Способ получения просцилларидин-4-метилового эфира

 

Союз Сове1скии ) Q П И (Д Н и Я (») 489317

Социалистических

Республик (6!) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено27.12.73 (21) 1980631/23,4 ! (32) Приоритет 12.01.73

Р 2801382.3 (33) ФРГ (51) М. Кл.

С 07с 173/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР оа делам изобретений н открытий (5З) удК547.918 07 (088.8) Опубликовано25,10,75 Бюллетень Ме 39

Дата опубликования описания,10.03.76.

Иностранец

Гуго Кубиный (Австрия ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

Кроль АГ, Хемнше Фабрикец (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСЦИЛЛАРИДИН - 4 МЕТИЛОБОГО

ЭФИРА

Известен способ получения просциллвридин-4 -метилового эфира путем метилиро1 ввния просцилларидинв с звшишенными в по1 l ложениях 2, 3 гидроксильными группами. 5

9 качестве эвшитной группы используют изопропилиденовый радикал.

Однако твк квк промежуточно обрвзуюа шейся просциллвридин-2, 3 -вцетонид 4 -метнловый эфир и сам целевой продукт 10 после разложения вцетонида должны быть подвергнуты хроматографии, то в результате выход целевого продукта снижается н составляет примерно 30%, причем получают вешество с более низкой температурой )б плавления.

Целью изобретения является увеличение выхода и чистоты целевого продукта.

Это достигается тем, что метилнроввнию подвергают просциллвридин, гндроксиль- >О ные группы которого звшишены остатком

2 где E » »низший алкильный радикал .с 1-4 атомами углерода;, Я - атом водорода или метильнвя группа, или - О3н.

Применение предлагаемого способа позволяет повысить выход ценного физиологически активного целевого продукта до 50% и при этом получить более чистый продукт, с более высокой температурой плавления.

Просциллвридин согласно. изобретению в пригодном полярном апротонном органическом растворителе, таком, как диоксвн,,тетрвгидрсфуран, этиленгликольдиметиловый эфир или днэтпленгликольднметило;вый эфир подвергают взаимодействию Д триалкилортоэфиром, предпочтительно f триметнл- нли триэтилортоформыатом или—

Ъ тоацетатом или тетраваалк/щрртоквэнвТом, предпочтительно с тетрам тил- или тетраэтилортокврбонатом и сл ами неорганической или органической кн оты, например соляной кислоты или пар Йтолуолсульфоно вой кислоты.

Полученный после обычной обработки ,сырой продукт аналогично проспиллвридинцНИИПИ Заказ 1103 Тираж 529

Подписное

Филиал ППП Патент" г.Ужгород, ул.Гагарина 1О1 пп!п,питент Зак,,Яф

1 1 м

-;,2, 3 - ацетоииду с; :метилиодидом и неор-.

1гаиическим осйбванием, предпочтительно гидридом натрия нли гидроокисью бария, метилируют в диметипформамиде. Сырой, продукт этой реакции (без изолирования . Й очистки } непосредствеино путем,. от шепления в спиртах (например, метанол

;или этанол) в црисутствии кислоты .может быть переведен в просцилларидин-4 - ме1; типовый эфир.

Пример 1. 100 г просциппаридина растворяют в 500 мл безводного тетрагидрофурана и в течение 15 мин при

20 С размешивают 100 мп триэтилортаформиата и 50 мл пара-толуолсульфоновой кислоты. Реакционный раствор переводят в делительную воронку, в которой находятся 1 и этилацетата и 200 мл 5%ного раствора едкого натра, и из него немедлен но извлекают.

Оргяническую фазу отделяют, промывают 2 - Э л воды (порциями 400!-500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и

Ф упаривают в вакууме (температура водяо ной ванны не выше 60 С), После сушки. остатка от упаривания полууают 121,2 г

Х. сырого просцилларидин — 2, 3 - этилортоформиата. 121,2 г полученного ортоформиата растворяют в 1 л диметилформамида, добавляют 200 мл йодистого метила, и при 20 С размешивают с 20 г 55-60%ной суспензни гидрида натрия в масле. По истечении одного часа добавляют 4. л эти- лацетата, каждый раз 1-2 дистиллированной воды экстрагируют пять раз путем встряхивания и затем органическую фазу сгущают примерно до одной четверти исходного. объема. Получ.енный раствор прос1 1 1 цилларидин-2, 3 -этилортоформиат-4

-мвтилового эфира (примерно 1 л) с 2 л

0,002 í.НС4 /метанопа оставляют стоять в течение 2 час при 20 С. Исходную смесь нейтрализуют 0,1 н. раствором едкого патра и затем в вакууме сгущают примерно до 1 л. К раствору добавляют

2 л хлороформа и один литр дистиллированной воды и экстрагируют путем встряхивания.

Водную фазу промывают еше два раза, каждый раз с помощью 1 л хлороформа, объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и cry,шают в вакууме. Остаток от упаривания (1 47 г, сырой) подвергают хроматог рафии на колонне с дезактивированным си ,ликагепем с помощью системы хлороформ/

)4це 3 он-4: 1, Кроме 16,3 г поляриых составных ,частей, из которых посредством кристал пизации из метанола можно изолировать 10,0 г кристаллического просцилларидина

36 получают 03,0 г сырого аморфного дрос цилпаридин-4 метилового эфира . Его два ф раза перекристаллнзовывают из хлористого метилена/этилацетата, Получают 48 3 г кристаллического продукта (53% от теории, 16, относительно прореагировавшего исходного о материала),: точка плавления - 213-217 C

Предмет изобретения

ЯО Способ попучения просцидпаридин-4

--метилового эфира формулы

1 1 посредством защиты 2, 3 - оксигруы".

1 просцилларидина, метилирования в 4 положении, последующего отщепления защитных групп к выделения целевого про= ,дукта известным приемом, о т и и ч а ":сшийся тем, что, с целью повышения выхода и чистоты целевого продукта, ме- тилированию подвергают просцилларидин, (гидроксильные группы которого зашишены остатком

>С =ОК1

° гд Р - низший алкильный радикал, с 1-4 атомами углерода, атом Водорода или метильная . группа, или ОР, .