Способ получения производных индола

 

49890

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.11.73 (21) 1 971 581/23-4 (23) Приоритет (32) 25.11.72 (31) Р 2257867.2 (33) ФИТ (43) Опубликовано05.01.76,Бюллетень 4- 1 (45) Дата опубликования описания 08.04.77

2 (51) М. Кл. С 070 209/0$

Гасударстаенный камитет

Соаета ееиннотроа СССР по делам иэобретеннй и открытий (53) УДК 547.751.07 (088.8) Иностранцы (72) АвтоРы Карл-Гейнц Больтце, Отфрид Брендлер и Петер-Рудольф Зейдель (ФРГ) изобретения

Иностранная фирма

"Тропонверке Динклаге унд Ко" (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Изобретение относится к способу, получе ния производных индола обшей формулы

ll

С11.; С-0-1t

1 (=0

10 где и -бензил или группа

С112 С00411о

ll (11-С-0 И

Х вЂ” водород или один или несколько ато !

1 мов галогена или функциональные группы, такие, .как метоксил Н 0

2 или трифгорметил, обладающих высокой биологической активностью.

Известен способ получения 1 (те хлорбензоил) 5 -метокси 2-метил 3-индол- 25

1 уксусной кислоты и 2 (1 (tx хлорбензоил)5метокси2метил3индол) «ацетоксиуксусной кислоты конденсацией и-метоксифе нилгидразина с левулиновой кислотой с посль. дующим переводом в 5метокси2 метил-3 индолуксусную кислоту и ацилированием галогенидами, азидом или ангидридом хлорбензойной кислоты в присутствии гидрида натрия.

Однако известные методы ацилирования индолов очень сложны, трудоемки и не поз воляют получить целевые продукты с BbIcoKHh выходом.

Ueraь изобретения упрощение процесса— достигается тем,:.:что соединение обшей формулы

498905 где как указано выше, конденсируют с соединением обшей формулы где Х имеет вышеуказанные значения, при. нагревании в среде инертного растворителя.

Примером исходных хлорангидридов мо гут служить бензоилхлорид, йхлорбензоил хлорид, 3.4,5-триметоксибензоилхлорид и

4хлорЗнитробензоилхлорид.

В качестве инертного растворителя могут быть использованы растворители с темпера 15 турой кипения выше 100 С, предпочтитель но 170 220, лучше 180205 С, например ароматические углеводороды, такие как то луол, этилбензол, изопропилбензол, бутил бензол„ диэтилбензол, ксилол, 1,2,4 триме тилбензол, 1,3,4,5трил етилбензол, 1,2,3,4 тетрагидронафталин, 1метил изопропил бензол и декалин; алифатические углеводо роды, такие, как нонан, декан, декалин, ундекан, додекан и дициклогексил, предпоч тительно смеси углеводородов, такие как керосин, парафиновое масло, изопарафин, ла ковые бензины (т. кип. 180 210 С) и

Petr olpeciа1 (т. кип. 18022боС); хло, рированные углеводороды, такие, как хло1- ® бензол, 1,2-цихлорбензол, 1,3 дихлорбен зол, 1,1,2,2- гетрахлорэтан> 2-хлор-, 2,4-дихлор и 3,4 дихлортолуол; алифатические и ароматические эфиры, такие, как диглим, диэти енгликолевый дпэфир, анизол, фенетол, З5 дифениловый эфир и вератрол; кетоны, такие, как .циизобутилкетон. и

Реакцию обычно проводят п и . 100 220, предпочтительно нри 170 210 С, пропу ская через реакционную смесь инертный газ, Л

4 1 свобоцный от кисло1Жда.

Время реакции зависит от свойств раст ворителя и концентрации раствора и составля ет 3 24 час, При использовании высококипящих растворителей и более концентриро45

Ванных растворов время реакции сокращается.

В качестве инертного газа можно при менять свободный от кислорода азот или гелий, Обычно инертный газ пропускают через нагретую реакционную смесь и перед началом опыта продувают аппаратуру инерт-. ным газом„

Пропускание инертного газа через нагретую реакционную смесь способствует ускорению реакции и более быстрому уносу образующейся галоидводородной кислоты из зоны реакции.

Реакционная смесь инертна по отношению к сухому свободному от кислорода хлорист..- му водороду .цаже при высоких температурах, В присутствии любой другой сильной кислоты или кислых катализаторов типа кислот Льюиса значительная часть реакционной,смеси быстро осмоляется, Поэтому наиболее предпочтительно применение хлоран гидридов кислоты в качестве одного из реагентов, Во всех случаях реакцию проводят в присутствии влаги и иногда без доступа света, Чистота целевого продукта выше 98-99%, Прп проведении реакции в отсутствие раст ворителя и инертного га-а (на воздухе) получают трудноочищаемые загрязненные це левые продукты, Полярное соотношение между реагента ми равно 1:1-5 соответственно.

Целевой продукт выделяют известными методамп.

Пример 1. В раствор,309 37 г (1 моль) бензилового эфира 5510 TOKcf e метил-3-индолуксусной кислоты в 4 л аб солютного 1,2 дихлорбензола пропусканзт свободный от кислорода азот без доступа света и влаги, нагревают до 160 С, в те о чение 15 20 мин прикацывают 350 r (2 моль) fL-хлорбензоилхлорида и нагревают до кипения (180-1 83oC) Образующийся хлористый водород удаляют током азота и для контроля разложения оттитровывают ед ким натром. После кипячения в течение 17

» час отгоняют растворитель и избыток и хлор бензоилхлорида при 50оС/0,1 мм, обраба тывают коричневый маслянистый остаток 1 л диэтплового эфира, выдерживают 6 час при (10)ОоС, отсасывают кристалль, промыва ют их изопропиловым эфиром и получают

365,9 r бензилового эфира 1 (Ь-хлорбензо-. ил) 5 метокси-2 метилЗ индолуксусной кислоты, т. пл, 93 .94оС, Из маточного раствора дополнительно выкристаллизовы вают 27,3 r соединения, т, пл, 89 90 С.

Общий выход 393,2 г (88%). После однократной перекристаллизации из смеси этп ловый эфир - изопропилацетат т, пл, 95-96оС,. общий выход 83%.

В 2 л лакового бензина (бидистиллирован ныи "Кг1Й 6Пol. -60" фирмы Шелл, т, кип.

190220оС) суспендируют в токе свободного от кислорода азота без доступа света и влаги 300 г (0,972 моль) бензилового эфира 5 метокси 2-метил 3 индолуксусной: кислоты, нагревают до 160 С (при 90

100 С образуется прозрачный раствор), в течение 15 мин добавляют 340 r (1,944 моль) Ь хлорбензоилхлорида, кипятят 8 час, охлаждают желто коричневый раствор до о

70 С, и при этой температуре вводят

125. мл этилацетата, После медленного ох.»

498905 лаждения и продолжительного стояния при о

С отсась1вают кристаллы, промывают 1 л изопропилового эфира и получают 396,6 г (91%) бензилового эфира 1 -(11хлорбензоил) метокси 2 метилЗ -индолуксусной кислоты, После перекристаллизации из -смеси этило вый эфир-изопропилацетат выход 348,3 r (80%).

300 r бензилового эфира 5 метокси2

-метил-3 индолуксусной кислоты растворяют в 2 л ГеЬО spesi aL (фирмы Флюка), нагревают до 160оС, смешивают с 350 г п хлорбензоилхлорида и кипятят 4 час при

195 198 С в токе аргона, После охлаж о дения до 60 С добавляют 2 л эфира, ох лаждают и выделяют, как указано выше, 350 г (80%) целевого продукта, т. пл..

9596оС, Вь|ход очищенного продукта

320 г (74%), т, пл, 96оС, Из 290 r (0,647 моль) бензнлового эфира 5 метокси 2 метилЗ индолуксусной кислоты в 1 3 3 0 мл абсолютного 2,4 ди хлортолуола и 226 r (1,29 моль) п хлор бензоилхлорида после кипения в течение

4 час при 204 С и обработки, как указано о выше, получают 232 г (80%) сырого ,или 209 г (72%) чистого бензилового эфира 1(Ьхлорбензоил)5метокси2-метил3 индолуксусной кислоты, ЗО

Пример 2, Через раствор 300 r (0,82 моль) бензилового эфира (5-метокси 2-метил-3 -индолацетокси) уксусной кисло ты в 4 л абсолютного 1,2-дихлорбензола пропускают свободный от кислорода азот и нагревают до 160оС, за 20 30 мин при капывают 286 r (1,63 моль) и хлорбензо илхлорида и кипятят 23 час при 180-183оС, После охлаждения раствора при 50оС/0,1 мм отгоняют растворитель и избыток гь хлорбенщ зоилхлорида, растворяют маслянистый оста ток в = „5 л диэтилового эфира, охлаждают до 15 С, отделяют светло желтые иголоч о ки бензилового эфира (1(В-хлорбензоил)«.5.метокси2метилЗиндолацетоксЯ-. к 45 сусной кислоты, дигерируют в 1 л диизо пропилового эфира и выделяют 358 г (87%) неочищенного продукта, т. пл, 89-91 С.

После перекрист.-:ллизации из смеси этил ацетатдиизопропиловый эфир выход 322 г 5О (78%), т. пл. 9495 С, B аналогичных условиях из 183,7 r

0,5 моль бензилового эфира (5метокс

2 «метилЗ индолацетокси) уксусной кис

55 лоты в 2 л абсолютного 2,4 дихлортолуола, и 175 г (1,0 моль) и хлорбензоилхлорида после кипячения (198-200 С) в течение

10 час получают 190 r (75%) бензилавого эфира (1.(йхлорбензоил) 5 метокси-2- 60

-метилЗ-индолацетокси. -уксусной кислоты, т. пл. 95оС, 6 r 0,01 64 моль) бензилового эфира (5-меток си 2-метилЗ-индолацетокси) -ук сусной кислоты обливают лаковым бензином (Kristй (10l 60 фирмы Шелл, т. кип.

194-220оС), пропускают свободный от кислорода азот, при перемешивании нагревают до кипения (194оС) и в течение 10 мин добавляют 4,28 r (0,0246 моль) хлорбензоилхлорида, Через 9,75 час ох лаждают (при 130ОС начинает выделяться л асло), смешивают с диэтиловым эфиром и размешивают до начала кристаллизации.

Выход бензилового эфира 1 (Q хлорбен зоил) 5 метокси 2 метил3-индолацетокси -уксусной кислоты после перекристаллиза ции 6,2 r (75%).

Пример 3, Аналогично прпл<ерал1

1 и 2 пз 10,0 г (0,0274 моль) бензи лового эфира (5метокси2 метилЗиндо.ъ» ацетоксиуксусной кислоты и 7,7 г (0,0548 люль) бензоилхлорпда после кипячения в те чение 25 час в атмосфере а эта в присут ствии 130 мл 1,2 дихлорбензола получают

7,35 r (57%) бензилового эфира (1 бензо» ил5 метокси 2 л етилЗ индолацетокси) уксусной кислоты, т. пл. 95 С. о

Пример4. Каквпримерах1 и2, из 10 r (0,0274 моль) бензилового эфира (5 метокси-2 метилЗ пндолацетокси) ук-» сусной кислоты и 12,6 r (0,0548 моль)

3,4,5«триметоксибензоилхлорида после кипе нпя в 130 мл 1,2 дихЛорбензола в течение

13 час получают 8,3 г (54%) бензилового эфира (5-метокси 2-метил-l-.(3,4,5 «триме токсибензоил) 3-индолацетокси уксусной кислоты, т. пл, 107 118 С.

Пример 5, В тех же условиях, что в примерах 1 и 2, из 6,0 г (0,0194 моль) бензилового эфира 5метокси2 метилЗ индолуксусной кислоты и 16,8 r (0,0291 моль) 4 хлор 3 нитробензоилхлорида после кипения в течение 2 час в 400 мл лакового бензина (т, кип. 190-220 С), последующей очистки из хлороформа на силикагеле и элк ирования смесью циклогексанэтилацетат (3:1) получают 4,6 r (48%) бензилового эфира 1-(4хлорЗнитробензоил) 5метокси

-2-метил 3 индолуксусной кислоты, т. пл.

85 87оС

Предмет . изобретения

1. Способ пол учения производных индола общей формулы

4.98 90 5

О

II

СИ С О-К

I 3

О !!

CAA-С О AA

И СО

И СО

L =0 где Ц бензил или группа

"СН2 СООСИ,, Составитель И. бочарова

Редактор Т.Шарганова Техред И.Карандашова Корректор П. Орлова

17Й Изд. K ФОЗ Тираж 575

Подписное

Заказ б .ЦНИИП1I Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, il3035, Раушская иаб., 4

Предприятие Патент», Москва, Г-59, Бережковская наб., 24

Х вЂ” водород или один или несколько ато-, мов галогена или функциональные группы, такие, как метоксил, NO или трифторметил, о т л и ч а ю щийс я тем,что, сцельюуп рощения процесса, соединение об щей формулы

1 и где R имеет вышеуказанные значения, конденсируют при нагревании в среде инерэ

10 ного растворителя с соединением общей фор мулы

COCA

И»= - как указано выше, с последующим выделением целевого продукта иэ вестными приемами.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щий с я тем, что через реакционную смесь пропускают свободный от кислорода инерэ ный газ, Э,Способпопп,1 и2,отличаю шийся тем, что реакцию проводят при, 100 220, предпочтительно при 170 210оС