Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ и 1 464995

Союз Советских

Социалистических

Республик (6! ) Зависимый от патента (22) Заявлено 17.03.70 (21) 1413657/1688518/

/23-4 (51) М. Кл. С 07с 101/44

Государственный комитет (32) Приоритет 12.09.69 (31) № 13830/69 (33) Швейцария

Совета Министров СССР

Опубликовано 25.03.75. Бюллетень № 11 (53) УДК 547.233.07 (088.8) оо делам изобретений н открытий

Дата опубликования описания 10.12.75 (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Ричэд Вильем Джеймс Карин и Джорж дэ Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заяьитсль (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)АЛИФАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

В1

СН- В (1) А Х вЂ” Ph — х б

R1 О

A — N-Ã1 — С-С- ОН

Bт, Изобретение относится к способу получения новых а- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот с высокой фармакологичегде R — функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа;

R> — водород, низший алкильный или цпклопропильный остаток;

К2 — водород, галоген, трифторметпл;

AN — 5- или 6-членный 3-алкениленаминный остаток.

Известен способ получения аминокислот общей формулы где R> — водород, низший алкильный остаток; ской активностью, которые могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Соединения имеют общую формулу

R — водород, алифатический или циклоалпфатический углеводород;

Ph — фенил;

А — низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, окса-низший алкилен или

10 тиа-низший алкилен, заключающийся во взаимодействии соединения формулы где Х вЂ” группировка формулы — С (Я1) (R2) +

20 где Y — щелочной металл или галогенмагниевая группа;

Ri u Кз имеют указанные значения;

464995

В, 1

0H — R (11) х, 50

65 с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты.

Предлагается способ получения соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что в соединениях формулы где R, R> и R2 имеют указанные значения, X> — соответствующая остатку AN — группа, имеющая |в Р- или у-положении отщепляемую группу, отщепляют группу известным способом и полученный продукт выделяют обычным способом в виде свободного соединения или соответствующего функционального производного, в виде рецемата или оптически активного изомера.

Отщепляемые группы представляют собой, например, свободные или реакционноспособные простые эфирные или сложноэфирные о«сигруппы, например низшие алкоксильные группы, т. е. этоксильные или трет-бутоксильные группы, или оксильные группы, этерифицированные такими сильными кислотами, как минеральные или сильные органические сульфокислоты.

Эти группы могут отщепляться одновременно с отщеплением водорода в присутствии сильных кислот, предпочтительно при повышенных температурах.

Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы отщепляются в щелочной среде, например в присутствии таких веществ основного типа, как неорганические основания, например гидроокиси металлов, в частности, гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокиси натрия или калия), или соответствующие карбонаты, например карбонаты натрия и калия, или как органические основания, т. е. амины, например пиридин.

Простые меркаптотиокарбонилоксильные группы отщепляются пиролитически в присутствии такого высококипящего растворителя, как диметиловый эфир ди- или триэтиленгликоля, причем в желаемых случаях при пониженном давлении (реакция Чугаева).

Другими, способными отщепляться группами в алкиленамино — остатках Х являются, например, реакционноспособные сложные или простые эфирные меркаптогруппы, которые могут отщепляться в результате дегидросульфирования в присутствии окиси тяжелых металлов (например, окиси ртути или окиси свинца) аммонийные группы, в частности триметиламмонийная группа, а также такие

25 зо

45 дизамещенные аминоксидные группы, как низшие диалкиламиноксидные группы, например диэтиламиноксидная группа. Эти группы расщепляются обычно пиролитически, например, в результате нагревания в отсутствии растворителя, например, при пониженном давлении или в присутствии высококипящего растворителя, например диметилового эфира ди- или триэтиленгликоля, преимущественно при пониженном давлении, причем этот процесс одновременно сопровождается отщеплением водорода.

Среди групп, способных к отщеплению пригодными, являются, например, сульфонильные группы, такие замещенные гидразоновые группы, как низшие N -алкил или, в особенности, N -арилсульфонилгидразоновые группы, например N -фенилсульфонил-, N -4-метилфенилсульфонил- или N -4-бромфенилсульфонилгидразоновые группы.

Подобные группы отщепляются пиролитически, преимущественно в отсутствии разбавляющего средства или высококипящего растворителя, причем в некоторых случаях при пониженном давлении.

Кроме того, замещенные сульфонильные и тройные сульфонийные группы, в частности низшие алкилсульфонильные группы, например метилсульфонильная группа, илн низшие диалкилсульфонийные группы, например диметилсульфонийная группа, могут отщепляться пиролитпчески от алкиленаминоостатков

Х2 одновременно с отщеплением водорода.

Пример 1. 3 г литиевой соли 4-толилсульфонилгидразона, этилового эфира 4-(4-оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты медленно нагревают сначала при 30 — 40 (0,3 мм рт. ст. с целью получения совершенно сухого вещества, а затем в течение 45 мин при 80—

135 ) 0,3 мм рт. ст. Остаток растворяют в минимальном количестве этилового спирта, раствор пропускают через колонку, наполненную силикягелем, и элюируют бснзолом. Элюят упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4- (1,2,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты, соответствующий формуле

/ — !! сн,— с-ос,н, который в спектре ИК-поглощения дает характеристические полосы около 5,86 и

6,08 мкм.

Из этилового эфира 4- (1,2,5,б-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты в результате гидролиза получили 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил) -уксусную кислоту.

Исходное соединение получили по следующему методу.

Смесь, состоящую из 89,6 r этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 400 г этилового эфира акриловой кислоты и 100 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холо464995 ди7ьником в течение 19 час, а затем упаривают при пониженном давлении.

Полученный концентрат выливают в 500 мл ледяной воды и затем прибавлением к смеси водного раствора гидроокиси натрия доводят ее рН до основных значений, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают, а остаток подвергают перегонке.

Фракция, кипящая при 211 — 213 /0,6 мм рт. ст., представляет собой этиловый эфир

4 - (N,N - -бис-карбэтоксиэтиламино)-фенилуксусной кислоты.

Раствор, содержащий 38 r этилового эфира

4- (N,N - бис-карбэтоксиэтиламино) - фенилуксусной кислоты в 100 мл этилового спирта, смешивают по каплям с раствором, приготовленным из 3,4 г натрия и 100 мл этилового спирта.

Реакционную смесь кипятят в течение 7 час с обратным холодильником, а зятем упаривают при пониженном давлении.

Остаток после упаривания обрабатывают водой, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и затем упаривают. В результате получают этиловый эфир 4-(3-карбэтокси-4-оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты.

Смесь, содержащую 30,5 г этилового эфира

4- (3-карбэтокси - 4 — оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты и 300 мл 50 ного водного раствора гидроокиси натрия, кипятят в течение 12 час на паровой бане. После этого реакционную смесь охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Смесь нагрева1от в течение 6 час и затем упаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте. После этого смесь доводят до основных значений рН прибавлением к ней водного раствора гидроокиси натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический экстракт высушивают и упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4- (4-оксопиперидипо) -фенилуксусной кислоты.

Смесь, содер>кащую 5,2 r этилового эфира

4 - (4 - оксопиперпдино) - фенилуксусной кислоты, 2,1 г 4-толуолсульфонилгидразида, 3 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл этилового спирта, кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Выделившийся при этом остаток отфильтровывают и растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана.

К полученному раствору прикапывают в атмосфере азота 13 мл 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, причем температура реакционной смеси составляет 0 — 5 . Через 30 мин смесь упаривают при 35 . Получают литиевую соль 4-толилсульфонилгидразона этилового эфира 4- (4 - оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты, которую используют без дополнительной очистки.

5о П р и мер 3. Смесь, состоящую пз 5 r сс-(3

65

25 зо

Аналогичным способом получают следующие соединения: этиловый эфир и-3-хлор-4- (3-пирролин-1ил)-фенил-пропионовой кислоты; а-3-хлор - 4 - (3-пирролин — 1 - ил)-фенилпропионовую кислоту с т. пл. 94 — 96 после перекристаллизации из смеси бензола и гексана; этиловый эфир а-4- (3-пирролин-1-ил) -фенил-пропионовой кислоты; а-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил-пропионовую кислоту с т. пл. 197 †1 после перекристаллизации из этанола; этиловый эфир а-3-хлор-4- (3-пирролин-1ил)-фенил-масляной кислоты; о.-З-хлор-4-(3 - пирролин-1-пл)-фенил -масляную кислоту с т. пл. 103 †1 после перекристa,7лизации из гексана; сложный этиловый эфир а-3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) -фенил-циклопропил-уксусной кислоты; а-3-хлор-4-(3 - пирролин-1-ил)-фенил-d-циклопропилуксусную кислоту с т. пл. 152 †1 после кристаллизации из диэтилового эфира; этиловый эфир 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты и 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусная кислота с т. пл. 162 †1 .

Пример 2. К раствору, приготовленному пз 25,1 г d,l,à-(3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил)-пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г

d-Q- (1-нафтил) -этиламина.

Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают пз смеси этилового спирта и эфира.

Раствор 5 r полученной соли, имеющей т. пл. 133 — 135, в минимальном количестве

5О/о-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром. С помощью соляной кислоты доводят рН раствора до 5,5 и затем экстрагпруют эфиром.

Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают а-а(3-хлор - 4- (3-пирролин-1-пл) - фенпл) - пропионовую кислоту; (а) 5 =34,8 С (этпловый спирт) . хлор-4- (3 - пирролин-1-ил) -фенил) - пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 мл безводного динатрийфосфата, обрабатыва1ог в течение 40 мин при перемешпвашп1 и температуре от — 5 до 0 раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным пз 2,1 мл

900 -ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл

1,2 дихлорэтана. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическук фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом.

Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентриру.ют.

Получают N-окись а-(3-хлор-4-(3-пирролин-1

464995

8 емого соединения, отфильтровывают и сушат в тсче|ше 16 час при 90 /0,8 мм рт. ст.

В результате получают натриевую соль а- (3-хлор - 4 - (3-пирролнн-1-ил) -фенил) -про5 пионовой кислоты с т. пл. 207 †2 С. с в !! ! н —;,,1- сн- с — он

С1 СН5

Предмет изобретения

Способ получения а- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы

|О которая имеет т. пл. 140 — 142 С.

Пример 4. К смеси, состоящей из 5,5 г этилового эфира 4- (3-пирролин-1-ил) -фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциями при перемешивании 1,25 r 54%-ной суспензии гидрида натрия l; минеральном масле. После этого реакционпу|о смесь дополнительно перемешивают в те|с||не 1 час 30 мин прп комнатной температуре. Затем к реакционноll cMPcil в течение 20 мии прикапывают раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола.

Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания, содержащий этиловый эфир сс- (4(3-пирролип-1-ил) -фенпл) - пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси калия, и полученную 311 смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Затем смесь охлаждают, доводят рН до 5 прибавлением соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Органический экстракт высушивают и vtlaривают.

Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром, выделившийся при этом осадок отфильтровывают.

В результате получают а- (4- (3-пирролин-1ил) -фенил) -пропионовую кислоту, которая после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197 — 199 С.

П р» м е р 5. Суспензию 4,37 г сс-(3-хлор- 1(3-ппрролпн) -1-пл) -фегп|л) -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до по;пюго растворения с 50%-ным водным раствором гидроокиси натрия, который прикапывают.

Реакционная смесь имеет рН, равное 12,5.

Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст.> а остаток после уиариваппя растворяют в изопроппловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают.

Осадок, выделившийся при охлаждении и затрав. lllьании раствора криста >l,llaMII получаА lv — 5- или 6-членный

З-алкениленаминоостаток, 8, 1

0H — и (Ilj

Х1

Составитель 3. Комова

Текред Т. Миронова Корректор В. Брыкс|iHa

Редактор Н. Джарагетти

Заказ 2805 18 Изд. М 632 Тира>к 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва,,К-35, Раугпскан наб., д. 4!5 ипографип, ир. Сапунова, 2 ил) -фенпл) -пропиоповой кислоты, соответствующей формуле где R — функционально измененная в некоторых случаях карбоксильная группа;

R, — Водород, низший алькильный или циклопропильный остаток;

R2 — водород, галоген или трифторметил, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что в соединениях общей формулы где R, Rl, R имеют указанные значения, Х1 — соответству|ощая остатку А Х-группа, имеющая в Р- или у-поло кении, отщепляемую группу, например этерифицированную оксигруппу, отщепляют эту группу известным способом, например гидролизом, и полученный продукт выделяют обычным способом в виде свободного соединения или соответствующего функционального производного, в виде рецемата или оптически активного изомера.