Способ получения аминопроизводных пиразоло (3,4-в)пирилин-5- кетонов или их солей

 

bOE:"-: i3íëß

ЙИ - .КАЯ

«6 м рi) 50I675

Союз Советских

Социалистических изоьгетения

К П АТЕНТУ

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл 2 С 07D 471/02 (22) Заявлено 16.05.74 (21) 2025803/23-4 (32) Приоритет 17.05.73 (31) 361120 (31) (33) США

Опубликовано 30.01.76. Бюллетень № 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.779.07 (088.8) по делам изобретеннй и открытий

Дата опубликования описания 12.05.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Теодор Дензел и Ханс Хоен (ФРГ) Иностранная фирма

«Е. P. Сквибб энд Санз, Инк.» (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ

ПИРАЗОЛО(3,4-в) ПИРИДИН-5-КЕТОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ х

О.1 .

1 ,СНВ„

«I

NHCH, н

Изобретение относится к области получения новых соединений — аминопроизводных пиразоло(3,4-в) пиридин-5-кетонов, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия 4-алкоксипроизводных пиразоло(3,4-в) пиридин-5-кетонов с аминами дает возможность получить новые аминопроизводные пиразоло (3,4-в) пиридин-5кетонов, а также их соли, обладающие высокой физиологической активностью.

Предлагаемый способ получения аминопроизводных пир азоло (3,4-в) пир идин-5-кетонов общей формулы где Я1 и R — одинаковые или различные и представляют водород или метил;

Rs — водород, галоид;

C> — C4-алкил или С1 — C4-алкоксил; пунктирная линия означает связь, образующую циклопропил, или два атома водорода, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

1ð где R3 — имеет указанные значения, Х— хлор, бром или алкокси, подвергают взаимодействию с амином общей формулы.-91 1

l5 @12

СЛ-Вр

Й где R и R и пунктирная линия имеют указанные значения, предпочтительно при нагре20 ванин, например при температуре кипения реакционной массы, в присутствии инертного растворителя, например бутанола, или без него с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его

25 в соль известными приемами.

Вещества формулы 1 образуют соли, включающие кислые аддитивные соли, в частности нетоксичные, физиологически приемлемые, Основания формулы 1 образу1от соли путем

Зр реакции с различными органическими и неор.>;,„, 5P1,675 ганическими кислотами с получением кислых аддитпвных солей, включая, например гидроraëoråíèäû (в частности гидрохлориды), сульфат, нитрат, фосфат, оксалат, тартрат, малат, цитрат, ацетат, аскорбат, сукцпнат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, циклогексансульфонат, циклогексансульфамат и т. д.

Кислые аддитивные соли являются подходящим средством для выделения продукта, например, при осаждении соли в соответствующем растворителе, в котором соль не растворяется, затем, после отделения соли, при нейтрализации основанием, например гидроокисью бария или гидроокисью натрия, с получением свободного основания формулы 1.

Другие соли могут быть образованы из свободного основания путем реакции с эквивалентом кислоты.

П р и м ер 1. 5-Бензоил-4-втор-бутиламинI Н-пиразол (3,4-в) пиридин.

А. Этилэфир (1- (2-фурил) -метилпиразолил(амипо) -метилен) -бензоилуксусной кислоты.

168 г 1- (2-фурилметил-5-аминопиразола) (1 моль) и 248 г этилэфира этоксиметиленбензоилуксусной кислоты (1 моль) нагревают при

180 С до прекращения перегонки спирта (- 1 час). Кристаллизуют масляный остаток и после охлаждения и перекристаллизации из гексана получают 310 г (85О/о) этилэфира (1(2-фурил) -метил-5-пиразолил — (амино) - метилен) -бензоилуксусной кислоты; т. пл. 75—

77 С.

Б. 5-Бензоил-4-гидрокси - 1-(2-фурил) - метил- I Н-пир азол (3,4-b) пиридин.

36,5 r этилэфира (1-(2-фурил)-метил-5-пиразолил- (амино) -метилен) -бензоилуксусной кислоты растворяют в 50 мл дифенилэфира и нагревают с обратным холодильником при 260 С в течение 30 мин. После дистилляции растворителя получают темное масло, которое кристаллизуют при добавлении метанола.

После перекристаллизации из бутилспирта получают 20 г (61О/о) 5-бензоил-4-гидрокси-1(2-фурил) -метил- I Н вЂ” пир азол (3,4-b) пиридина, т. пл. 102 С.

В. 5-Бензоил-4-этокси-1 - (2-фурил) -метилI Н-пир азол (3,4-b) пиридин.

3,3 г 5 - бензоил-4-гидрокси-1-(2-фурил) -метил- I Н-пиразол (3,4-b) пиридина (0,01 моль) растворяют в 20 мл диметилформамида. Затем добавляют 2,8 г карбоната калия и 3,1 r этилйодида и смесь подогревают в течение 12 час при 60 С. Отфильтровывают избыток карбоната калия и добавляют воду. 5-Бензоил-4-этокси-1- (2-фурил) -метил — I Н-пир азол (3,4-b) пиридин выпадает в осадок. После перекристаллизации из гексана получают 3 г (86 /о) указанного соединения; т. пл. 70 С.

Г. 5-Бензоил -4-этокси-I Н-пиразол (3,4-b) пир идин.

1,7 r 5- бензоил-4-этокси-1- (2-фурил) -метилI Н-пиразол (3,4-b) пиридина (0,005 моль) растворяют в 50 мл диэтиленгликольдиметилэфира, добавляют 1,1 г двуокиси селена и смесь нагревают при перемешивании при 160 С. ПосЭ

5д

65 ле добавления капли воды температуру поддерживают в течение 1 час. Смесь фильтруют в горячем виде, при охлаждении выпадает в осадок 5-бензоил-4-этокси-IН - пиразол(3,4-b) пиридин. После кристаллизации из бутанола получают 1 г (77О/о) указанного продукта, т. пл. 195 †1 С.

Д. 5-Бензоил - 4- (сухой) -бутиламин- I Н-пиразол (3,4-b) пиридин.

2,6 r 5-бензоил - 4-этокси-IН-пиразол(3,4-b) пиридина (0,01 моль) и 10 мл сухого бутиламина нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. Затем в вакууме удаляют избыток амина и кристаллизуют остаток -5бензоил - 4-(сухой)-бутиламин- IН - пиразол (3,4-6)пиридин. Выход 87 /о, т. пл. 174 — 175 С.

Г1 р и м е р 2. 5-и-хлорбензоил-4-втор-бутиламин- I Н-пиразол (3,4-6) пиридин.

Замещая эквимолярным количеством этилэфира этоксиметилен-п-хлорбензоилуксусной кислоты этилэфир этоксиметиленбензоилуксусной кислоты по примеру IА и далее продолжая технологию примера I (до Г), получают

5-и-хлорбензоил-4-этокси - IН-пиразол(3,4-b) пиридин.

Замещая указанным продуктом 5-бензоил-4этокси- I Н-пиразол (3,4-6) пиридин по примеру

IД, получают целевой продукт.

Выход 88 ; т. пл. 216 — 218 С.

Пример 3. 5-и-толуил-4-втор-бутиламиноI Н-пиразол (3,4-b) пиридин.

Замещая этилэфиром этоксиметилен-п-толуилуксусной кислоты в примере IА и продолжая технологию примера 1, получают целевой продукт.

Выход 91О/о, т. пл. 203 — 204 С.

IT р и м е р 4. 5-и-метоксибензоил-4-втор-бутиламино- I Н-пир азол (3,4-b) пиридин.

Замещая этилэфиром этоксиметилен-и-метоксибензоилуксусной кислоты по примеру IА и продолжая технологию примера 1, получают целевой продукт.

Выход 90 /o, т. пл. 196 — 197 С.

Пример 5. 5-Бензоил-4-циклопропиламинI Н-пиразол (3,4-b) пиридин.

2,6 r 5-бензоил - 4-этокси-IН-пиразол(3,4-b) пиридина растворяют в 50 мл н-бутилспирта, добавляют 10 мл циклопропиламина и нагревают смесь в течение 10 час в автоклаве при

160 С. После этого в вакууме удаляют избыток растворителя и остаток кристаллизуют с образованием 5-бензоил-4-циклопропиламинIН-пиразол(3,4-о)пиридина.

Выход 84 "/о, т. пл. 256 — 258 С, Пример 6. 5-Бензоил-4-изопропиламиноI Н-пиразол (3,4-6) пиридинмоногидрат.

Замещая циклопропиламин изопропиламином, по примеру 5 получают целевой продукт.

Выход 84 о/о, т. пл. 191 — 193 С.

Пример 7. 5-Бензоил-4-циклопропиламинi Н-пиразол (3,4-b) пиридингидрохлорид.

0,1 моль 5-бензоил-4-циклопропиламин-I Нпиразо(3,4-6)пиридина помещают в 100 мл метанола, насыщенного хлористым водородом.

Смесь нагревают с обратным холодильником

501675

СО у N

Н значения, Х— с амином общей где R3 — имеет указанные хлор, бром или алкокси. подвергают взаимодействию формулы

Формул а изобретения

Составитель С. Дашкевич

Текред E. Подурушина

Редактор Т. Никольская

Корректор М. Лейзерман

Заказ 77176 Изд. № 1118 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская паб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 в течение 1 час, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в небольшом количестве метанола.

При добавлении эфира в осадок выпадает

5-бензоил-4-циклопропиламин - 1Н - пиразол (3,4-6)пиридингидрохлорид; т. пл. 250 †2 С.

1. Способ получения аминопроизводных пиразоло(3,4-b) пиридин-5-кетонов общей формулы где RI и К вЂ” одинаковые или различные и представляют водород или метил;

R — водород, галоид;

CI — С4-алкил или С1 — С4-алкоксил; пунктирная линия означает связь, образующую циклопропил, или два атома водорода, или их солей, отлич ающII йс я тем, что соединение общей формулы где RI, R и пунктирная линия имеют указанные значения;

20 с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при нагревании, на25 пример при температуре кипения реакционной массы.

3. Способ по п. 1, отлич ающийся тем, что процесс осуществляют в среде инертного растворителя, например бутанола.