Сособ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов или их солей, или их алканоилпроизводных,или их тиокарбамоилпроизводных

 

1 п> 5I 6350

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Сова Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06,02.74 (21) 1853807/1993888/

/23-4 (23) Приоритет 29.11.72 (32) 30.11.71;

07.07.72 (31) 203479; (33) США

269901

Опубликовано 30.05.76. Бюллетень № 20 (51) М. Кл. - С 07D 211/68

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.822.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 20.12.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Хэррис Бэрт Ренфроу (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ЗАМЕЩЕННЫХ

ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ АЛКАНОИЛПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ ТИОКАРБАМОИЛПРОИЗВОДНЫХ

Ar — Ме, 15

Ат СО

Изобретение относится к способу получения новых соединений 3-замешенных тетрагидропиридинов, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия сложных эфиров с литийорганическими соединениями применительно к сложным эфирам тетрагидропиридинового ряда позволило получить новые

3-замещенные тетрагидропиридины, а также их соли, алканоилпроизводные или тиокарбамоилпроизводные, обладающие высокой биологической активностью.

Согласно изобретению предложенный способ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов общей формулы где Ar — моноциклический ароматический радикал или моноциклический гетероциклический радикал ароматического характера;

R — водород или низший алкил;

R> — водород или алкил, имеющий не более

4 атомов углерода; или их солей, или их алканоилпроизводных, или их тиокарбамоилпроизводных, заключается в том, что сложный эфир общей формулы

5 В200С к

1 8 N

10 где R и R1 имеют вышеуказанные значения;

К2 — низший алкил; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Ar имеет вышеуказанные значения;

Ме — щелочной металл; при охлаждении, предпочтительно при температуре — 78 С, в среде инертного органичес20 кого растворителя, например в смеси бензола с эфиром, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде алканоилпроизводного, или в виде тиокарбамоилпроизводного.

25 В зависимости от условий способа целевой продукт получают в свооодной форме или в форме его кислотноаддитивных солей. Полученные соли известным способом, например, 516350

4 с щелочами или ионообменниками, можно переводить в свободное соединение. С другой стороны, полученное свободное основание может образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотноаддитивных солей применяют, в частности, кислоты, дающие терапевтически пригодные соли. Подобными кислотами являются, например, такие неорганические кислоты, как галогенводородные, например хлористоводородная или бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная; такие органические кислоты, как карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислота; фенилуксусная, бензойная, парааминобензойная, антраниловая, параоксибензойная, салициловая или парааминосалициловая кислота, эмбоновая кислота, никотиновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислота; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновые кислоты или сульфаниловая, или циклогексилсульфаминовая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Исходные вещества и целевые продукты, являющиеся смесями изомеров, можно разделять на отдельные изомеры известными способами, например путем дробной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например при разделении их диастереоизомерных производных, путем дробной кристаллизации,п- или l-тартратов, -малатов, -манделатов или -камферсульфонатов, напрймер в соли или 1-ацилпроизводные.

Пример 1. К раствору 14,1 г сложного метилового эфира 1,4,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты в 100 мл диэтилового эфира прибавляют медленно в атмосфере азота смесь

100 мл 2,2-н-фениллития в бензоле — диэтиловом эфире (7:3) и 50 мл диэтилового эфира с перемешиванием при — 78 С. Реакционную смесь после этого слабо подкисляют 10о о-ной хлористоводородной кислотой и перемешивают в течение 1 час при 25 С. Смесь разбавляют водой, органическую фазу выделяют, сушат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 3-бензоил1,4,5,6-тетрагидропиридин, который плавится при 140 †1 С.

Пример 2. Следующие соединения получают согласно описанному выше методу, исходя из эквивалентных количеств соответствующих исходных продуктов:

3 - (2,3 диметилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 176,5 — 178,5 С после перекристаллизации из ацетона;

3 - (3,4 - диметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 168 †1 С (из ацетона);

3 - (3 - этилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 108 †1 С (из ацетона);

ЗЭ

3 - (2 оксибензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 150 †1 С (из диэтилового эфира);

3 - (2 - метоксибензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 175 — 178 С (из ацетона);

3 - (3,4 - диметоксибензоил) 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 156 — 158 С (из ацетона);

3 - (3 - фторбензоил) -1,4,5,6 - тетрагидропиридин; т. пл. 129 — 131 С (из ацетона);

3 - (4 - фторбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 156 — 158 С (из ацетона);

3 - (3 - хлорбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 129,5 — 131,5 С (из ацетона);

3 (2,6 дихлорбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 232 — 234 С (из ацетона);

3 - (4 - трифторметилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 184 — 186 С (из ацетона);

3 - (3,5 - дитрифтор метилбензоил) -1,4,5,6тетрагидропиридин; т. пл. 150 — 152 С (из диэтилового эфира);

3 - (4 - диметиламинобензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 201 — 203 С (из ацетона);

3 - (3 - хлор-4-метилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 157 †1 С (из ацетона);

3 - (2 - хлор-5-трифторметилбензоил)-1,4,5, 6-тетрагидропиридин; т. пл. 172 — 174 С (из ацетона);

1 - фенилкарбамоил - З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 164 — 166 С (из уксусного эфира);

1 - фенилтиокарбамоил З-бензоил-1,4,5,6тетрагидропиридин; т. пл. 163,5 †1,5 С (из ацетона);

3 - бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т, пл, 140 — 142,5 С (из ацетона);

3 - (4 - хлорбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 172 — 174 С (из ацетона);

3 - (4 - метилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 138 †1 С (из ацетона);

3 - (2 - метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 155 — 157 С;

3 - (3 - метилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 141 — 143 С;

3 - (2,5 - диметилбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 192 — 194 С;

3 - (3 — трифторметилбензоил) -1,4,5,6-тетра,гидропиридин; т. пл. 130 †1 С;

3 - (4 - метоксибензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 135 — 137 С;

3 - (2 - хлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 186 — 188 С;

3 - (4 - бромбензоил) -1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. Пл. 181 — 185 С (из уксусного эфира и из ацетона);

3 - никотиноил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 141 †1 С (из ацетона);

2 - метил З-бензил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 135 †1 С (из ацетона);

3 - бензоил - 5-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 128 †1 С (из уксусного эфира).

Пример 3. Смесь из 9,4 г З-бензоил-1,4,5, б-тетрагидропиридина, 6,2 г ангидрида уксусной кислоты и 20 мл пиридина в течение трех дней перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при по516350

BOGC

R1 В N

С оста витель С. Даш кеви ч

Редактор Л. Герасимова Текред А. Камышникова Корректор О. Тюрина

Заказ 2068/8 Изд. ¹ 1533 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2 ниженном давлении, остаток растворяют в бензолс, смесь вновь упаривают и остаток обрабатывают 25 мл диэтилового эфира. Смесь фильтруют и перекристаллизовывают из диэтилового эфира. Получают 1-ацетил-3 - бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 88—

89,5 С.

Пример 4. K смеси из 9,4 г З-бензоил-1,4, 5,6-тетрагидропиридина, 50 мл бензола и 6,07 r триэтиламина по каплям добавляют раствор из 5,4 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл бензола, причем перемешивают при 10 — 15 С. Реакционную смесь в течение ночи размешивают при комнатной температуре, добавляют 1 г триэтиламина и 1 r этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение ночи кипятят с обратным холодильником.

Смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и экстрагируют 100 мл уксусного эфира. Экстракт два раза промывают 50 мл 1 нормальной хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют и улавливают кипящую при 151 — 154 С (0,1 мм рт. ст.) фракцию. Получают 1-этоксикарбо,нил-3-бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин.

Пример 5. 1 г З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридина растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира — уксусного эфира и подкисляют раствор насыщенным эфирным раствором хлористоводородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и сушат.

;11олучают З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин гидрохлорид; т. пл. 165 †1 С (разложение).

П р и м ер 6. К раствору из 20 мг 3-никотиноил-1,4,5,6-тетрагидропиридина в 0,5 мл безводного этанола добавляют 2 мл насыщенного эфирного раствора хлористоводородной кислоты. Полученный после трения внутренней стенки сосуда осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3-никотиноил-1,4,5,6-тетрагидропиридин дигидрохлорид; т. пл. 205 †2 С (разложение) .

Формула изобретения

1. Способ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов общей формулы где Аг — моноциклический ароматический радикал или моноциклический гетероциклический радикал ароматического характера;

R — водород или низший алкил;

5 Ri — водород или алкил, имеющий не более 4 атомов углерода; или их солей, или Нх алканоилпроизводных, или их тиокарбамоилпроизводных, отл ич а ющийся тем, что сложный эфир

10 общей формулы где R и R> имеют вышеуказанные значения;

20 Кз — низший алкил; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Аг — Ме, где Ar имеет вышеуказанные значения;

25 Ме — щелочной металл; при охлаждении в среде инертного органического растворителя, например в смеси бензола с эфиром, с последующим выделением целевого продукта в свооодном виде или в ви30 де соли, или в виде алканоилпроизводного, или в виде тиокарбамоилпроизводного.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре

35 — 78 С.

Приоритет по признакам:

30.11.71

Аг — моноциклический ароматический радикал или моноциклический гетероцикличес40 кий радикал ароматического характера;

R — водород или низший алкил;

К1 — водород или алкпл, имеющий не более

4 атомов углерода;

К2 — низший алкил, соли, алканоилпроиз45 водные.

07.07.72 тиокарбамоилпроизводные.