукратном объеме бензол а.

Полученную смесь упаривают и получают в остатке метиловый эфир а-(4-ацетиламино-3хлорфенил) -а-циклопропилуксусной кислоты.

B течение 15 мин пропускают газообразный хлористый водород через раствор, содержащий 1,6 r метилового эфира и-(4-ацетиламино-3-хлорфенил)-а-циклопропилуксусной кислоты в 200 мл метилового спирта. Затем реакционную смесь кипятят в течение 21 ч с обратным холодильником, после чего упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в 6 н. соляной кислоте, смесь промывают диэтиловым эфиром и водным раствором гидроокиси натрия, рН смеси доводят до щелочной реакции и затем экстр агируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают.

Остаток после упаривания растворяют в диэтиловом эфире и раствор подкисляют раствором хлористого водорода в эфире. Выделяющийся осадок отфильтровывают, в результате чего получают солянокислую соль метилового эфира а-(4-амино-3-хлорфенил)-к-циклопропилуксусной кислоты.

Пример 6. Смесь, состоящую из 5 г а(3-хлор-4- (3-пирролин - 1-ил) - фенил)пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и

42,6 безводного ди натрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и при температуре от — 5 до 0 раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из

2,1 мл 90 р-ной водной перекиси водорода и

12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 ч к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическую фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а-(3-хлор-4-(пирролин-1-ил)-фенил-а - пропионовой кислоты, с т. пл. 140 — 142, соответствующую формуле

460619

G5

Пример 7. Используемые в примерах 1 и

3 1,4-дибром-2-бутен, соответственно, цис-1,4-дихлор-2-бутен заменяют 1,5-дибром-2-пентеном и проводят реакцию с этиловым эфиром а-(4-амино-3 — хлорфенил)пропионовой кислоты или с этиловым эфиром а-(4-аминофенил) пропионовой кислоты. В результате реакции получают этиловый эфир а-(3-хлор4- (1,2, 5,6-тетрагидро - 1 — пиридил) — фенил) пропионовой кислоты, соответственно, этиловый эфир а- (4-1,2,5,6-тетрагидро - 1-пиридил) -фенил) пропионовой кислоты. В результате гидролиза, осуществляемого, например с помощью способов, описанных в примерах 1 и 3, т. е. посредством обработки 25О/О-ным водным раствором гидроокиси натрия, эти сложные эфиры дают а- (3-хлор-4- (1,2,5,6-тетрагидро-1пипидил) -фенил) пропионовую кислоту.

Пример 8. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфир а 4- (3-пирролин-1-ил) фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола. прибавляют порциями при перемешивании 1,25 г 54 О/р-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1, 5 ч при ком натной температуре. Затем к реакционной смеси, в течение 20 мин, прибавляют по каплям раствор

6,8 r йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир а-(4-(3пирролин-1-ил) -фвнил)1 пропионо вой кислоты, растворяют в 75 мл 10О/О-ного водного раствора гидроокиси калия, и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, доводят рН до значения 5 посредством прибавления соляной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают выделяющийся при этом осадок. В результате проведенных опеоаций пол чают а-Г4- (3-пирролин-1-ил) -фенил) пропионовую кислоту, которая после перекристаллизапии из этилового спирта имеет т. пл.

197 — 199 Исходное вещество получают следующим способом.

Смесь, содержащую 10,8 r солянокислой соли этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 32,4 г 1,4-дибром-2-бертена и 84 г кислого углекислого натрия в 500 мл диметилформамида, кипятят при перемешивании в течение 6 ч с обратным холодильником, а затем реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии; полученный фильтрат упаривают при пониженном давлении и в резуль5

12 тате получают этиловый эфир 4-(3-ппрролин1-ил) -фенилуксусной кислоты, который используют в дальнейшем без дополнительной очистки.

Пример 9. Суспензию 4,37 г а-(3-хлор4- (З-пирролин-1-ил1-фенил),пропио новой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворения с 50О/О-.ным водным раствором гидроокиси натрия, причем добавление последнего производят по каплям. После окончания прибавления раствора гидроокиси реакционная смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривания растворяют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделяющийся при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединения, отфильтровывают и высушивают в течение 16 ч при

90 С и 0,8 мм рт. ст. B результате проведенных операций получают натриевую соль а(-3хлор - 4-(3-пирролин-1-ил) фенил)пропионовой кислоты, т. пл. 207 — 210 .

Пример 10. Смесь, содержащую 10,8 г солянокислой соли этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 32,4 г 1,4-дибром-2бутена, 84 г кислого углекислого натрия и

500 мл диметилформамида, кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем реакционную смесь отфильтровывают в горячем состоянии. Фильтрат упаривают при пониженном давлении.

Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир 4- (пирролин-1-ил) фенилуксусной кислоты обрабатывают 150 мл 25О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Непосредственно за этим реакционную массу охлаждают, промывают эфиром и посредством прибавления соляной кислоты рН смеси доводят до 5, после чего экстрагируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают 4-(3-пирролин-1-ил)фенилуксусную кислоту с т. пл. 162 †1 .

Если по предлагаемому способу использовать соответствующие исходные продукты, то можно получить этиловый эфир 4-(1,2,5,6тетрагидропиридил) фенилуксусной кислоты с характер ными по ИК-спектроскопии полосами при 5,86 мкм и 6,08 мкм, а также получаемую при помощи гидролиза 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридилу) уксусную кислоту.

Предмет изобретения

Способ получения а- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы 1

460619 трифторметильная группа, НΠ— А — ОН, Составитель 3. Комова

Техред Н. Куклина

Корректор E. Хмелева

Редактор Л. Емельянова

Заказ 3174,,3 Изд. № 1302 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 где R — функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа, Ri— водород, низший алкильный или циклопропильный остаток, R — водород, галоген или пяти- или шестичленный алкениленаминоостаток, или их производных, отличающийся тем, что соединение формулы II где Х вЂ” аминогруппа, R, Ri, Кз — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гликолем формулы III где А имеет значения, соответствующие группе или его реакционноспособным производным обычным способом с последующим выделением целевого продукта известными

10 приемами в виде свободного соединения или соответствующего функционального производного рацемата или оптически активного измера.

Приоритет по признакам:

15 18.07,69 при R — карбоксильная группа, кар бометокси- или кар боэтоксигруппа, R>— водород, низшая алкильная или циклопропильная группа, R2 — водород, галоид или

20 г= трифторметилгруппа, .1 ц- — алкенил ъ,. l аминоостаток, Х вЂ” аминогруппа.

12.09.б9 при R — функциональная модифи25 цированная карбоксильная группа.