Способ получения производных прегнана

 

Г

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1п> 5I4573

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12.07.72 (21) 1809607/04 (23) Приоритет (32) 06.08.71

¹ P 2140291.5 16.06.72 (31) № P 2230286.9 (33) ФРГ

Опубликовано 15.05.76. Бюллетень № 18 (51) М. Кл.2 С 07J 5/00

Государственный комитат

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,689.6.07 . (088.8) Дата опубликования описания 12.12.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хельмут Хойзер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНАНА 4

C=o — — -ОК, (1) 10

1

Изобретение относится к новому опособу получения производных прегнана путем синтеза прегнановой боковой цепи, приводящему к получению ценных физиологически активных соединений.

Известен способ получения производных прегнана путем воздействия бромноватистой кислоты на 17Р-ацетокси-17а-этинилстероиды с последующим дебромированием образовавшегося дибромкетона с помощью цинка. Однако известный способ отличается многостадийностью и поэтому непрост в исполнении.

Известны также другие способы введения прегнановой боковой цепи, например, путем превращения 17-кетостероида с помощью этилидентрифенилфосфорана в Л" — "-прегнен, который с помощью четырехокиси осмия и перекиси водорода превращается в производное прегнана. Однако этот способ хоть и содержит меньшее число стадий, чем указанный выше, тем не менее он неудобен в исполнении, так как предполагает использование труднодоступных дорогих реагентов, неудобных в работе.

С целью упрощения процесса описывают

5 способ получения производных прегнана общей формулы 1 где Rt — метильная или этильная группа, R> — атом водорода, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода или алканоило20 ксигруппа с 1 — 4 атомами углерода, означает простую или двойную связь, А — группировки

514573

К ОН

3 где Rs — атом водорода или метильная группа и R и Rq — низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что сульфитный эфир стероида общей формулы I I где R>, А и - - - - имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию со спиртом или карбоновой кислотой общей формулы III где R> имеет указанное выше значение, в присутствии связывающего воду средства, например изоцианата карбодиимида, карбонилдиимидазола или активированной окиси алюминия и соли ртути и полученный при этом

17-простой или сложный эфир или выделяют или превращают в 17-оксисоединение, после чего выделяют известными приемами.

В качестве солей ртути пригодны в особенности соли ртути и органических карбоновых кислот, например формиат или ацетат одноили двухвалентной ртути, В качестве связывающего воду средства могут применяться инертные связывающие воду неорганические соли или высокомолекулярные соединения, например безводный сульфат кальция, высокоактивированный силикагель, окись алюминия или молекулярные сита. Особенно пригодными являются производные карбоновой или угольной кислот с очень энергобогатой С вЂ” Π— или С вЂ” N-связью, такие, как энергетически богатые производные мочевины, изоцианаты, карбодиимиды, ангидриды карбоновых кислот, эфиры ортомуравьиной кислоты, енольные эфиры, кетснацетаты или .кетены. В качестве примера могут быть названы н-бутилизоцианат, N,N-карбонилдиимидазол, триметиловый эфир ортомуравьиной кислоты, кетен и другие. Так как ангидриды карбоновых кислот, эфиры енола и кетены взаимодействуют со спиртами, эти соединения применяют в качестве связывающего воду средства только тогда, когда проводят взаимодействие сульфитного эфира формулы II с карбоновыми кислотами. Эфиры ортомуравьиной кислоты применяются преимущественно только тогда, когда проводят взаимодействие сульфитного эфира со спиртами.

К реакционной смеси может добавиться еще дополнительный растворитель в качестве агента растворения для солей ртути. Пригодными растворителями являются, например, диполярные апротонные растворители, такие как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, сульфолан или N-метилпирролидон.

Предлагаемый способ можно проводить при

65 комнатной или повышенной температуре, пр имущественно при 0 — 100 С, Расщепление 17-сложных или простых эфиров ведут по известным из литературы методам.

Особенно хорошо удается получение 17агидроксистероидов общей формулы I, если проводят взаимодействие сульфитного эфира формулы II с низшей карбоновой кислотой, например муравьиной или уксусной, и затем образованный эфир гидролизуют с помощью кислого или основного реагента омыления.

При этом гидролизе имеющиеся в данном случае в стероиде 3-ацилоксигруппы или 3-енолэфирные группы могут расщепляться. Если применяют, к примеру, муравьиную кислоту, то возникают очень легко гидролизуемые эфиры этой кислоты, которые уже при подготовке реакционной смеси могут полностью гидролизоваться, если подготовку проводят в кислом или основном растворе.

Нужные для способа исходные вещества частичной формулы II могут получаться путем взаимодействия соответствующих 17р-окси17а-этинилс-.ероидов с пиоидином и тионилхлорндом при температурах реакции от — 20 до — 60 С. Это взаимодействие приводят преимущественно в таком растворителе, как метиленхлорид, хлороформ, диоксан, тетрагидрофурап или бензол.

С помощью предлагаемого способа из 17-оксоандростанов и 17-оксоэстранов с помощью технически легко осуществимого трехступенчатого синтеза могут быть получены производные прегнана и поэтому этот способ является ценным вкладом в полный синтез соединений ряда прегнана, к примеру высокоактивных кортикоидов, как например гидрокортизон, преднизолон и др.

Пример 1. а) 50 г 17р-окси-17а-этинил-4эстрен-3-она растворяют в 250 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 250 мл пиридина. Раствор охлаждают до — 30 С и медленно прикапывают 50 мл тионилхлорида в

50 мл абсолютированного тетрагидрофурана.

Через 3 ч при — 30 С реакционный нродукт выливают в охлажденный льдом водный раствор 1%-ной соляной кислоты (v 8 л) и затем поглощают метиленхлоридом. Органическую фазу промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют в вакууме до сухого остатка. Остаток поглощают 800 мл диоксана, смешивают с 1,6 л гексана и в течение 2 ч перемешивают. Отфильтровывают полученный продукт, сушат его и получают 54,8 г бис-(3-оксо-17а-этинил-4-эстрен17Р-ил)-сульфита с т. пл. 121 — 123 С.

Найдено, %: С 74,78; Н 8,03; О 12,26;

S 4,91.

Вычислено, %: С 75,17; Н 8,11; О 11,93;

S 4,79. б) 42,5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты смешивают со 100 мл муравьиной

5 кислоты и 30 г N,N-дициклогексилкарбодиимида, причем смесь нагревается до -35 С. При этой температуре добавляют 10,0 г бис-3-оксо17а-этинил-4-эстрен-17Р-ил)-сульфита и 1,67 r ацетата ртути (П) и перемешивают смесь при

40 С в течение 90 мин.

Затем реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды, которая содержит 2 г сульфита натрия и 80 r бикарбоната натрия, экстрагируют бензолом, фильтруют бензольную фазу, промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток настаивают с 15 мл метанола и получают 8,2 г 17а-формилокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона с т. пл. 195 — 197 С.

Пример 2. 8,5 г 17а-формилокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона нагревают в течение 5 мин до кипения с 200 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты. Затем смесь охлаждают, нейтрализуют ее водным раствором карбоната натрия и концентрируют в вакууме. Остаток поглощают в воде и метиленхлориде, метиленхлоридную фазу концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 7,6 г 17а-гидрокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 199—

201 С.

Пример 3. 16,0 г N,N-дициклогексилкар. бодиимида в токе азота и при охлаждении смешивают с 42,5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 50 мл муравьиной кис лоты. Смесь охлаждают до 0 С, смешивают ее с 10,0 r бис- (3-оксо-17а-этинил-4-эстрен-17Рил)-сульфита и 1,6 г ацетата ртути и переме. шивают в течение 3 ч при комнатной темпе. р атуре.

Затем реакционную смесь выливают в 2 л ледяной воды, которая содержит 2 г сульфида натрия и 80 г бикарбоната натрия, экстрагируют бензолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, полученный остаток поглощают 20 мл метанола, смешивают с 0,5 мл концентрированной соляной кислоты, в течение 5 мин нагревают до кипения и выливают в 200 мл ледяной воды. Смесь в течение нескольких часов перемешивают при комнатной температуре, осаждающийся продукт отфильтровывают, настаивают с 15 мл метанола и получают 7,5 г 17а-гидрокси-19нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 202 — 204 С.

Пример 4. 3,15 г бис- (3-оксо-17а-этинпл4-эстрен-17р-ил) -сульфита смешивают со

100 мл диметилформамида, 15 мл муравьиной кислоты, 5 г ацетата ртути (II) и 10 г фенилизоцианата и перемешивают в течение 3 ч прп комнатной температуре.

Затем выливают реакционную смесь в 1 л ледяной воды, которая содержит г сульфида натрия и 40 г бикарбоната натрия, экстрагипуют бензолом, промывают водой бензольную фазу, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии. В результате получают 1,7 г 17а-фор514573

6 милокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл.

195 — 197 С.

Пример 5. 2,0 г бис- (3-оксо-17а-этинил-4эстрен-17р-ил)-сульфита смешивают с 2 л ме5 танола, 1,60 г ацетата ртути (П) и 6 г нейтрально активированной окиси алюминия, и перемешиваются в течение 3 ч при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь смешивают с рас10 твором 1,64 г сульфида натрия в 10 мл воды, нейтрализуют уксусной кислотой и фильтруют. Затем раствор смешивают с 10 мл 2 н. соляной кислоты и концентрируют его дальше в вакууме. Остаток смешивают с водой, экстра15 гируют метиленхлоридом, метиленхлоридный экстракт промывают водой и концентрируют.

Полученный сырой продукт очищается путем перекристаллизации из ацетон-гексана, в результате получают 1,6 г 17а-метокси-19-нор-420 прегнен-3,20-диона с т. пл. 158 — 160 С.

Пример 6. Проводят превращение 17Ргидрокси-17а-этинил - 4 - андростен-3-она, как описано в примере lа, и получают бнс-(3-оксо-17а-этинил-4-андростен - 17Р-ил) -сульфит с

25 т. пл. 203 — 204 С (с разложением).

Найдено, /о. С 75,21; Н 8,40; О 11,73;

S 5,17.

Вычислено, о/О. С 75,17; Н 8,11; О 11,93;

S 4,79.

30 10 г бис- (3-оксо-17а-этинил-4- андростен-17рил)-сульфита превращают, как описано в примере 3, и получают 7,2 г 17а-гпдроксп-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 208 — 210 С.

Пример 7. 17Р-гидрокси-18-метил-17а-этинпл-4-андростен-3-он превращают, как описано в примере l а, и получают бис- (3-оксо-18метил-17а-этинил-4-андростен - 17р - ил) -сульфит.

10 г бис- (3-оксо-18-метил-17а-этинил-4-анд40 ростен-17Р-ил)-сульфита и 1,6 г ацетата ртути (11) вводят в смесь из 10,0 г дициклогексилкарбодиимида, 50 мл трпамида гексаметилфосфорной кислоты и 60 мл муравьиной кислоты и перемешивают в течение 6 ч. После

45 подготовки реакционной смеси, как описано в примере 3, получают 6,5 r 17а-гидрокси-18-метил-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 229 — 231 С.

Пример 8. 17р-гидрокси-18-метил-17а-этинил-4-эстрен-3-он превращают, как описано в примере lа, и получают бис-(3-оксо-18-метил17а-этинил-4-эстрен-17Р-ил) -сульфит с т. пл.

159 †1 С.

Найдено, /о.. С 74,96; Н 8,29; О 12,30;

S 5,06.

Вычислено, /о. С 75,17; Н 8,11; О 11,93;

S 4,79.

5,0 r бис- (3-оксо-18-метил-17а-этинил-4-эстрен-17р-ил)-сульфита превращают, как описано в примере 7, и получают 3,4 г 17а-гидрокси18-метил - 19 - нор-4-прегнен-3,20-диона с т. пл, 216 †2 С.

Пример 9. Зр-ацетокси-18-метил-17а-этинил-5р, 19-циклоандростан-17Р-ол превращают, как описано в примере lа, и получают бис-(Зр - ацетокси - 18-метил - 17а-этинил-5Р, 514573

Р1 3

C=O

45 — — -OR г

7

19-циклоандростан-17Р-ил) -сульфит с т. пл.

178 — 180 С.

4,2 r бис - (Зр — ацетокси - 18 - метил - 17аэтинил-5Р, 19-циклоандростан-17р-ил) -сульфита вносят в смесь из 10,0 г нейтрально активированной окиси алюминия, 1,1 г ацетата ртути (II), 20 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 20 мл муравьиной кислоты и перемешивают при 40 С в течение 3 ч.

Затем отфильтровывают окись алюминия, готовят реакционную смесь, как описано в примере Iб, и получают 3,1 r 17а-формилоксиЗр-ацетокси-18-метил-5Р, 19-цикло-прегнан-20она с т. пл. 225 — 229 С.

3,1 г 17а - формилокси - Зр ацетокси-18-метил-5Р, 19-циклопрегнан-20-она омыляют, как в примере 2, и получают 2,4 г Зр, 17а-дигидрокси-18-метил-5Р, 19-циклопрегнан-20-она с т. кип. 237 — 242 С.

Пример 10. 17Р-гидрокси-17а-этинил-4,9 (11) -андростадиен-3-он превращают, как описано в примере I а, и получают бис- (3-окси17а-этинил-4,9 (11) -андростадиен-17Р-ил) -сульфит.

3,0 г бис- (З-оксо-17а-этинил-4,9 (11) -андростадиен-17Р-ил)-сульфита и 3,0 г ацетата ртути (П) вносят в смесь 4,0 г дициклогексилкарбодиимида, 15 мл муравьиной кислоты и 20 мл ацетона и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Готовят реакционную смесь, как описано в примере 3, и получают 2,1 г 17а-гидрокси-4,9 (11) -прегнадиен-3,20-дион с т. пл. 214 — 216 С.

Пример 11. 3-Ацетокси - 17а - этинил-1,3,5 (10) -эстратриен-17Р-ол превращают, как описано в примере 1а, и получают бис-(3-ацетокси-17а-этинил-1,3,5(10) - эстратриен — 17р-ил)сульфит с т. пл. 184 — 186 С.

5,0 г бис-(3-ацетокси-17я-этинил-1,3,5(10)эстратриен-17Р-ил) -сульфита и 5,0 г ацетата ртути (П) добавляют к смеси 20 мл муравьиной кислоты, 10 мл изопропенилацетата и

30 мл диметилформамида и перемешивают при 40 С в течение 3 ч.

Готовят реакционную смесь, как описано в примере 3, и получают 3,1 r 3,1713-дигидрокси19-нор-1,3, 5 (10) -прегнатриен-20-она с т. пл.

240 †2 С.

Пример 12. 5,0 г бис- (3-оксо-17а-этинил4-эстрен-17р-ил)-сульфита смешивают с 5,0 г дициклогексилкарбодиимида, 12,5 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и 2,6 г свежеприготовленного формиата ртути (I) . За. тем прикапывают в течение 30 мин 12,5 мл безводной муравьиной кислоты, причем временно охлаждают водой так, чтобы реакционная температура не превышала 50 С. Через

3 ч смесь выливают в 300 мл насыщенного ра5 створа поваренной соли, который содержит

1,6 г гидрата кислого сернистого натрия, фильтруют, промывают осадок водой и экстрагируют его бензолом. Из бензольной фазы получают путем упаривания в вакууме 4,5 г сыро10 го продукта, имеющего fn)v+27,2, который согласно газохроматографическому анализу содержит 50% 17а-формилокси-19-нор-4-прегнен-3,20-диона и 15% 17а-гидрокси-19-нор-4прегнен-3,20-диона.

Пример 13. 5,0 г бис-(3-оксо-17а-этинил4-эстрен - 17р - ил) -сульфита суспендируют в

25 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и смешивают с 2,6 r ацетата ртути (I). Затем при охлаждении прикапывают 25 мл 98%ной муравьиной кислоты, смешивают с 5,0 г дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2 ч и работают, как описано в примере 14. Получают 5,0 г сырого продукта, который промывается метанолом и дает

3,1 r 17а-формилокси - 19 - нор-4-прегнен-3,20диона с т. пл. 195 — 197 С.

Пример 14. 5,0 г бис-(3-оксо-17ж-этпнил-4эстрен-17Р-ил) -сульфита превращают аналогично примеру 15, однако к данному количеству ацетата ртути (I) добавляют равной величины количество ацетата ртути (11). Полу35 чают 4,0 г 17а-формилокси-19-нор-4-прегнен3,20-диона с т. пл. 194 — 197 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных прегнана общей формулы 1 где R> — метильная или этильная группа, Кг — атом водорода, низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода пли алканолоксигруппа с 1 — 4 атомами углерода и - - - - означает простую или двойную связь, А — группировки

514573

О— — — С=СН

Приоритет по пунктам:

06.08.71 по п. 2.

20 16.06.72 по п. 3.

КРОН

Составитель В. Пастухова

Редактор Л. Новожилова Техред Е. Подурушина Корректор Л. Денискина

Заказ 2266/6 Изд. № 1628 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

i13035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

9 где Кз — атом водорода или метильная группа и R4 и Кз — низшая алкильная группа с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, сульфитный эфир стероида общей формулы 11 где Вь А и - - - - имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом или карбоновой кислотой общей формулы II I где R имеет указанное выше значение, в присутствии связывающего воду средства типа изоцианата, карбодиимида, карбонилдиимидазола или активированной окиси алюминия, 5 в присутствии соли ртути и полученный при этом 17-простой или сложный эфир или выделяют или превращают в 17-оксисоединение, после чего выделяют известными приемами.

2. Способ по и. 1, отлича ющи и ся тем, 10 что в качестве соли ртути применяют соль двухвалентной ртути, например формпат или ацетат ртути (II).

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве соли ртути применяют соль од15 новалентной ртути, например ацетат или формиат ртути (I).