Способ получения производных тетрациклина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

499803

Союз Сьветснин

СвциалистичвокиХ

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Клз С 07С 103/19 (22) Заявлено 22.05.73 (21) 1931671/23-4 (23) Приоритет (32) 24.05.72 (31) 256406 . (33) США

Опубликовано 15.01.76. Бюллетень № 2

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

53) УДК 5 47.582.40. .2 (088.8) Дата опубликования описания 05.04.76

72) Автор изобретения

Иностранец

Пьетро Бласина (Италия)

Иностранная фирма

«Лабораторио Кимико Фармасьютико Др. П.

Бласина С. п. А> (Италия) 71) 3 аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАЦИКЛИНА

Изобретение относится к способу получения новых водорастворимых солей и комплексных аддуктов группы тетрациклиновых антибиотиков (метациклин, доксициклин, диметилхлортетрациклин, санциклин и миноциклин) и глицирризовой кислоты.

Способ основан на реакции солеобразования тетрациклиновых оснований, что имеет место при их взаимодействии с кислотами и позволяет получать продукты, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению, водорастворимые соли и аддукты тетрациклиновых антибиотиков получают взаимодействием тетрациклиновых оснований с глицирризовой кислотой в в интервале рН от 2 до 9. Величину рН регулируют, добавляя в реакционную смесь соответствующие органические или неорганические основания.

Пример 1. 4,44 r доксициклинового основания и 1,646 r глицирризовой кислоты растворяют в кипящем метаноле и добавляют три эквивалента метилата натрия, Получают осадок, осаждение которого завершают добавлением диэтилового =-фира. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме.

Пример 2. 4,2 г моноаммониевой соли глицирризовой кислоты растворяют в 50 мл горячей воды, после чего в раствор добавляют 2,39 г метациклингидрохлорида. Реак5 ционную смесь нагревают до полного растворения. При охлаждении выделяется осадок, который собирают на фильтре и отмывают от ионов, Сухую соль суспендируют в воде и добав10 ляют гидратокиси аммониядо рН6,5. Раствор фильтруют и лиофилизуют.

Пример 3. 0,412 г глицирризовой кислоты и 2,325 r гиметилхлортетрациклина растворяют в 10 мл кипящего метанола и до15 бавляют два эквивалента гидрата окиси натрия в метаноле. Осаждение завершают добавлением 30 мл диэтилового эфира. После фильтрации и высушивания получают 2,65 r продукта, 20

Пример 4. 590 мг гидрохлорида миноцпклина и 413 мг глицирризовой кислоты растворяют в метаноле, добавляют гидрат окиси аммония до рН 6, выливают раствор в диэти25 ловый эфир и получают осадок. После фильтрации и высушивания получают 995 мг водорастворимого продукта.

499803

Составитель Б. Чернов

Техред Т, Курилко

Редактор К. Шанаурова

Корректор Е. Рожкова

Заказ 450/20 Изд. № 1015 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 415

Типография, пр. Сапунова, 2

Прим е р 5, 1 г глицирризовой кислоты и

9 г метациклина растворяют в 100 мл воды, добавляют затем несколько капель водного раствора гидрата окиси натрия до рН 6.

Исходные реагенты растворяются, раствор фильтруют и лиофилизуют.

П р и м ер 6. К раствору 750 мг хлортетрациклина в 15 мл диоксана при перемешивании и осторожном нагревании добавляют

250 мг глицирризовой кислоты. После растворения добавляют метанольный раствор гидрата окиси натрия.

Раствор выливают в диэтиловый эфир, а продукт собирают на фильтре. После высушивания получают 980 мг желтого водорастворимого продукта.

Формула изобретения

5 Способ получения производных тетрациклина, относящихся к группе, которая включает в себя метациклин, доксициклин, диметилхлортетрациклин, санциклин и миноциклин, отличающийся тем, что проводят реак10 цию глицирризовой кислоты с тетрациклиновым антибиотиком в присутствии неорганического или органического основания, и полученные водорастворимые соли или комплексные аддукты выделяют путем лиофилизации

15 или фильтрованием.