Способ производных изоиндолина или их солей

 

493964

ОПИС

ИЗОБРЕ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕ

1. Кл. С 07с1 27, 50

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений в открытий

УДК 547.754.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Виллием Дж. Хоулихэн и Джеффри Нейдельсон (США) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОИНДОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ

R7 и неодинаковы или различны и означают каждый водород, гидрокси-, метокси-, этокси-, метиловую или этиловую группу, а

R9 — водород, гидроксильную, метокси- или

5 это ксигрупну, причем минимум один из заместителей

R>, R9и Кз, минимум один из заместителей R4, Rs, Кь минимум один из заместителей К7, Rs, К9

10 означает водород, и не более чем три из заместителей Rt — R9 имеют другое значение, чем водород, или их солей.

Согласно изобретению соединения общей

15 формулы 1 получают циклизацией соединений общей формулы II

К

R

R8 (61) Дополнительный к пат (22) Заявлено 12.07.71 (21) (23) Приоритет — (32) 13

08 (31) 54597 (ЗЗ) СШ

122092

Опубликовано 30.11.75. Бю

Дата опубликования описа

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции циклизации анилов нагреванием с кислым агентом применительно к соединениям изоиндолинового ряда привело к получению новых производных изоиндолина общей формулы 1

}1, 20 где Х означает группы структурных формул — СНз — СН2 или — CH=CH —;

R — алкиловая группа с 1 — 3 атомами углерода;

Ri — Кв одинаковы или различны, и каждый 25 означает водород, гидроксильную метоксиили этоксигруппу, причем также два из заместителей R — R6, являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу; где R и Х имеют вышеуказанные значения, 4И964

25 о

I J а Pi — Rg имеют то же значение, что и Ri—

Re, за исключением того, что они не могут означать гидроксильные группы, но дополнительно означают 2-тетрагидропиранилоксигруппы, причем находящиеся в соответствующем случае в исходном веществе 2-тетрагидропиранилоксигруппы превращают в гидроксигруппы. В полученных соединениях формулы метокси-, этокси- или метилендиоксигрулпы могут быть превращены,в оксигруппы или наоборот, и полученные продукты отделяют в виде свободных оснований или их солей с кислотами.

Циклизацию соединений проводят при помощи минеральной кислоты, или органической кислоты, или ангидрида кислоты, При этом можно работать при водных или неводных условиях, целесообразно осуществлять реакцию в атмосфере инертного газа (азота). Присутствие инертного органического растворителя положительно, но необязательно. В случае необходимости применения инертных органических растворителей целесообразно использовать эфиры, как тетрагидрофуран, или углеводороды, как гептан, гексан или бензол. Пригодными для циклизации минеральными кислотами являются серная, галогенводородная, хлористоводородная, бромистоводородная и фосфорная. Преимущественно циклизацию осуществляют с применением органических кислот или ангидридов органических кислот.

При этом целесообразно применять уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, или ангидрид уксусной кислоты, или ангидрид трифторуксусной кислоты. При применении минеральной кислоты циклизацию целесообразно проводить при температурах 70 †1, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси. Продолжительность реакции при этом колеблется от 1 до 48, преимущественно 18—

24 час. При применении органической кислоты или ангидрида органической кислоты циклизацию целесообразно осуществлять при температурах от — 10 до +10 С, преимущественно от — 5 до +5 С, в течение 1 — 5 час. В случае использования в качестве исходных соединений структурной формулы II, содержащих

2-тетрагидропиранилоксигруппы, получают соединения структурной формулы I, содержащие в соответствующем месте гидроксильные группы. Во время реакции отщепляются

2-тетрагидропиранилоксигруппы и образуются гидроксильные группы.

При применении соединений структурной формулы II, содержащих алкокси- или метилендиоксизаместители, в качестве исходных соединений следует избегать сильнокислых условий в целях понижения возможности отщепления алкокси- или метилендиоксигруппы.

Поэтому например целесообразно использовать органическую кислоту или ангидрид органической кислоты, если исходить из соединений структурной формулы II, содержащих алкокси или метилендиоксизаместители.

Соединения структурной фОрмулы I, соМржащие С1 или 2-алкокси или метилендиоксизаместители, можно получить еще таким образом, что соединения структурной формулы I, содержащие в соответствующем месте гидроксильные группы (два у смежных атомов С гидроксильные группы, если требуется получение соединений структурной формулы

I, содержащие метилендиоксизаместитель) в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов, например в виде натриевой соли или динатриевой соли вводят в реакцию с соответствующим хлористым алкилом, йодистым алкилом или предпочтительно бромистым алкилом или, если требуется получение соединений структурной формулы I, содержащих метилендиоксигруппу с дихлористым метиленом, дийодидом, или преимущественно дибромидом. Реакцию взаимодействия проводят в присутствии металлов первого переходного ряда, например меди, кобальта, или железа в элементарной или ионной форме. Реакцию целесообразно осуществлять в инертном органическом растворителе, например в диоксане, тетрагидрофуране, диметилацетамиде или диметилформамиде, или же в углеводороде ароматического ряда, например бензол или толуол, при температуре 50 — 200, преимущественно 100 — 150 С в течение 5 — 24 час.

Пример 1. Спиро- (10,11) -дигидро-5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен-5: Г-N — метилизоиндолин.

А. 2-(10-11 - дигидро-5 - окси - 5Н - дибензо- (a,d) -циклогептен-5-ил) -N - метилбензамид. 15,2 г (0,108 моль) N-метилбензамида и

150 мл сухого тетрагидрофурана подают при комнатной температуре в колбу с мешалкой, капельной воронкой, обратным холодильником и газовводной трубкой в атмосфере азота. Реакционную колбу погружают в ледяную ванну и охлаждают до внутренней температуры около 5 С. Затем, перемешивая, по каплям добавляют 152 мл раствора 1,6 M и-бутиллития (0,240 моль) в гексане в течение приблизительно 1 час, при этом температуру поддерживают приблизительно ниже 8 С. Полученную красную дилитиевую соль еще 1 час размешивают при 5 С, затем по каплям добавляют раствор 22,5 r (0,108 моль) 10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,d) -циклогептен-5-она в 75 мл безводного тетрагидрофурана в течение приблизительно 45 мин, поддерживая температуру от — 10 до +10 С. Полученную реакционную смесь размешивают 1 час при 5 С, затем на нее воздействуют 100 мл насыщенного водного раствора хлористого аммония, поддерживая температуру ниже 10 С. Слои разделяют, тетрагидрофурановый слой высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученное масло растирают с холодным эфиром и фильтруют, получая 2- (10,11-дигидро-5-окси-5Н-дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил) - N - метилбензамид, т. пл, 188 — 191 С (с образованием газа), 493964

5

Б. 2-(10,11-дигидро-5-гидрокси-5Н - дибензо(а,d)-циклогептен-5 - ил) - N — метилбензиламин. 1,52 r литиалюминийгидрида (0,40 моль) и 100 мл безводного тетрагидрофурана при комнатной температуре в колбу с мешалкой, обратным холодильником, газовводной трубкой в атмосфере азота. При размешивании, по каплям добавляют 8 г 2-(10,11дигидро-5-окси-5Н-дибензо - (a,d) — циклогептен-5-ил)-N-метилбензамида, растворенного в

50 мл безводного тетрагидрофурана в течение

30 мин. Полученную смесь 18 час разогревают с обратным холодильником до кипения, затем охлаждают в ледяной ванне. После этого по каплям добавляют в течение 10 мин 9 мл этилацетата, затем по каплям добавляют в течение приблизительно 10 мин 3 мл водного раствора 2 н. гидроокиси натрия и 4,5 мл воды.

Полученную смесь высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, при этом образуется главное соединение.

В. Спиро-(10,11-дигидро-5Н-дибензо - (а,d)циклогептен-5: 1-метилизоиндолин).

7 r полученного в вышеприведенном примере 1, Б аминового спирта и 150 мл 2M серной кислоты при комнатной температуре подают в колбу с мешалкой, обратным холодильником и газовводной трубкой в атмосфере азота, 3атем, размешивают, реакционную смесь охлаждают льдом, доводят до основной реакции путем контролируемого добавления твердой

КОН и экстрагируют хлористым метиленом дважды до 150 мл Растворы хлористого метилена соединяют, промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. После перекристаллизации маслянистого остатка из этилацетата получают кристаллы спиро-(10,11-дигидро-5Н-дибен зо-(а,d)-циклогептен-5:1 - метилизоиндолина); т. пл. 131 — 133 С.

Пример 2. Спиро- (10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5: Г N - метилизоиндолин), гидрохлорид.

Раствор 5 г спиро-(10,11-дигидро-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5:1 -N - -метилизоин долина) в 100 мл этанола охлаждают до 5 С и насыщают газообразным НС1. После этого растворитель удаляют, на остаток воздействуют эфиром, получая при этом спиро- (10,11-дигидро-5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен-5: 1 - Nметилизоиндолин) в виде гидрохлорида (белое, твердое вещество); т. пл. 227,5 — 228,5 С.

Пример 3.

А. Аналогично примеру 1, А, но используя приблизительно эквивалентные количества: (I) N-этилбензамида, (11) 4-метокси-N-метилбензамида, (III) 4-N-метилбензамида или (IV) 4-(2-тетрагидропиранилокси) - N — метилбензамида вместо N-метилбензамида, получают: (1) 2-(10,11-дигидро-5-окси — 5H - дибензо(а,d)-gmzorenzea-5-ил)-N-этилбензамида, 6 (II) 2-(10,11-дигидро-5-окси -5Н - дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил) -4-метокси-N - метилбенз амид, (III) 2-(10,11-дигидро-5-окси-5Н - дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил) -4, N-диметилбензамид, (IV) 2- (10,11-дигидро-5-окси - 5Н вЂ” дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил}-N-4 — 2 - (тетрагидропиранилокси) -N-метилбензамид.

Аналогично примеру 1, А, но используя приблизительно эквивалентные количества: (V) 5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5-она, (VI) 10,11-дигидро-2,3-диметокси - 5Н - дибензо- (а,d) -цикл огептен-5-она, (VI I) 10,11-дигидро-2,3-метилендиокси - 5Ндибензо- (а,д) -циклогептен-5-она вместо

10,11-дигидро-5Н-дибензо - (a,d) - циклогептен-5-она, получают: (V) 2-(5-окси-5Н-дибензо - (а,d) - циклогептен-5-ил) -N-метилбензамид, (VI) 2- (10,11-дигидро-5-окси-2,3-диметокси5Н-дибензо-(а,d)-циклогептан-5-ил) - N - метилбензамид или (VII) 2-(10,11-дигидро-5-окси-2,3 - метилендиокси-5Н-дибензо-(а,d)-циклогептен-5 - ил)N-метилбензамид.

Б. Аналогично примеру 1, Б при замене 2(10,11-дигидро-5-окси - 5H — дибензоциклогептен-5-ил-метилбензамида приблизительно эквивалентными количествами соединений IV получают: (I) 2-(10,11-дигидро-5-окси - 5H - дибензо(а,d)-циклогептен-5-ил)-N-этилбензиламин, (II) 2-(10,11-дигидро-5-окси - 5Н - дибензо(a,d) -циклогептен-5-ил) -4-метокси-N- - метилбензиламин, (I I I) 2- (10,11-дигидро-5-окси-5Н вЂ” дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил) -4, N-диметилбензиламин, (IV) 2- (10,11-дигидро-5-окси-5Н - дибензо(а,d) -циклогептен-5-ил) -4- (2 — тетрагидропиранилокси) -N-метилбензиламин, (V) 2- (5-окси-5Н-дибензо- (a,d) - циклогептен-5-ил) -N-метилбензиламин, (VI) 2- (10,11-дигидро-5-окси-2,3-диметокси5Н-дибензо- (а,d)-циклогептен-5-ил) — N - метилбензиламин, (VII) 2-(10,11-дигидро-5-окси-2,3 - метилендиокси-5Н-дибензо-(а,d) - циклогептен - 5ил)-N-метилбензиламин.

В. Аналогично примеру 1, В при замене 2(10,11-дигидро - 5-окси-5Н-дибенз-(a,dj-циклогептен-5-ил)-N-метилбензамида приблизительно эквивалентными количествами одного из соединений пункта Б получают: (I) спиро - (10,11-дигидро - 5Н - дибензоfa,d)-циклогептен-5: 1 — N - этилизоиндолин) т. пл. 93 — 94 С, (II) спиро - (10,11- дигидро - 6-метокси-5Ндибензо-(а,d)-циклогептен-5:1 - N - метилиэоиндолин); т, пл, 159 — 161 С, 493964 (III) спиро-(10,11-дигидро-6 - метил - 5Ндибензо-(а,d)-циклогептен-5: 1 - N - метилизоиндолин); т. пл. 139,5 †1 С, (IV) спиро-(10,11-дигидро-6 - метил - 5Ндибензо-(а,d)-циклотептен - 5:1 -N - метилизоиндолин); т. пл. 183,5 — 187 С, (V) спиро-(5Н-дибензо-(а,d) - циклогептен5: 1 -N-метилизоиндолин); т. пл. 174 †1 С, (VI) спиро-(10,11-дигидро - 2,3 - диметокси5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен-5: 1 - N - метилизоиндолин); т. пл. 120 †1 С, (VII) спиро-(10,11-дигидро - 2,3 - метилендиокси-5Н-дибензо-(а,d) - циклогептен - 5: 1 N-метилизоиндолин; т. пл. 139 — 141 С.

Пример 4. Спиро- (10,11-дигидро-6 -окси5Н-дибензо- (а,d) -циклогептен — 5: 1" - N-метилизоиндолин).

Раствор 3,41 г (0,001 моль) спиро-(10,11-дигидро-6 -метоксидибензо - (а,d) - циклогептен5: 1 -N-метилизоиндолина) в 40 мл 48%-ного бромводорода и 40 мл (г) уксусной кислоты разогревают с обратным холодильником

19 час до кипения. Затем реакционную смесь выливают на лед, а полученный раствор путем добавления под контролем твердого КОН доводят до основной реакции. Основной раствор экстрагируют хлороформом, высушивают над сульфатом магния, упаривают в вакууме и растирают с этиловым фиром, получая спиро(10,11-дигидро-6 -окси-5Н-дибензо - (а,d) -циклогептен-5: 1 -N-метилизоиндолина); т. пл.

183 — 187 С (с разложением).

Пример 5. Спиро- (10,11-дигидро-2,3-метилендиокси-5Н-дибензо - (а,d) - циклогептен5: 1 -N-метилизоиндолин) .

Смесь 3,57 г (0,01 моль) спиро-(10,11-дигидро-2,3-диокси-5Н-дибензо-(а,dt - цидлогептен5:1 -N-метилизоиндолина), 30 мл диметилформамида, 0,5 r оOкKи сcи H мMеeд иn, 4 г безводного карбоната калия и 2,26 r (0,012 моль) бромистого метилена разогревают, размешивая, с обратным холодильником приблизительно

7 час в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в эфире, эфирный раствор промывают 5% ным раствором гидроокиси натрия и водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, получая перекристаллизацией из этилацетата спиро- (10,11-дигидро-2,3 - метилендиокси-5Н-дибензо - (а,d) - циклогептен5: 1 -N-метилизоиндолин); т. пл. 139 †1 С.

Такое же вещество получают, применяя вышеприведенный способ, однако при замене диола динатриевой солью диола (полученной обычным путем воздействия на диол гидроокисью натрия в диметилформамиде).

Пример 6. Спиро-(10,11-дигидро-2,3-диметокси-5Н-дибензо- (аА) -циклогептен - 5: 1 N-метилизоиндолин).

Аналогично примеру 5 при замене бромистого метилена приблизительными эквивалентными количествами метилйодида получают спиро-(10,11-дигидро-2,3-диметокси - 5Н - ди8 бензо- (а,d) -циклогептен-5: 1 -N — метилизоиндолин); т, пл. 120 — 121 С.

Предмет изобретения

Способ получения производных изоиндолина общей формулы 1

Rz

4

I f

В, Re

1 в

Б-, П

50 где R и Х имеют вышеуказанные значения, а R, — R имеют то же значение, что и R>—

Rg, за исключением того, что они не могут означать гидроксильные группы, но дополнительно означают 2-тетрагидропиранилоксиб0 группы, подвергают циклизации при нагревании с минеральной или органической кислотой или ангидридом кислоты в атмосфере инертного газа, например азота, с последующим выделением целевого продукта в виде основаб5 ния или переведением его в соль, или мет20 где Х означает группы структурных формул — СН вЂ” СН вЂ” или — CH=CH —;

R — алкиловая группа с 1 — 3 атомами углерода;

R< — R< одинаковы или различны, и каждый

25 означает водород, гидроксильную, метоксиили этоксигруппу, причем также два из заместителей R — R6, являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу;

Rr H R8 одинаковы или различны и означают

30 каждый водород, гидроксильную, метокси-, этокси-, метиловую или этиловую группу, а

Re — водород, гидроксильную, метокси- или этоксигруппу, причем минимум один из заместителей

R,К,иКз, минимум один из заместителей R4, Кь Re, минимум один из заместителей К7 R8 R9 означает водород, и не более чем три из заместителей R> — Rg имеют другое значение, чем водород, или их "олей, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

493964

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Заказ 928/13 Изд. ¹ 2042 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, SK-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 окси-, этокси- или метилендиоксигруппы превращают в оксигруппы, или наоборот, известными приемами.

Приоритет по признакам:

13.07.70, где

R1 — Кз — одинаковые или различные и каждый означает водород, метокси- или этоксигруппу, причем два из заместителей R> — Rg, являющихся соседними, вместе могут означать метилендиоксигруппу;

5 08.03.71:

R1 — 14 означают оксигруппу.