Способ получения производных пиперидина

 

° аi чтем бивал

О П И С А H И Е (и) 516349

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик б

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл,- "С 07D 211/06 (22) Заявлено 28.12.72 (21) 1867104/23-4 (32) Приоритет 28.01.72 (31) 221.820 (33) США

Опубликовано 30.05.76. Бюллетень № 20

Государственный комитат

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата публикования описания 09.11.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Антони Карр и Клайд Ричард Кинсольвинг (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Ричардсон-Меррель Инк» (Соединенные Штаты Америки) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА

1 (СНт) л à — 2

О

11 — С—

Изобретение относится к способу получения новых соединений, производных пиперидина, которые могут найти применение в медицине.

Используя известный в органической химии способ дегидратации соединений, содержащих гидроксильные группы, можно получить ряд новых соединений, обладающих биологической а ктивностью.

Предлагаемый способ получения производных пиперидина общей формулы где R и R каждый означает водород; или R и Я вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с

R и R, и — положительное целое число от 1 до 3;

Y — означает группу — СН = СН вЂ” или при условии, что в том случае, когда каждый из символов К и R представляет собой атом водорода;

Y означает группу †СН=СН вЂ, и когда

5 Y означает — СН = СН вЂ, то и равно 1 или 2;

Z означает тиенил-, фенил- или замещенный фенилрадикал, причем заместители у замещенного фенильного ядра могут находиться

10 в орто-, мета- или параположении и означают галоген, имеющий прямую или разветвленную цепь алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, низкий алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ди-(низший) -N-алкиламинорадикал или насыщенный моногетероциклический радикал, например пирролидил-, пиперидил-, морфолил- или (низший)-алкилпиперадплрадикал, или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы

516349

3 где А — водород или гидроксил;

В --водород;

А и В вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с

АиВ; т — положительное целое число от 1 до 3;

Х означает группу

ОН О ! )! — СН вЂ”, — С— или — СН = СН вЂ” при условии, что в случае, когда каждый из символов А и В представляет собой атом водорода, или в случае, когда символы А и В, взятые вместе образуют двойную связь, представляет собой — СН вЂ”, т означает 2 или 3, и в случае, когда Х представляет собой группу — СН = СН вЂ, т равняется 1, А представляет собой гидроксильную группу, а В представляет собой атом водорода, а Z имеет вышеуказанное значение, подвергают дсгидратацпи в среде полярного растворителя в присутствии неорганической кислоты.

При проведении реакции исходные вещества могут быть использованы в форме свободных оснований или в форме соответствующих солей, образующихся при присоединении кислот.

К числу подходящих кислот для осуществления реакции дегидратации относятся соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. п. Уксусную кислоту можно употреблять в комбинации либо с соляной, либо с бромистоводородной кислотой.

Реакцию проводят в среде таких растворителей, как вода, метилизобутилкетон, метанол, этанол, изопропиловый спирт, н-бутанол, уксусная кислота и т. п., в течение 1 †1 час при температуре примерно 50 — 150 С. Как правило, реакционная температура составляет 100 С.

Пример 1. Гидрохлорид 1- (4-фенил-3-бутенил) -4- (дифенилметил) -пиперидина.

Смесь, состоящую из 4- (дифенилметил) -кфенил-1-пиперидинбутанола и 400 мл 37 /о-ной соляной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение

16 час, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в

1 л толуола, обрабатывают древесным углем и фильтруют. Фильтрат упаривают до 500 мл и образовавшийся твердый продукт перекристаллизовывают из бутанола и толуола для получения продукта; т. пл. 188,5 — 209 С.

Пример 2. Полугидрат гидрохлорид-(4(дифенилметил) -1- (4- (пар афторфенил) -3)-бутенил) пиперидина.

Смесь, состоящую из 24 r (0,057 моль)

4- (дифенилметил) -и- (пар афторфенил) -1-пиперидинбутанола, 500 мл 37 /о-ной соляной кислоты, 100 мл бутанола и 200 мл изопропилового спирта нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 час. Растворитель и избы5

4 ток кислоты удаляют в вакуу nc: н остаток растворяют в толуоле. К толуольному раствору прибавляют диэтиловый эфир, в результате чего образуется маслянистый осадок. Толуол и диэтиловый эфир декантируют и осадок перекристаллизовывают из этилацетата для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 143 — 148 С.

Пример 3. Гидрохлорид 4- (4- (дифенилметилен) -пипериднно) -4 -фторбутпрофенона.

Смесь, состоящую из 17,7 г (0,038 моль) (4 фтор-4-(а-фа-окси-а-фенилбензил)- пиперидина) -бутирофенона, находящегося в форме гидрохлорида, 200 мл 37О/,-ной соляной кислоты и 200 мл изопропилового спирта, нагревают на паровой бане в течение 4 час. Растворитель и избыток кислоты удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают бензолом и этанолом и нагревают для удаления избытка кислоты. Избыток бензола и этанола удаляют, остаток растворяют в горячем бутаноне к которому прибавлен диэтиловый эфир.

После охлаждения образуется твердый продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 190 — 191 С.

Пример 4. Гидрохлорид — 4- дифенилметилен-1- (4- (парафторфенил) -3-бутенил) - пипериридина.

Смесь, состоящую из 15 r (0,034 моля) х- (а-парафторфенил) — 4 - (а-окси-со-фенилбензил) -1-пиперидинбутанола, 400 мл концентрированной соляной кислоты и 1500 мл изопропилового спирта нагревают на паровой бане в течение 16 час. Изопропиловый спирт после этого выпаривают путем нагревания и остаточный раствор охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собирают на фильтре и перекристаллизовывают из изопропилового спирта и этилацетата для получения целевого продукта, плавящегося при те м пер а тур е 160 — 168,5 С, Пример 5. Гидрохлорид 4- (4- (дифенилметилен) - пиперидино) -1- (2-тиенил) - 1-бутинола.

Смесь, состоящую из 22,8 г (0,05 моля)

4- (4- (ж-окси —,а - фенилбензил) -пипериднно) -1(2-тиенил) -бутан-1-она, находящегося в форме гидрохлорида, 500 мл изопропилового спирта и 500 мл концентрированной соляной кислоты нагревают на паровой бане в течение 3 час, после чего растворитель удаляют в вакууме.

К остатку прибавляют изопропиловый спирт и 300 мл воды и смесь нагревают при 80 С.

После охлаждения образуется осадок, который собирают и перекристаллизовывают из метанола-этилацетата и толуола для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 132,5 — 134,5 С.

Пр и мер 6. Гидрохлорид 4-(4-(дифенилфенилен)-пиперидино)-бутирофенона.

К 22,5 r (0,05 моль) 4- (4- (а-оксн-а-фенилбензил) -пиперидино) -бутирофенона, находящегося в форме гидрохлорида, в 300 мл бутанона, прибавляют 200 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь нагревают при пеое5

5 мешивании, при температуре кипения с обратным холодильником, в течение 2 час, после чего перемешивание продолжают вести при комнатной температуре, в течение ночи. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, при .перемешивании дополнительно в течение 2 час, после чего растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из бутанона и бутанона-диэтилового эфира для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 160 — 161,5 С.

Пример 7. Гидрохлорид-1- (4- (пара-третбутилфенил) -3-бутенил) - 4 - (дифенил метил ен)пиперидина.

Смесь, состоящую из 63,4 г (0,134 моля)-а(нара-трет-бутилфенил) 4-(а-окси-а-фенилбензил)-1-пиперидинбутанола, находящегося в форме гидрохлорида, 400 мл 37 /о-ной соляной кислоты и 250 мл бутанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 17 час. Растворитель и избыток кислоты удаляют под вакуумом. Смесь экстрагируют толуолом и после прибавления диэтилового эфира образуется осадок. После охлаждения осадок собирают путем отфильтровывания, промывают диэтиловым эфиром и перекристаллизовывают из этилацетата для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 224 — 231 С.

П р и мер 8. Гидрохлорид 4 -бром-4-(4-(дифенилметилен)-пиперидин)-бутирефенона.

Смесь, состоящую из 20 г (0,038 моля)

4 -бром- (4- (а-окси-а-фенилбензил) - пиперидино)-бутирофенона, находящегося в форме гидрохлорида, 500 мл 37 /о-ной соляной кислоты и 250 мл и-бутанола нагревают при температуре кипения в течение 3 час, после чего растворитель и избыток кислоты удаляют под вакуумом.

Остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 228—

230 С.

Пример 9. Гидрохлорид 4 -трет,-брил-4(4- (дифенил метил ен) — пиперидино) — бутирофенона.

Смесь, состоящую из 30 г (0,059 моль)

4 -трет-бутил-4- (4- (а-окси-а-фенилбензил) -пиперидино) -бутирофенона, 400 мл 37 /о -ной соляной кислоты, 200 мл воды и 100 мл и-бутанола нагревают при температуре кипения в течение 1,5 час, после чего растворитель и избыток кислоты удаляют.

Остаток перекристаллизовывают из толуола для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 223,5 †2,5 С.

При мер 10. Гидрохлорид 1-(4-(парабромфенил) -3-бутенил) -4- (дифенилметилен) - пиперидина.

Смесь, состоящую из 10 г (0,02 моль) а-(парабромфенил)-4-а-окси - u-фенилбензил)-1-пиперидинобутанола, 150 мл концентрированной соляной кислоты, 150 мл воды и 50 мл и-бутанола нагревают в течение 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Рас1()349

6 творитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из этилацетата для получения целевого продукта, плавящегося при температуре 215 — 217 С.

5 В другом варианте целевой продукт может быть получен путем аналогичной кислотной дегидратации а- (парабромфенил) -4-дифенилметилен) -1- (пиперидинобутанола), находящегося в форме гидрохлорида, плавящегося при

10 температуре 215 — 217 С.

Пример 11. (4 -Фтор-4- (дифенилметилен)пиперидино) -бутирофенон.

Смесь, состоящую из 99,9 r (0,4 моль) 4- (дпфенилметилен)-пиперидина, 88 r (0,44 моль)

15 4 хлорид - 4 - фторбутирофенона, 64,0 г (0,64 моль) бикарбоната калия и небольшого количества иодистого калия в 1500 мл толуола нагревают при температуре кипения в течение 5 суток. Реакционную смесь фильтру20 ют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для получения остатка, который растворяют примерно в 800 мл этилацетата. Этот раствор концентрируют до объема около 500 мл и выдерживают в течение одного дня. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из метанола-этилацетата, подщелачивают при помощи раствора гидрата окиси натрия, промывают водой и продукт перекристаллизовывают из петролейного эфира для получения целевого соединения, плавящегося при температуре 111 — 114 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиперпдина общей формулы

I (CE I. - - где R и R каждый означает водород;

50 или R и R вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с

R и R ; и — положительное целое число от 1 до 3;

Y — означает группу — СН = СН вЂ” или

О

I — С—

60 при условии, что в том случае, когда каждый из символов R и R представляет собой атом водорода;

Y означает группу — СН = СН вЂ” и когда

Y означает — СН = СН вЂ, то и равно 1

65 или 2;

516349

ОН вЂ” СН вЂ”;

1 (21И

Составитель Г. Мосина

Техред А. Камышникова Корректор Л, Денискина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2266/11 Изд. № 1628 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Z означает тиенил-, фенил- или замещенный фенил-радикал, причем заместители Y замещенного фенильного ядра могут находиться в орто-, мета- или параположении и означают галоген, имеющий прямую или разветвленную цепь алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, низший алкоксильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, ди-(низший) -алкиламинорадикал или насыщенный моногетероциклический радикал; например, пирролидилпиперидил-,морфолил- или N-(низший) -алкилпиперазилрадикал, или их солей, отлича ющийся тем, что соединение общей формулы где А — водород или гидросил;

 — водород, А и В вместе образуют двойную связь между углеродными атомами, связанными с А и В; ш — положительное целое число от 1 до 3;

Х вЂ” означает группу

ОН О

1 1 — СН вЂ”, — С вЂ” или — СН = СН вЂ”, при условии, что в том случае, когда каждый из символов А и В представляет собой атом

10 водорода или в том случае, когда символы А и В взятые вместе образуют двойную связь, Х представляет собой т означает 2 или 3; и в том случае, когда Х представляет собой

20 группу СХ = СН вЂ”, т равняется 1, А представляет собой гидроксильную группу., а В представляет собой атом водорода;

2 имеет вышеуказанное значение, подвергают дегидратации в среде полярного

25 растворителя в присутствии неорганической кислоты с последующим выделением целевого продукта известным способом.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре

30 50 — 150 С.