Способ получения производных -(гетероарилметил) - - дезоксинорморфинов или -дезоксиноркодеинов

 

6кЬОТЕ!(1 МЬА

ОЛЙ1АНИЕ (11) 498931

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.09.73(211 1 962620/23-4 (51) М. Кл.С 07D 489/04

С 070 307/36

С 079 333/02

С 07D 405/02 (32) 14.09.72 (23) Приоритет

Государственный ипмитет

Совета Министров СОР па делам изобретений и открытий (З1} Р 2245141.8 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 05.01.76,Бюллетень №1 (45) Дата опубликования описания08.04.77 (53) УДК 547.943(088.8)

547.728.2(088.8)

547.734(088.8) Иностранцы ("2) А»оР Герхард Вальтер, Герберт Мерц„Адольф Лангбейн. и Клаус Штокхауз (ФРГ) изобретения

Иностранная фирма

"К. Х. Берингер Зон (ФРГ} (7l) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N -(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)

-ДЕЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ Й -(ГЕТЕРОАРИЛМЕТИЛ)

1 g -ДЕЗОКСИНОРКОДЕИНОВ

2 тз

j дами или алкилсульфонатами, предлагаемый

Изобретение относится к способу получе- способ заключается в том, что соединение ния новых соединений-производных обшей формулы

-(гетероарилметил)- Д "-дезоксинорморфинов или N (гетероарилметил)» g -де7 зоксиноркодеинов общей формулы

2 3 где 8 Р, и g - имеют вышеука,занные значения, обрабатывают соединением обшей формулы

Т-CHg К

Х где 8 водород, метил или ацетил;

1 ° 2 3

- водород или метил; и оба водород или вместе образуют связь, X кислород или сера, или их кислот но-аддитивных солей, которые обладают физиологической активно . стью.

Основанный на извес ной реакции полу,чения третичных аминов взаимодействиемвторичных аминов с алкил или арилгалогени

1 где Ц и Х как указано выше;

У галоген или арил, аралкил или алкилсульфонилокси группа, и выделяют целевой продукт или переводят его в

Т а б л и ц а 1

И 1Форма,Т. пл, соединения ОС

Х ."r

Н 1! C / Гидрохлорид 190 193

О

СН (г Малеат 180.182

4ь 1 Д

СОСН, г7 g l fb же 185187

Н, б

-Нф

/ 1 " То гке 165 167 5

4

Í, 0 кислотноаддитивну!о соль известными приемами.

Процесс обычно проводят в среде органического растворителя или в смеси раствори телей, например смеси тетрагидрофурана . (ТГФ) и диметилформамида (ДМФА), В качестве акцептора кислоты применяют избыток алкилирующего агента или амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, карбонаты металлов, например карбо- 1и нат натрия или карбонат калия, гидрокар бонаты металлов! наприлер гидрокарбонат . натрия, гидроокиси или окиси металлов.

Темпартура реакции находится в интерва ле от О С до температуры кипения раствори l5 о теля.

Ряд исходных соединений могкно получить обычными методами, например последова тельным . тозилированием кодеина, переводом полученного продукта с помощью лит1!1!ал!О 20 минийгидрпда в 7-.;дезоксикодеин, который деметилируют„например путем раз . логкения GpoMILHGIIB; в д7 -дезокс1!ИО1гко деин, и превращают последний в соответству-. ю@ии дигидроцезоксш!0(коде!1!! Г1!д1р1!рованиел! c}Ф

2с дВОйНОй СВяЗИ„П1ь!! раоь!1ЕПЛЕНИП ПрОСтОГО, эфира 7дезоксиноркодеп!!а или дигидродезоксиноркоцеина образуются соответству1о щие производные норморфина.

Д11Я ПО Г!УЧЕН!!Я КИСНОТНОаДДИТ11ВНЫХ CC 3 ь леи целевого продукта используют минераль-. ные соли, такие к ак соляна яь бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или орга нические кислоты, такие„ как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, молочная., винная, лимонная, яблочная, бензойная, f< -аминобензойная, Ц "-Оксибензойная, фталевая, терефталевая, коричная, салициловаяь аскорбиновая, метансульфоновая ь бензосульфоновая, этанфосфоновая и 8 хлор. теофилин, Пример 1, Гидрохлорид 1! (фурилЗ.метил - Д -.дезоксинорморфина„ ,.д 7

7,2 г (0,028 моль) д7-ьдезоксинорморфина, 3,54 г (0,042 моль) бикарбоната натрия и Зьб г (0,031 моль) 3-хлорметилфурана кипятя 3 час с обратив!м хо лодильником при размешивании в смеси

4.0 мл 1ГФ и 20 мл ЛМФАь выпаривают вакууме и обрабатыва!От остаток хлорофор мом и водой„Органическую фазу отделяют

Ф промывают несколько раз водой, сушат над

cd-.фатом натрия и концентрируют, Остаток растворяют в небольшом количестве метано!ла, слегка подкиспя1от метанольнь1м раствором соляной кислоты,. ьыпаривают в ваку

МЕ И ПО!!Уна!От СЫВОЙ ГИДРОХЛОРИЦь КРИС! ал 1И зу!сщийся из ацетона Выход 6 r (57,2%} т. пл, 245--247ОС (метанол-эфир)

Пример 2„Малеат N (3 тиенилметил) дигидродезоксиноркодеина, 9,2 r (0,034 моль) дигидродезоксинор кодеина, 4,3 г . бикарбоната натрия и

6,75 г (0,038 моль) 3 бромметилтиофена кипятят 2 час с обратным холодильникам в 50 мл TE Ф и 25,мл ДМФА, вььпариваю .в вакууме, обрабатывают остаток хлористыл метиленом и водой, прол!ыва!От органиче скую фазу несколько раз водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. При даль нейшей очистки к основанию добавляют 2 н. л!етансульфоновую кислоту и эфир, отделя ют водную фазу, подщелачивают при ох лагкденииь экстрагируют Q -(3 тиенилме тил)-дигидродезоксиноркоцеин хлористым метиленом, сушат акстракт над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме и получают 9,2 г (73,8%) основания.

Для превращения в малеат растворяют оо» нование в метанольном растворе 3,25 r малеиновой кислоты и выпаривают в ваку уме, т, пл, 180 182 С (вода).

Аналогично получают дигидродезоксипроизводные, перечисленные в табл, 1, и дезоксипроизводные, указанные в табл, 2, -EE С2 / 1Гидрохлорид, .1 90 (разл)

1 ц (Основание Х 66 1.6 7

2 /

СНОБ / 1, Малеев "128 131

СОСЯ (разл.)1

498911

Продолжение табл. 2

Продолжение табл. 1

5 / 1, 3-Н2

665 0

21 3214 (разл,) си

225ы228

То„же

I K3CC

220 223 СН, /

3-н, 0

207 209 (равл. } 20

Таблица2 -6Н

2 форма соединения

R0 0 где R водород, метил или ацетил;

Т. пл. ос

Гидрохлорид 245-247;. и 2

5 /

Н2 0! Основание 147149 35 идрохлорид 240 242. 40

R0 (}

2 3 и К имеют вышеуказанные обрабатывают соединением обшей где Р, значения, 1 98-3. 98, фоРмУлы

И Н2С /

Основание

Гидрохлорид с,1 90, молекулой С И 0И.СИ -Н2С

1 и X как указано выше; где

У . галоген или алкил, арилили аралкилсульфонилоксигруппа, с последу юшим выделением целевого продукта или пеидрохлорид i реводом его в кислотно-аддитивную соль из

55 вестными приемами.

3 2. Способпоп. 1, отличаюшийс я тем, что . процесс проводят в среде

232-234 органического растворителя или в смеси растворителей, например смеси диметилфор

50 мамида и тетрагидрофурана. — 1

3 ; 4 /

СИЗ Н2(То же

0. CH / Гидрохлорид 233-235

3; н2(, (разл.)

СИ Основание 1 40 1 41

С

Предмет изобретения

15, 1. Способ получения и оизводных t4 (гетероарилметил)- д -дезоксинорморфинов или М -(гетероарилметил) дезоксиноркодеинов обшей формулы

1 он R

1 2 3 водород или метил; Я и оба или вместе образуют связь;

Х кислород или сера, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы