Способ получения трициклических иминов

 

ип 495830

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 08.10.71 (21) 1704970/23-4 (32) Приоритет 09.10.70 (31) 14972/70 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 15.12.75. Бюллетень ¹ 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.415 3 07 (088.8) Дата опубликования описания 21.06.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Филип Достерт (Франция) и Эмилио Кибурц (Ш вейцария) Иностранная фирма

«Ф. Хоффманн Ля Рош и КО АГ» (Ш вейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОВ

Rl и R> представляют в положении 1, 2 или

3 водород, галоген, циан- или трифторметилгруппу;

Кз и Е4 вместе с атомом азота обозначают

5 амино-, мономеп|ламино-, диметиламино-, пли диэтиламиногр ппу;

n — целое число 2 илп 3, заключающийся в том, что соединение общей формулы 11

Rl где Х, Rl и R имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

К, ын,— (сн,)Ä N, R4

20 1 3

w- сн,,-> 4 где Кз, R4 и п имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевых продуктов известным способом в виде свободных

25 соединений общей формулы 1 или в виде кислотно-аддитивных солей этих соезиненнй.

Изобретение относится к способу получения новых соединений — трициклических иминов, обладающих физиологической активностью, которые могут найти широкое применение в медицине.

Известен способ получения иминов конденсацией соединений, содержащих аминогруппу, с карбонильными соединениями с образованием при этом производных, содержащих группу )C=N —. Для этих реакций обычно требуется кислый катализатор.

Однако в литературе отсутствуют сведения о получении соединений формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Описывают способ получения трициклических иминов общей формулы 1 где Х обозначает этиленгруппу, виниленгруппу, оксиметилен- или тиометиленгруппу; (51) M. Кл. С 07с 119!00

495830!

)ея!сцию»зяи,!ОС!с fcT»fff; проводит с иомсlц io )!Ос!»1сi.ts!pиОГО сита с вс, !и )и но:I ио ) примерно -4Я п крупностью зерен 2 мм в ссс 1 . и, oi13 1;!ЧескОГО ряс !opil I ». f!i Ос.iao i 3

If,!П ТОС!МО., 3 ) В 1!1)IICi TCT >ИИ ООЕЗ.!ОЖИ »!1!ОЩ(го средства. В качеc". Be обсз»о)кива!снц(п) с1)сдствя It )e.fëaÃ3!Oò tello!!»30»aòь Гя !Огоll 1ды элементов (!!. !), 3 или 111 гр 11-ы .— риодичсской сис-смы, причем иякбол»» Ilp(дГ!О 1Т)!ТЕ !Ь:!ЫМ "1 Я =..!и!ОТ»Я K IOPII!! 3.! È)il!I!1!i!!, 1О тетрахлорид тит;;!а. трих loрид и T!e!I! Яхло;)ид сурьмы.

Целесообразно проводить реякци!о взаимодейств .zi no r дя»,!синем пр!1 00 200 С.

Полученные имины структуры легко обра3) !От iio!!О- или ди кис..отис-яддити»и1з е (.Оли, няг!!1):!мер, с галог иоводородиы:ш кислoTaì!K хлор:)стоводородпой или оро iilcTλодородпой, )О !!1НСРЯ Н,И! 1;,!П KIIC тотаМ!! 11311ÐÈÌÅÐ C»P!!Olf

3 тсl к>к» с ОрГяническимп кисло! Я ми, ияпpимср бсизойиой, щавелевой, уксус",îé, лимонной, молочной и т, д, Получающиеся соли хорс:шо кристаллизуются.

Новыс соединения получаются в форме ciieсей 060!IK cTepeoi. aомеров, Cтереоl!зомс))ные ф О р м 1 ii i 0 )I i I o p 3 a J e.") zf !» (1); ) я к ц и О и и р О в а и п О и крксталлизацнеи или хроматографией.

Пример 1. По»1 че:ше 3-хлор-Х- (2-димтилам)шоэтил)-10, 11 - дигидро-;H — дибеи»0 (а, d) циклогситен-5-имина.

При ко янатиой температуре растворяют

12,1г 3 -хлор-10, 11-дигидро-5Н-дибепзо (а,d I и И!<с!ОГсн i H-"-of! i! В ЗОО м.l я ОСО i!OT? Iol"0 бСИзола при пере, епп(ваипп в атмосфере аргo!ta.

После прибавления 44 r N!,N-диметиламиноэтилам;паохла)кдаютраствор до О С и прикяпывают к нему раствор 3,6г TeTpaKлорида титана в 40 мл aocoëfoòíoão беизола. Псреме- 40 шивяют рсеякцио !)ге!0 смесь в тс ение «8 ч

I:pè комнатlf()и темпер. .туре, затем ее срил!.тру;-От, При пс).ихкен!!Ом давлении кои:се тр:Ip)»oт филь".pят. 6, концеl)трат) досrl.);! яlот tc,), и 3 и. НС1. Растворяют пепревра)цсииый 45 кетÎII в простом эфире. Затем доводят водиу)о фазу до щелочной рсякци)t и экст!),:.гируют с простым эфиром. Г!рoilû»aþ! эфир;пи, ЭКС! Р Я К Г И ЯСЬ) Щс;Н!ЫМ ВО;,if !>1 Ì P 3C)ВОРО 1 Х;!0ри,)я атрия, сушат его няд сульфатом:i,tT- 50

p11!I и вь!Ияр)гв 10т его. Растворяю.- ocTЯ!Ощийся 3-хлор-Х- (2-димстилами!кэтил) -10, 11 дигидро-5Н вЂ” дибеизо (а, d I vl:клогсптси — 5 и)я ш в ацето :е и ирибаь,.яют раствор 2.8 г щяв»левой кислоты в -!0 мл этаиола. Пос.re 55 пес екристалли.:ации из ацетона )!Стянолс!

Осa Гкдаlощ)fitñÿ в фОр мс криcTaл лов 0 Kсяслс! . плавится при 200 — 202 С. Получа!От стсрсопзсмерную смесь в соотношении примерно

3:!. Оба изомера могут быть разделень. Г1, — 60 тем тоикослойцсй хроматографии (а,сорбент — окись алюминия )Чегс1 Г 254; эл!Осцт — — ацетон: толуол: диэтилямип -- 49:

: 49: 2).

Р,пас!Огичиым образом могкио получить: 65 из 3-хлор - 10, 11 — дигидро - 5Н - дибензо (а, d)цкклсгсптси — 5 - î ia» U,N-диэтилами.!оэтила сшна;

3-iлор-Х-(2-д! э)илами .îçòèë) - 10, 11 — диГидро-,)Н-:).иосизс (Q а ) цик,.lОГ»птен — 5-ихl ии, т ил. 92"-С (oKcaлат); из Ç-хлор-10, 11-д!!Гидро-5Н-дибензо (а, d) !. Иклогс!Гтси-5-она и N,N-диметиламинопро.1 f, 13 ) I H II 3

3-хлор-N- (З-.скмстиламииопропил) — 10, 11дигидро - 5Н вЂ” дибензо(а, а) циклогеп)е!i - 5имки, т. пл. 180 — -! 82 С; из 1-хлор - 10, 11 — дигидро - 5Н - дибеизо (а, d) циклогспте.i-5-оиа и Х.Х-диметиламипсэтиля мина, l-хлор-. - (2-диметиламиноэтил) - 10, 11-диГи ро-5Н-дпбс)!зо (а, с(циклогептеи — 5 - имин, т. пл. 187--189=C (оксалат); из 1-х; ор — 0, 11-дигидро-5Н вЂ” дибензо (а, д) циклогсптеи-5-она и Х,Х-диметиламинопропиламина;

1-хлор — !U - (3-димет)ь)амииоиропил) -10, 11,сигидро-5Н-дибсизо (и, d) циклогеитси-5-и мин, т. ил. 159---161 C (окса 13 T); из l-хлор-10, 11 — дигидро-5Н-дибеизо(и, d) циклогсптси-5-оиа и Х, N-диэтиламиноэтилЯ ХI I I I I 31, 1-. лор — Х вЂ” (2-диэ- илами)!оэтил) -10, 11-диГидро-5Н-дибсизо(а, d)циклогептеи - 5-имин, 137-- 139=C (OKca rai); из l-хлор-10,11 - дкгпдро-5Н-дибензо(а, d) ,п(клогеп Гси-;)-она и Х, Х - дкэт11ламинопро.I f.. 3))ИП i!;

1-хлор — - (Ç-диэтиламинопропил-10, 11 ги гидро-5Н вЂ” дибеизо (а, а() циклогептен - 5-!. м!."н, т. пл. 162 — 164 C (окса ", àò); из 1-бром — 10, l l-дигидро-5Н-дибе.1зо(а, d) никлогепте -5-оиа и Х,Х-диэтиламинопропиламина;

1-бром - N - (2-диметиламииоэтил)-10, 11дигидро-5Н-дибензо(а, d) циклогептен-5-имин, т. Ил. 193 — 195 С (оксалат); из 1-бром - 10, 11 — дигидро — 5Н - диоензо (а, (М)!цпклогсптен — 5 - оиа и Х,N-диметиламииопропилямииа;

1-бром — Х - (3-димегиламинопропил) - 10, 11 — дигидро - 5Н вЂ” дибензо(а, с))циклогептен5-ими 1, т. Ил. 142 — 145 C (оксалат); из l -бром-10, 11-дигидро-5Н-диоензо (а, d)

KzIêëoãeïTåï-5-она rf N,Х - диэтиламинопропиламина;

1-бром - N - (3-диэтиламинопропил) - 10, 11дягпдро-5Н вЂ” дибепзо(а, сУ)циклогептен - 5 ими:1, т. пл. 148- — 150 С (oKcaлат); из l-циан-10, 11-дигидро-5Н-дибеизо (а, dl циклогспте)I-5-оиг и U, U - диметиламиноэтилЯ М!! на;

1-циан - )х - (2-диметилам!шоэтил) - 10, 11дигидро - 5Н-дибеизо (а, d) zzl;I<логептен — 5 к м Ги), т. пл, 200 — 202 С (окса лат); из 1-циан — 10, 11 - дигидро - 5Н - дибензо (а, d)циклогептен-5-она z! Х, N - диметиламиI:0ïðoïzI!ràìzIía;

1-циаи — Х - (3-димсти !Ях!инопропил) -10, 11

495830 дигидро-5Н вЂ” дибецзо (а, d) циклогептен - 5 имин, т. пл. 162 — 164 С (оксалат); из 1-циан-10, 11-дигидро-5Н-дибецзо (а, d) циклогептен-5-оиа и N, N-диэтиламипопропцламина; 5

1-циан - N - (3-диметиламинопропил) -10, 11дигидро - 5Н - дибензо (a, d) циклогептеп - 5 имин, т. пл. 159 — 161 С (оксалат); из 10, 11 - дигидро- 5Н-дибензо(а, а) циклогептен-5-она и N, М-диметиламиноэтиламина; lo (2-диметиламиноэтил) - 10, 11-дигидро5Н вЂ” дибензо(а, й)циклогептеи-5-имин, т, пл.

188 — 190 С (оксалат); из 10, 11 - дигидро-5Н-дибензо(а, !1)циклогептен-5-опа и N, N - диметиламипопропил- 15 амина;

N- (3-диметиламинопропил) - 10, 11 -дигидро-5Н - дибензо (а, d) -циклогептен — 5 —:1х!иц, т. пл. 150 — 152 С (оксалат); 0 из 10,11 - дигидро - 5Н вЂ” дибе;!зо(а, Яциклогептен-5-она п М, М-диэтиляминоэтиллминя;

N-(2-диэтиламиноэтил) - 10, 11 - дигидро5Н вЂ” дибеизо(а, d)-циклогептеи-5-имиц, т. пл.

130 — 132 С (окс а л ат); 25 из 10,11 — дигидро-5Н-дибепзо(а, д)циклогептен-5-она и N, N - диэтиламинопропиламина;

N- (3-диэтиламинопропил) - 10, 11-дигидро5Н-дибензо(а, с()циклогептен - 5 - имин,т.пл, ЗО

153 — 155 С (оксалат); из дибепзо(б,е)оксепин - 11 - (6Н) - она и N, N - диметиламина;

N-2-диметиламиноэтилдибензо (6, е) окссп1ти11-(6Н)-имин, т. пл. 186 — 189 С (оксалат); 35 из З-хлор-10, 11 - дигидро-5Н-дибецзо(а, d)циклогептен-5-оца и N, Х - диметиламиноэтилямина;

3-хлор-М-(2-диметиламипоэтил) - 10, 11-дигидро-5Н-дибсизо(а, д)циклогептен-5 - имин, -}O главный изомер смеси; т. пл. 212 — 214 C (гидрохлорид); из 2-хлор - 10,11-дигидро-5Н-дибеизо(а, d)циклогептец-5-она и N, N — диметиллмииоэтиламина; 45

2-хлор - Х вЂ” (2-диметпламиноэтил)! - 10, 11дигидро - 5Н - дибензо (а, d) циклогептсн-5имин, т. пл. 109 — 112 С (оксаллт); из 1-фтор-10, 11 - дигидро-5Н-дибецзо(а, d)циклогептен-5-оиа и М, N-диметиламииоэтил- 50 амина;

1-фтор - Х- (2-диметиламипоэтил) -10, 11-дигидро-5Н - д!!беизо(а, И)циклогептс 1-б-имин, т. пл. 185 — 188 С (оксалат); из 3-хлор - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо(а, d)- 55 циклогептец-5-она и N, N-диметиламинопропиламина;

3-хлор — iN - (З-диметиламинопропил)-10,11дигидро-5Н-дибензо (а, d) циклогептси-5-имин (главный изомер смеси), т. пл, 274 — 277 С 50 (дигидрохлорид); из 3-бром - 10, 11-дигидро-5Н-дибензо (а, d)— циклогептен-5-она и N, N - диметиламиноэтиламина;

3-бром - N - (2-диметиламиноэтил) -10, 11- 55 лиг!!Про-5Н-дибепзо !1, d) цикл огсптеи-=,-ими.!, т пл 210 — 218 С (гидрохлорид); из З-бром-10, 11 - ди1ч!дро - 5Н - дибеизо(а, d) i„ цклогептсн-5-о:1а и, .. - "„!n;eTII.1ai»!-! Оэти.1 ям1п1Я;

3-бром - N - (2-дпметиллминоэтил) - 10, 11дцгидро-5Н-д! бензо (а, d) циклогсптсп-5-нi;IIII (глав !ы:": изох ер смеси), т. пл. 180 — 183 С (д1»гидрохлорид) .

3-LI»a» - 10, 11 - .ц1гидро-5Н-дибе!1зо(а, d)ццклогсптец-5-0:1. которы!! потребляlот в каЧ СТВС Ц,..ХОДИОГО СОЕДИ1!ЕЦИЯ. ПОЛ ЧЯЮ !, Кяl описа!;о виже.

В тече:и с 6 ч цлгрсвлют 7,2 г З-бром-10, 11дпгидро-5Н-дпбепзог!а, Я циклогсгтец - 5-оиа вместе с 2,7 г ццn!II:äà меди и 10 мл диметилформ мида с обр".тным холодил!>пиком 10 кипсгп!я.

Б гojlê÷åì сос-.ояииц налива 0Т полученный раствор в nñòâcp 10 г хлорида железа (111) в

15;1, ьс=ы l! 3 мл концентрировацной соляной к1с.-сты, перемецнвают в течение 20 #IIII

l! II 0-C и экстр лгир RIOT TO 11 0;10! I. ПрО l!1)!BB::от экстракт толуоля сначала 3 . соляной и!!с,1! ATol! и гoTA! I 3 II. 1 1 ятровы м lце. !Оком, сушлт ег0 иад сульфатоM натрия п выпаривлlот. Чистят остлющийся З-П11ац-10, 11-дигидро5Н вЂ” дибецзо (а, d) циклогептец-5-оц лдсорбии!ей ия десятикратном количестве силикагеля (эл!Оспт — толуол); т. пл. 104 — 106 С.

Пример 2. При перемешивании растворяют 12,1 г З-хлор-10,11-дигидро-5Н-дцбензо1а, Я ц 1клогептец-5-она в 700 мл абсолютного бскзсля Ilp .! KO!«IIBTIIОй те. 1псрят ре В ЯтМосф"-Р Я О Я

После грполв.lc;!ия 44 г метиламинопропиллми!»а сх,.л1кдлк.-. раствор до 5 С, затем прикаиыв LIAT к ц: .,! раствор 9 м.1 тетрахлоридл ти:;; In -. }0 м, лбсол!отного бе .!золя. ПеремеIlп влют;слк;п1о1цггю смесь в течение 48 ч

l:ð;! KA «!;n T,Ic!, тсмпсряту»с. Плгревяют ес в течеичс 6 ч с обратным холодильником и зятем коипе1!трируют реакционную смесь до половины Об1 с «п. Прибавляют к коицентрату

ВО. ;

OTñI!iI,ть- ро.",ывл!От образу!Ощийся оса, 10K ll п}101!ь":Рл!О с. О цес! Олько pn" бе:!зо, lом. Экстр.".cIIIN!0т .0,1 «,!О Дггзг Ilpоcть1 эдипом. сос — .:П1яю1 Г пгn!?:!-1еские 3КсТр я!кты, пр011ывя10т цлх илс! и:Iãc.!!ым водны.. раствором хлорида .! Л . }1. 1Я, C>. Ii! ЛТ !! 3,1 Сглi!>ÐnTOМ 11 ЯTPIIII Ii 1 Пя..1ц.".; ют, ".Тсорбц11ей нл двадцатикратном ко,1I»!естве I!Ð ITIÇnëь!1О!! OK!!cll Я,I!Ох!и!1ПЯ (cTY— и! .!ь актив: ости 11, элюепт — бепзо1) очишл:от остлюпшйся 3-хлор-N- (3-метиламинопрогил j-10. 11-1игидро-5Н-дибсизо(а, d) цик,1огсчтс»-; — «Пн, ллтем растворяют его в ацето;!с ц пр;Iénâ,nÿ!OT раствор 3.8 г щавелевой

":I!c Оты в 40 мл этацо1я. Окслллт, осаждаюип.йся в фо1мс кристаллов, плавится после псрскристяллизлции из ацетона/метаио In при

16,— 167 C

Продукт 110;.учается в виде стереоизомерi.oi c1iec! П}1имср»о в соотцошепии 3: 1. Обя ..в»мерл могу- быть рлзделепы тонкослойной

495830

10, 5

g-(С112 п ><

Вь

30

0,Рз

КН,— (СН,)„— N, R„

Составитель

Л. Ивановская

Редактор Л. Новожилова

Техред М. Семенов

Корректор О. Тюрина

Заказ 991, 13 Изд. № 2084 Тираж 529 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 реакции и извлекают ее путем взбалтывания.

Промывают соединенные эфирные экстракты водным и концентрированным раствором поваренной соли, сушат их над сульфатом натрия и упаривают их под пониженным давлением. Растворяют остающийся N- (2-диметиламинопропил) - 10,11 - дигидро-5Н-дибензо(а, с1) циклогептен-5-имин в ацетоне и прибавляют эквивалентное количество щавелевой кислоты в ацетоне. Осаждающийся в форме кристаллов оксалат плавится прн 150 — 1-2 С.

Пример 8, В течение ночи нагревают

7,3 г 1-хлор-10, 11 - дигидро - 5Н - дибензо(а, Ы)циклогептен-5-она и 45 г N-метилэти",ендиамина г. атмосфере азота в склянке для работ под давлением до 200 С. После упаривания изоытка амина к концентрату прибавляют лед и 3 н. соляную кислоту. Извлекают непревращенный кетон с помощью простого эфира. Затем доводят водную фазу до щелочной реакции и экстрагируют ее простым эфиром. Промывают эфирный экстракт насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат его над сульфатом натрия и выпаривают его. Растворяют остающийся 1-хлор-N- (2метиламиноэтил)-10, 11 - дигидро-5Н-днбензо(а, д)циклогептен-5-имия в ацетоне и прибавляют эквивалентное количество соляной кислоты в простом эфире. Осаждающийся в форме кристаллов гидрохлорид плавится после перекристаллизации из ацетона/метанола при

221 †2 С.

Аналогичным образом получают: из З-хлор-10, 11 - дигидро-5Н-дибензо(а, d)циклогептен-5-она и N-метиламиноэтиламина;

3-хлор - N - (2-метиламиноэтил)-10, 11-дигидро-5Н-дибензо(а, д)циклогептен-5 - имин, т. пл. 202 — 204 С (гидрохлорид); из 10,11-дигидро-5Н-дибензо (а, d) циклогептеп-5-она и N-метиламиноэтиламина;

N-(2-метиламиноэтил)10,11 - дигидро - 5Ндибензо(а, Й) циклогептен-5-имин, т. пл. 211—

213 С (гидрохлорид); из 1-хлор-10, 11 — дигидро-5Н-дибензо (а, d)циклогептеп-5-она и этилендиамина;

1-хлор - N - (2-аминоэтил)-10,11-дигидро5Н-дибензо (а, d) циклогептен-5-и мин, т. пл.

149 — 150 С (малеат); из 10, 11-дигидро - 5Н - дибензо(а, d) циклогептен-5-о»а и этилендиамина;

N- (2-аминоэтил) - 10, 11 - дигидро-5Н - дибензо (a, d) циклогептен-5-и мин, т. пл. 201—

202 С (гидрохлорид); из З-хлор-10, 11 - дигидро-5Н-дибензо(а, d)циклогептен-5-она и этилендиамина;

3-хлор - . - (2-аминоэтпл) -10, 11-дигндро5Н-дибензо (а, d) циклогептен-5-имнн, т. пл.

5 228 — 228"С (гидрохлорид) .

Формула изобретения

Способ получения трнцпклических имппов общей формулы 1

X где Х обо -начаст этнленгруппу, виниленгруппу, оксиметплен- илп тиометнленгруппу;

R . Ез представляют в положении 1, 2 нли

20 3 водород, галоген, циан- или трпфторметнлгруппу;

Rg» R4 вместе с атомом азота обозначают амнно-. монометиламино-, дпметиламино- или диэтиламиногруппу;

25 п — целое число 2 или 3, о тл и ч а ю щи йс я тем, что соединение общей формулы II где Х, R> н Кз имеют указанные выше зна35 чения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где Ra, R4 и и имеют 1 казанные значения с последующим выделением целевых продукто известным способом в виде основания ил" соли.

45 2. Способ по п. 1, отличающийся тем что реакцию проводят при 50 — 250 С в присутствии обезвоживающего средства в среде растворителя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, 50 что в качестве обезвоживающего средства используют галогениды элементов III, IV, V пли VI I I группы периодической системы, предпочтительно в присутствии тетрахлорида титана или трихлорида сурьмы,