Способ получения эфиров 2-амино-4,5дигидропиридин-3,5- дикарбоновой кислоты

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 468416

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента(51) М. Кл. С 07gf 29/40 (22) Заявлено 28.02.73 (21) 1888153/23-4 (32) ПриоРитет 06.03.72 (31) Р 2210672. 5 (33) ФРГ

Опубликовано 25.04.75. Бюллетень №15

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822, 1.07 (088.8) Дата опубликования описания 10,06.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хорст Мейер, Фридрих Боссерт, Вульф Фатер и Курт Штепель (ФРГ) )

1 (71) Заявитель

Иностранная фирма

"Байер АГ" (ФРГ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 2-АМИНО-4,5-ДИГИДРОПИРИДИН-3,5ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Предлагается способ получения новых эфиров 2-амино-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промыш ленности, . б

Известно, что в результате реакции обмена альдегидов с эфирами аминокротоновой кислоты получают 1,4-дигидропиридины.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении эфиров 2-амино-4,5-дигидро- 10 пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей формулы ! 2 1

ЯСНО

„ где Я имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с замешенными в положении 3 эфирами 3-аминоакриловой кисло

25 ты обшей формулы где (— водород, насыщенный или ненасы» шенный с неразветвленной цецью, разветвленный или циклический углеводородный радикал или арильный радикал, содержаший

2 при необходимости 1-3 одинаковых или различных заместителя из группы: алкил, арил, алкоксил, галоген, нитро-, цианогруппа, трифторметилы, карбалкоксив или

Я() -алкил (g 0-2), или замешенный, в случае надобности, алкилом, алкоксилом или галогеном нафтиловый, хинолиловый изохинолиловый, пиридиловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый

;радикал;

Й и 82 - одинаковы или различны и оз-начают неразветвленный, разветвленный или циклический углеводородный радикал, причем ,при необходимости цепь может быть прерва на 1-2 атомами кислорода;

Х - кислород или сера, обладаюших высокой биологической активностью.

Предлагаемый способ заключается в том что альдегиды обшей формулы !

468416 гдей1 Й2 и Х имеют указанные значения, в присутствии инертных органических растворителей при 20-200 С.

Примерами применяемых альдегидов являются: формальдегид, ацетальдегид, пропионовый, изомасляный альдегиды, цккпопентанальдегид, пикпогексанальдегид, акролеин, Ь -циклогексенапьдегид, бензаль,3 дегид, 2-, 3- или 4-мзтипбрнзальдегид,.

2-, 3-, 4-метоксибензапьдегид;, 3,: 4, 5-триметоксибензальдагщр„ 2-, изопропоксибензальдегнд, 2-, 3- или 4-хлор, бром-, фторбенздльдегид, 2,4 — или 2,6-дихлорбензальдегид, 2,4- ипи 2,3-диметипбензальдегид, 2-, 3- или 4-нитробензальдегид, 2,6- или 3,5-динитробензальдегид, 2-нитро-б-бромбензальдегид, 2-нитро-3-метокси-б-хлорбензальдегид, 2-нитро-4-хлорбензальдегид, 2-нитро-4-метоксибензальдегид, 2-, 3- или 4-трифторметилбензальдегид, этиловый эфир бензальдегид-2-карбоновой кислоты, л етиповый эфир бензапьдегид-3карбоновой кислоты, бутиловый эфир бензапьдегид 4-карбоновой кислоты, этищэвый эфир 3-нитробензальдегид-4-карбоновой

:кислоты, б, J5 - или g -пиридинальде гид, б-метилпиридин-2-альдегид, пирими,дин-5-апьдегид, 4,6-диметоксипиримидин-5-альдегид, 2-., 3- ипи 4-цианбензальдегид, . 2 -метипмеркаптобензальдегид, 4метилмеркаптобензапьдвгид, 2- метилсульфонилбензальдегид, 1-. или 2-нафтальдегид, 5-бром-1-нафтальдегид,. 2-зтокси-1-нафтапьдегид, 4-метил-1-нафтальдегид, хинолин-2-,3-,4-,5-,6-,7- или 8-апьдегид, изохинопин-1,3,4-альдегид, фуран-2-апьдегид, тиофен-2-альдегид и пиррол-2-апьдегид.

Замешенные в положении 3 эфиры 3-амино. акриловой кислоты: метиповый эфир

3-амино-3-метоксиакриловой кислоты, эти- . ловый эфир 3-амино-3-метоксиакриловой кислоты, пропиловый эфир 3-амино-3-меток- сиакриловой кислоты, метиповый эфир 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты, этнло-

1 вый эфир 3-ал ино-3-зтоксиакриловой кислоты, изопропиловый эфир 3-амино-3-этоксиакриповой кислоты, этиловый эфир 3,амино-3-пропоксиакриловой кислоты, зтипо-1 вый эфир З-амино-З-изопропоксиакриловой, кислоты, д, -пропиловый эфир 3-амино-34 изоппопоксиакриловой"кислоты, цйкпогекси,! повыи." эфир 3-ВМННо-3-зтоксиакриповой Krr лоты, );! -метоксизтиловый эфир 3-амино-3Ф

1 -этоксиакрилсвой кислоты, этиловый эфир

5 Ç-амино-Ç-.метипмеркаптоакриповой. кислоты, этиловый эфир З-амино-3-.этилмеркаптоакри-;

1 повой кислоты, метиловый эфир. Э-амине-3, этилмеркаптоакриповой кислоты. ,В качестве разбавитепей подходят вода

101 и все инертные, органические растворители, из.них предпочтйтельны спирты (метанол, этанол, пропанол), простые эфиры (диоксан, диэтиловый эфир) или ледяная уксусная кис.,лота, пиридин, диметилформамид, диметил15.супьфоокись или ацетонитрил.

Ю

Температуры реакции можно варьиро»

I вать в;широких пределах. Обычно реакцию .",ведут при приблизительно 20-250 С, пред,.почтительно при температуре кипения рас2Î творитепя.

Реакцию можно осушествлять при нор,!мальном, но также и при повышенном дав. лении. Обычно работают при нормальном

:; давлении.

25! При проведении предлагаемого способа на 1 моль апьдегида берут около 2 л1оль

:,эфира аминоалкоксиакриповой кислоты или ! эфира аминоалкилмеркаптоакриловой кисло; ты., 1

ЗО Пример 1. Кипячением в течение

8 час раствора 2,4 г ацетальдегида и

19 г этилового эфира 3-амино-3-этоксиа криловой кислоты в 30 мл спирта получают дизтиловый эфир 2-амино-4-метил 6Зб -этокси-4, 5-диг идропиридин«З, 5-дика рбоо новой кислоты, т. пл. 64 С (петролейный эфир/уксусный эфир), выход 577 от теоре тического, 4О! Пример 2. После кипячения в те, чение 12 час раствора 5,3 г бензальде-!! гида и 15,9 r этилового эфира 3-амино- !-3-этоксиакриловой кислоты в 30 мл спир

: та получают диэтиловый эфир 2аммйв-4

Я -фенил-б-этокси-4, 5-диг идропиридин-3, 5о

-дикарбоновой кислоты, т. пл. 119 С (изо. пропаноп), выход 64 /о от теоретического.

Пример 3, Нагреванием. в тече50 ние 8 час раствора 7,6 г 2- нитробензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амико-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мп спирта получают этиловый эфир, 2-ал1йно >1;

-4-(2-нитрофенил)-6-этокси-4,5-пигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пп. о

133-134 С (изопропанол), выход 509o or теоретического, 4684 1ф

Пример 6. Кипячением в. течение

8 час раствора 5,4 г пиридин-2-:альдегида и 15,9 r этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спирта получают диэтиловый эфир 2-амино-4- (б -пиридил ) -6-этокси-4, 5-дигидропиридин-3, 5о

- дикарбоновой кислоты, т. пл. 98 C (петролейный эфир/простой ффир), выход 55 от теоретического.

П р и м е p .:. 12. После кипячения в течение 6 час раствора 8,8 r 2,4-дихлорбензальдегида- и 15,9 r этилового эфира

; 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в, Q5! 50 мл спирта получают диэтиловый эфир

2-амино-4-(2,4 -дихлорфенил )-6-этокси4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кисI о

,лоты, т, пл. 98 С (уксусный эфир/петро-! лейный эфир), выход 68% от теоретичес3О кого.

Пример 7. После нагревания в течение 12 час раствора 5,4 г пиридин -4 альдегида и 15,9 г этилового эфира 3брамино-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мп. ( спирта получают диэтиловый эфир 2 амино-4-(-пиридил)-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. о

111 С (петролейный эфир/уксусныи эфир), выход 72% от теоретического.

Пример 13. После нагревания в течение 6 час раствора 9,3 г 3-нитро 6-хлорбензальдегида и 15,9 г этилово35 го эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кисло ты в. 50 мл изопропанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3 -нитро-6 хлорфенил)-6-этокси-4,5-дигидропиридин. -3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 1364G. 137 С (изопропанол), выход 65% от тео-! .Ретического.

Пример 8. После кипячения в течение 8 час раствора 7,1 r 3-хлорбензальдегида и 15,9 .г этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 40 мл изопропанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3 -хлорфенил)-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. о

121 С, выход 76% от теоретического.

Пример 14. После нагревания в течение 6 час раствора 6 г 4-метилбензаль» .45 дегида и 15,9 г. этилового эфира 3-амино3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спир:та получают диэтиловый эфир 2-амино-4(4 -метилфенил )-6-этокси-4, 5-дигидро, пиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. о

IN 119 С (уксусный эфир/петролейный эфир), .выход 47% от теоретического.

Пример 9. После нагревания в течение 6 час раствора 7,1 г 3-хлорбензальдегнда и 14,5 г метилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мп изопропайола получают диметиловый эфир

2-амино-4 (3 -хлорфенил ) -6-этокс и-4, 5дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, о т. пл. 158 С (изопропанол), выход 78% от .теоретического.

Пример 15. Кипячением в течение

8 час раствора 6,5 г 3-цианбензальдеги-. и да и 15,9 г этилового эфира 3-амино-3;. -этоксиакриловой кислоты в 50 мл эта1 иола получают диэтиловый эфир 2-амино-„5,6

Пример 4. После, кипячения в те-., П p H м е р 10. Кипячением в течечение 6 час раствора 7,6 г 3-нитробензаль-,ние 8 час раствора 7,1 r 4-хлорбензальдегида и 1ф,5 г метилового эфира 3-амино- дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амине

+3:этоксиакриловой кислоты в 40 мл спир-- +3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спирта получают диметиловый эфир 2-амино-4- 5 та получают диэтиловый эфир 2- амино 4 (3 -нитрофенил )-6-этокси-4 5-дигидропири- 4 (4 -хлорфенил )-б-этокси-4, 5-дигидропирио дин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл:-163 С; дин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 130.. (изопропанол), выход,71% оттеоретического 132 С (уксусный эфир/петролейный эфир), выход 56% от теоретического.

Пример .5. После нагревания в теReHBe 6 ас расТаора 7,6 r 3-нитробензаль H p H м e p 11. HarpeBaHHeM a mesc дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино- ние 8 час Раствора 6 3 г 2-фторбензал

3 этоксиакриловой KHCBOTbI в 50 мл дегида и 14,5 г метилового эфиРа 3-амипропанола получают диэтиловый эфир 2-ами- ., но-3-этоксиакРиловой кислоты в 50 мл изо4 (3 нитрофенил) 6- токси 4 5-диг р 1б: пропанола +oaÓ a )ò д метидо ый -эфир 2-! з пиРидин 3,5-дикарбоновой кислоты, т и ь «амино-4-(2 -фтоРфенил)-6-этокси-4,5-ди129 С (изо панол.); выход:68%- о „ре-, гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. тического. пл. 180 С (изопропанол), выход 59% от теоретического..

468416

7 зальдегида и 17,В г этилового эфира 3«

-амйно- -3- -этилмеркаптоакриловой кислоты в

100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(3 --нитрофенил ) -6-этилмеркаптоЙ-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кисо лоты, т. пл, 187 С (изопропанол), выход

44% от теоретического.

Пример 22. После кипячения в

10 течение 5 час раствора 5,3 r пиридин-4 -альдегида и 17,5 г этилового эфира 3",амино-3-этилмеркаптоакриловой кислоты в 100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-4-(4 -пиридил )-6-этилмер15 капто-А,5-дигидропиридин-3,5йикарбоновой кислоты, т. пл. 156 С, выход 47% от теоретического.

Пример 23. ХЫсле нагревания в

20 течение 5 час раствора 15,1 r этилового эфира 3-амино-3-метилмеркаптоакриловой

:кислоты и 7,6 г З«нитробензальдегида в

100 мл этанола получают диэтиловый эфир

2-амико-4-(3 -нитрофенил )-6-метилмерка-п 5-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой о кислоты, т. пл. 144 С (изопропанол), выход 39% от теоретического.

Пример 24. Нагреванием в течеЗ0ние 8 час раствора 8,7 г 2-три горметил. бензальдегида и 15,9 г этилового эфира

3-амино-3 этоксиакриловой кислоты в

100 мл этанола получают диэтиловый эфир

2-амино-4- (2 -трифторметилфенил ) -6-этокЗй си-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. 116 С (простой эфир), выход 51% от теоретического.

Предмет изобретения

М 8

Пример 20. После кипячения в течение 5 час раствора 6,5 г 3-цианбензальдегида и 17,5рэтилового эфира З-ами-, но-3-этилмеркаптоакриловой кислоты в

100 мл этанола получают диэтиловый эфир . 50

2-а мино-4- (3 -цианфенил ) -6-этилмеркапто-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кис-. о лоты, т. пл, 1 5 3 g (изопропанол ), выход

38% от теоретического. (° й,оос

-4-(3 -цианфенил ) -б-этокси-4, 5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл. о

159 С (изопропанол), выход 73% от теоре:,тического.

Пример 16, После нагревания в . течение 8 час раствора 4,8 r фуран-2-аль:дегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино:-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл спир та получают диэтиловый эфир 2-aMasq-4 :- .(2 -фурил)-6-этокси-4,5-дигидропиридино

: -3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.110 С

;(изопропанол), выход 62% от теоретическо< го.

Пример 17. Нагреванием в тече. ние 8 час раствора 6,1 г 3-нитробензальдегида и 13,9 r изопропилового эфира 3, -амино-3-этоксиакриловой кислоты в 100 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амино-6-этокси-4-(4 -меркаптофенил)-4, 5-ди-. .гидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл, 132 С(изопропанол), выход 52% от теоретического.

Пример 18. После нагревания в течение 8 час раствора 8,9 r 3-этокси. карбонилбензальдегида и 15,9 г этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл этанола получают диэтиловый эфир

: 2-амино-4-(3 этоксикарбонилфенил)-6-этокси-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой о кислоты, т. пл. 87 С (изопропанол), выход 56% от теоретического.

Пример 19, После кипячения в

1 течение 8 час раствора 9,1 r бифенил-4альдегида и 1,5 r этилового эфира 3-амино-3-этоксиакриловой кислоты в 50 мл этанола получают диэтиловый эфир 2-амико-4» (4 -бифенил)-6-этокс и-4, 5-диг идропиридин -3,5-дикарбоновой кислоты, т. пл.

145 С (изопропанол), выход 48% от теоре тического, Пример 21. После нагревания в течение 6 час раствора 7,6 г 3-нитробенСпособ получения эфиров 2-амино-4,5-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты обшей формулы

;где R - водород, насьцценный или нена сыщенный с неразветвленной цепью, раз ветвленный или циклический углеводород ный радикал или арильный радикал, содержащий, в случае необходимости, 1-3 одийаковых или различных заместителгг из ,группы алкилов, арилов, алкоксидог, гало генов, нитро, пиано, трифторметила, карбал

468416

RCHO

Составитель С.Дашкевич

РедакторО.Кузнецова ТехредИ.Карандащова Корректор Л.Котова

Заказ 4

Изд. И Щ Тираж д„ щ

Подписное

LIHHHIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, П3035, Раушская наб., 4

Предприятие «Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб.. 24

-9. коксилов или S0 -алкилов . тт. =0-2), или залтещенный, в случае необходимости, алкилолт, алкоксивтам нли галогеном нафтиловый, хинолиловый, изохинолиловйй пири. диловый, пиримидиловый, тениловый, фуриловый или пирриловый радикал;

Я и Ц одинаковы или различны и означают неразветвленный, разветвленный или ° циклический углеводородный радикал, причем, при необходимости, цепь может быть претваI на 1-2 атомами кислорода;

Х вЂ” кислород или сера, о т л и ч а ющ и и с а тем, что альдегиды обшей формулы -16 где R имеет указанные значении, подвер-! гают" взаимодействию с зал1ещенными в поI ложении Э эфирами Э-аминоакриловой кис. лоты общей формулы.

5 где К, Я и Х имеют указанные значе

1 2 нийт в присутствии инертных органических о, растворителей при 20-200 С.