Способ получения - замещенных цитозинов
ОП ИСАН И Е
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕИЬСТВУ
< 11 504769
Сава Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 25.06.73 (21) 1939081/23-4 с присоединением заявки №
Государственный комитет (23) П
Приоритет
Совета Министров СССР ло левам изобретений Опубликовано 28.02.76. Бюллетень М 8 (51) М. Кл.з С 070239/20 (53) УДК 547.853.3 (088.8) и открытий
Дата опубликования описания 20,07.76 (72) Авторы изобретения (71) Заявитель
В. С. Резник, В. С. Бакулин и Ю. С. Швецов
Ордена Трудового Красного Знамени институт органической и физической химии им. А. Е. Арбузова (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N(,йт-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИТОЗИНОВ 4-1 -Я, 10 в, Ло
I 11
30
Изобретение относи1ся к новому способу получения N,N7-замещенных цитозинов, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных соединений.
Известен способ получения ИьN7-замещенных цитозипов путем взаимодействия серебряной соли 1-алкилурацнла с галоидизоалкилом. Полученный 2-оксо-1-алкил-4-алкокси-1, 2-дигидропиримидин выделяют, а затем а6рабатывают соответствующим амином.
Кроме того, известен способ получения
ХьN7-замещенных цитозинов путем избирательного аминирования N -замещенных урацилов трис(фениламидо)фосфатом или трис (диметиламидо) фосфатом.
Недостатками известных способов является двухстадийность процесса, использование труднодоступного исходного соединения серебряной соли 1-алкилурацила, ограниченная возможность получения широкого круга
N,Хт-замещенных цитозинов (получают только N7-диметил, фенил замещенные цитозины) в силу избирательности условий проведения процесса.
Предлагаемый способ позволяет устранить вышеуказанные недостатки путем проведения процесса в одну стадию, использования
Na-солей 1-замещенных урацилов, соответствующих аминов, дифенилхлорфосфата и получать как известные, так и новые соединения, которые составляют большую часть предлагаемых соединений, с выходом 35—
85, аналитически чистые.
Описывается новый способ получения
МьN-,-aa emen 15 где R — низший алкил, то- (н-дибутилфосфоно) -бутил; R4 и R3 — атом водорода, низший алкил; R4 — низший алкил, фепил, причем Ra и R4 вместе с атомом азота могут образовывать 20 пиперазиновый цикл, замещенный толилом, заключающийся в том, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы I I 504769 Н вЂ” N 40 60 где К и Rz имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательному взаимодействию с дифенилхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последнего, а затем с амином общей формулы III где R и R4 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известным приемом. В качестве апротопного растворителя используют обычно М-ксилол, хлорбензол, метоксибензол, Пример 1. I,б-диметил-N7-фенилцитозин. А) К перемешиваемой взвеси 4,35 г сухой Ка-соли 1,b-диметилурацила и 250 мл абс. М-ксилола прибавляют 7,2 r дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139"С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы реакционной массы). Реакционную массу охлаждают до 20— 25 С, добавляют 2,5 г безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся вязкое масло обрабатывают 50 мл 20%-ного водного раствора КОН. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 4,98 г (86,5% от теоретического) l,б-диметил-Л7-фенилцитозина с т. пл. 299 — 300 С. Анализ, %: Найдено: С 67,45, N 20,07; Н 6,15 Вычислено для C>qH»ON . .С 67,00; Н 6,05; N 19,57. УФ-спектр: Х„,, (0,1 N H C l) — 294 н м. ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 3130 †33 см (ъ н); 1630 †16 см (vc=o) . Б) К перемешиваемой взвеси 5,0 r сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 100 мл абс. хлорбензола прибавляют 8,3 r — дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (130 — 131 С) в течение 4 час. Затем реакционную массу охлаждают до 40 С, добавляют 30 г безводного анилина и перемешивают 0,5 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и оставшееся масло обрабатывают, как указано в методике А. Выход 1,б-диметил-117-фенилцитозина — 4,65 г (81% от теоретического). B) К перемешиваемой взвеси 5,0 r сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 150 мл абс. метоксибензола прибавляют 8,3 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении 35 (145 C) в течение 2 час. Затем реакционную массу охлаждают до 15 С, добавляют 3,0 г безводного анилина и перемешивают 1,5 час при температуре 15 — 20 С. Затем массу обрабатывают, как указано в методике А, и получают 4,2 r l,б-диметил-N7-фенилцитозина (73% от теоретического). Пример 2. I,б-диметил-N7-диэтилцитозип. К перемешиваемой взвеси 5,8 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 200 мл абс. М-ксилола прибавляют 9,6 г дифенилхлорфосфата и смесь кипятят (139 С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 20 — 25 С, добавляют 5,4 r (210%-ный избыток против теоретического) безводного диэтиламина. Через 30 мин массу фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме, оставшийся осадок перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Получают 4,85 г (70% от теоретического) 1,б-диметил-N7-диэтилцитозина с т. пл. 142 — 143 С. Анализ, %: найдено: С 61,57; Н 8,70; N 22,20; вычислено для С1ОН17ХзО: С 61,50; Н 8,72; N 21,48. УФ-спектр: Х„„;, (0,1 NHCI) — 289 нм. ИК-спектр (взвесь в вазелиновом масле): 1620 — 1640 см — (vo=o), колебания в области 3100 — 3600 см (vs н) отсутствуют. Пример 3. 1- (ь- (и-дибутилфосфоно) бутил) -N7-фенилцитозин. о С Н5Н1т Х-(СН )4Р(0)(ОС Нз — Н) К перемешиваемой взвеси 1,59 r сухой Na-соли 1- (а- (и-дибутилфосфоно) бутил) урацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют 1,11 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139 С) в течение 3 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаждают до 25 С, добавляют 0,38 r безводного анилина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся густое масло обрабатывают водным КОН и смесь сразу же экстрагируют бензолом. Бензольные экстракты сушат безводным Na>SO4, фильтруют, упаривают в вакууме и получают 1,25 г (69,06% от теоретического) 1- (а- (и-дибутилфосфоно) бутил)-N7-фенилцитозина в виде густого масла. Анализ, %: найдено: N 9,87; Р 7,07; вычислено для С22Нз41 1 04Р: N 9,66; Р 7,13. УФ-спектр: Х„,, (0,1 NHCl 295 нм. ИК-спектр (капля между пластинами КВг): 1680 см — (vo=o); 1240 см — (vp=o); 1005, 1025, 1070 см (P — Π— А1К). 504769 СНЗ В -К-R з. 10 К Ât 1О 25 к Н 8,00; им. Составитель Т. Архипова Техред М. Семенов Корректор Л. Брахнина Редактор Е, Шепелева Заказ 1776)19 Изд. № 1136 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5 Типография, ир. Сапунова, 2 Пример 4. 1,6-диметил-4-(N -(o-толил) пиперазинил-М") -цитозин. К перемешиваемой взвеси 11,6 г сухой Na-соли 1,6-диметилурацила в 300 мл абс. М-ксилола прибавляют 19,2 г дифенилхлорфосфата и смесь нагревают при кипении (139 С) в течение 4 час (до нейтральной рН водного раствора пробы). Реакционную массу охлаяда1от до 25 С, добавляют 12,2 г N- (о-толил) -пиперазина и перемешивают в течение 1 час при этой температуре. Затем массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, оставшееся масло обрабатывают водным раствором КОН и сразу же экстрагнруют бензолом. Бензольные экстракты сушат б/в Na SOt фильтруют, упаривают в вакууме. Оставшееся масло после обработки серным эфиром кристаллизуется. Осадок отфильтровывают и перекр иста ллизовыв ают из смеси бензолпетролейный эфир. Получают 7,35 г (34,3% от теоретического) 1,б-диметил-4- r N - (о-толил) пиперазинил-N ) цитозина с т, пл. 181 —— 182 С. Анализ, %: найдено С 68,50; Н 7,89; К 18,47; вычислено для CtzHq4ON4. С 68,00; N 18,67. УФ-спектр: Хмок, (0,1 NHCI) — 290 ИК-спектр (взвесь B вазелиновом масле): 1635 см — (vc=o); колебания в области 3100 — 3600 см (ты=н) отсутствуют. Формула изобретения Способ получения Х1И7-замещенных цитозинов общей формулы 1 где R — низший алкил, оз- (н-дибутилфосфоно) -бутил, 15 R и R> — атом водорода, низший алкил, R4 — низший алкил, феннл, причем Ез и Rt вместе с атомом азота могут образовывать пи цикл, замещенный толилом, отл и ч а ю щи и с я тем, что безводную натриевую соль производного урацила общей формулы II 30 где R4 и R имеют вышеуказанные значения, подвергают последовательно взаимодействию с днфеннлхлорфосфатом в апротонном растворителе при температуре кипения последного, а затем с амином общей форму35 40 где Вз и R4 имеют вышеуказанные значения, с последуюшим выделением целевого прод кта известным приемом.
