Способ получения производных пиперидина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (81) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 02.11,76 (21) 2000455/

/24 15644/23-04 (23) Приоритет 280274 (32) 020373

С 07 D 307/79

С 07 D 211/06

С 07 D 211/68

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 310 3/7 3 (33) Швейцари я (S3) УЙК 547 ° 822..07(088.8) Опубликовано 25.02.79, Бюллетень № 7

Дата опубликования описания 250279 (72) Авторы изобретении

Иностранцы

Карль Шенкер и Раймонд Бернаскони (Швейцария) Иностранная фирма Циба-Гейги йГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНЛ

А! и Зя <тп 41 г

С й-% (Т)

1 )т и с — в

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина, которые могут найти применение в медицине.

В литературе известны методы алкилирования аминов алкилгалогенидами в среде растворителей и в присутствии связывающего кислоту средства (1).

Целью изобретения является разработка основанного на известной реакции способа получения новых химических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами °

Это достигается предлагаемым способом получения производных пиперидина общей формулы где R< — низший алкил, аллил, 2-пропинил, ци кл опропилметил, бен зил или триметоксибензилгруппа но не может быть метилгруппой, еслй A — этилен и В - метилен и одновременно R u R каждый означает водород, R и Н4 — независимо друг от друга — водород или низший алкил или низший алкоксил, или хлор, фтор или бром, и

Вз — циклогексил или R> и В4 вместе — триметилен или, соответственно конденсированному бензольному кольцу, 1,3-бутадиенилен, и

А — этилен и одновременно В— метилен или

A — метилен и одновременно В этилен, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где R, R А и В имеют вышеукаэан20 ные зйачейия, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

НаЕ -R„(I I I ), где Нас — галоген, а Й„ймеет вышеуказанные значения эа исключением

25 метила, если в формуле II Яз и Ч водород, А — этилен и  — метилен, при температуре от комнатной до

105 С в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе.

649321

Целевой продукт выделяют или пере. водят н аддитинную соль взаимодействием с неорганической илй органической кислотой, В качестве акцептора кислоты наиболее пригодными являются третичные 5 органические оснонания, íà iример, триэтиламин, пиридин, симм. коллидин и прежде всего этилдииэопропиламин, или неорганические основные вещества, например, карбонат натрия или калия, )0 и в качестве растворителя пригодными являются, например, низшие алканолы, например, метанол, э т ан ол, и зопропанол или бутанол, эфирообразные соединения, например, диоксан, тетрагидрофуран или 2-метокси- этанол,. низшие алифатические кетоны, например, метилэ III I к етон и 1< "з амещенные амиды кислоты, например, диметилформамид или триамид И,N,N,N,N",N "",, --гексаметилфосфорной кислоты.

В пределах указанного диапазона температур от комнатной до 105 С о . необходимые взаимодействия со сложными эфирами первичных оксисоединений проводят в большинстве случаев у нижнего предела температур, в то время, как взаимодействие со сложными эфирами неперничных оксисоединений следует осуществлять при повышенных температурах и соответственно в ряде случаев в закрытых реакционных сосудах с применением особенно эффективного акцептора кислоты, например, этилдиизопропиламина.

Пример 1. 10,0 г 4-(2-бензо 35 фуранил)-пиперидина и 6,0 r 3-бромпропина растворяют в 200 мл метанола и после прибавления 50 г карбоната калия перемешивают 30 час при KQM натной температуре. Реакционную смесь 40 отсасывают на нутче,. остаток на IIyTwe промывают 500 мл хлороформа, объединенные фильтраты упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографи- 4> руют на 300 r окиси алюминия (активность 11, нейтральная) . Первые фракции, элюиронанные метиленхлоридом, содержат 1- (2-пропинил) -4- (2-бензофуранил) -пиперидин. Основание перекристаллиэонывают из гексана, т.пл. 7577ОС. Приготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл, 203-205©С.

Аналогично получают взаимодейст- 55 . вием 10,0 г 4-(?-áåíçoôóðàíèë)-нинеридина с 7,8 r этилйодида 1-этил-4-(2-бенэофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 198 С (из этилацетата).

Взаимодействием 6, 8 г циклопропилметилбромида получают. 1- (циклопропилметил) -4- (2-бенэофуранил) -пиперидин, т.пл.68 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл. 223-2250 (из этилацетата) .

Из 8, 6 r бензилбромида получают

1-бензил-4- (2-бензин фуранил) -пиперидин, т,гл.77-79 С (из гексана) и его гидрохлорид с т . пл, 2 17-2 18 (из этилацетата) .

13, 1 г 3,4,5-триметоксибензилбромида получают 1- (3, 4, 5-триметоксибензил) -4-(2-бензофуранил) -пиперидин и его гидрохлорид с т.пл. 212 С (из этилацет ат а) . Применяемый в качестве исходного вещества 4 — (2-бензофуранил)-пиридин можно получить следующим образом: а) 146,4 r салицилового альдегида, 196, 8 r 4- (хлорметил) -пиридингидрохлорида, 750 r карбоната калия и 2 r йодида калия нагревают в 3 л диметилформамида с перемешиванием в течение 15 час до 80-90 С, Отфильтровывают на нутч-фильтре, промывают

1 л хлороформа. Объединенные фильтратй упаривают в вакууме и растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу проМывают 1 л 2 н. гидроокиси I.àòðèÿ и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч-фильтре и упаринают. Сырой о-f(4-пиридил)—

-метокси)-бензальдегид перерабатывают дальше без очистки, б) 290 r о-((4-пиридил)-метокси)—

-бензальдегида нагревают 30 мин при

300 С в атмосфере азота, охлаждают, растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная) . Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, 4- (2-бензофуранил) -пиридин, после перекристаллизации из этанола т.пл.

132-13 3 С „ в) 81,0 r 4- (2-бензофуранил) -пиридина растворяют в 1,5 л этанола и гидрируют н присутствии 10,0г палладинированного угля (5ti-Hîro) при темо пературе между 70 и 80 С и исходном давл енин 80 бар.

После 15 час поглощено 25,8 л водорода . Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остато% подвергают фракционной перегонке в высоком вакууме. Фракция, перегоняющаяся при 122-139 С/0,10 торр, представляет собой 4-(2-бензофурил)-пиперидин, изготовленный из него гидрохлорид после перекристаллизации из ацетона имеет т.пл. 228-230 С.

Пример 2. 5,8 r 4-(2-бенэофуранил)-пиперидина 27 мл N,N -диизопропилэтиламина и 27 r изопропилбромида кипятят в 100 мл изопропанола

15 час с обратным холодильником. Раствор упаривают н вакууме, остаток растворяют в 500 мл хлороформа и органическую фазу промывают сперва 500 мл

1 н. раствора гидроокиси натрия и потом 500 мл ноды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Изго649321

65 товленный из сырого основания при помощи раствора хлористого водорода н этилацетате 1-изопропил-4- (2-бенз офуранил ) -пи перидин- гидр охл орид плавится после перекристаллиэации из этилацетата при 186-188 С.

Пример 3. 10,0 г 4(5,б-диметил-2-бенэофуранил j - пиперидина и 6,2 r метилйодида растворяют н

200 мп метанола и после прибавления

50 г карбоната калия перемешивают

30 час при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь отсасывают на нутч-фильтре, промывают 500 мл хлороформа и объединенные Фильтраты уп;— ри вают н вакууме. Остаток растворяют в небольшом количест-е хлористого метилена и хроматографируют на 500 r окиси алюминия (активность 11, нейтральная) . Первые фракции, элюированные общим количеством в 1 л хлористого метилена, содержат 1-метил-4- (5, б-диметил-2-бен зофуранил- пиперидин, После перекристаллизации из циклогексана т.пл. 122-124 С. Изготовленный из него с помощью хлористого водорода н этилацетате гидрохлорид перекристаллизоо нывают из этилацетата, т . пл. 205 С.

Аналогично иэ 10,0 г 4- (5, 7-диметил-2-бензофуранил) -пиперидина получают 1-метил-4-5, 7-диметил-2-бенэофуранил) -пиперидин и его гидрохлорид, т.пл. 210-212 С и иэ 10,5 г 4 (5,6-триметилен-2-бензофуранил) -пиперидина получают 1-метил-4- (5, б-триметилен-2-бензофуранил) -пиперидин и его о гидрохлорид с т.пл. 254 С, Исходные вещества получают следующим образом.

58,5 r 4,5-диметилсалицилового альдегида, 54, 0 r 4 — (хлорметил) -пиридин-гидрохлорид, 240 г карбоната калия и 2, 0 r йодида калия нагревают в

500 мл диметилформамида с перемешиваа нием в течение 20 час до 150-170 С.

После этого отсасывают реакционную смесь на нутч-фильтре, промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, осадок растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на

2р0р г окиси алюминия (активность 11, нейтральная), После элюирования

2,8 л метиленхлорида йолучают 4- ((5,6-диметил-2- (бенэофуранил) ) -пиридин, после перекристаллизации из гексана, т. пл. 168-170 С. Изготовленный из него гидрохлорид после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл.278280 С.

Аналогично получают из 58,5 г

3,5-диметилсалицилоного альдегида получают 4- (5 7 "диметил-2-бензофуранил)I о

-пирицин, т. пл. 107-109 С, т. пл. гидрохлорида 285 С и из 62, 8 r 4, 5- (триметилен) -салицилового альдегида (6-окси-5-инданкарбоксиал ьдегида получают

4- (5, б-(триметилен) -2-бензофуранил)—

-пиридин, т.пл.90-92 С.

)О

5{, А н ало ги чн о полу ч ают: из 21, 3 r 4- (5, 6-диметил-2-бензофуранил) -пиридина 4- (5, б-диметил-2-бензофуранил) -пилеридин и его гидрохло рид с т.пл, 230-233 С (метанол/этилацетат н качестве гидрата), исходя из 21,3 r 4-(5,7-диметил-2-б нзофуранил)-пиридина 4-(5,7-дйметил-2-бенэофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т.пл.216о и исходя из 22,5 г 4-(5,6-триметилен-2-бензофуранил)-пиридина

4-(5,б-триметилен-2-бензофуранил)-пил ридин и его гидрохлорид с т.пл.229230 С.

П р «е р 4. Аналогично примеру

3 получают: применяя 9, 4 r 4- (5-метил-2-бензофуранил) -пиперидина 1 .метил-4- (5-метил-2-бензофуранил) -пиперио дин, т.пл.88-90 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл.180-189 С, применяя 9,4 r 4-(б-метил-2-бензофуранил)—

-пиперидина 1-метил-4 †(б-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид, т.пл.222 С.

Исходные продукты могут быть получены следующим образом. а) 173,8 г 5-метилсалицилальдегида, 210 r 4 †(хлорметил)-пиридин-гидрохлорида„ 620 r карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в 1000 мл дкметилформамида при перемешивании в течение 20 час до 80-90 С.

Затем раствор отсасывают на Нутч-фильтре и упаривают в вакууме с 500 мл диметилформамида, остаток растворжот в 1 л хлороформа. Органическую

Фазу промывают 1 л 1 н . раствора едкого натра и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, отсасывают на нутч-Фильтре и упаривают. Оставшийся ма" лообраз ный продукт состоит и з

2- ((4-пиридил) -метокси) -5-метил-бензальдегида и 4 — (5 метил-2-бензофуранил) -пиридина, его перегоняют в высоком вакууме, перегоняют при 170-190 С и О, 1 торр, фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная) . Первая фракци я, элюирован лая 4 л метил ен хл орида представляет собой 4 — (5-метил-2-бензофуранил)-пиридин. Соединение перекристаллизуют из пентана,т.пл.160-16 .

Аналогично из 173,8 r 4-метил-салицилальдегида получают 4- (6-метил-2-б ен з офуранил ) -пириди н . б) 20 r 4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 350 мп этанола и гидрируют в присутствии одного эквивалента хлористого водорода и 4 г палладиниронанного угля (5Ъ-ного) при температуре от 70 до 80 С и при исходном давлении 80 бар. Через 15 час поглощено теоретическое количество нодорода, Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл 10Ъ-ного водного раст64932 вора метансульфоновой кислоты, кислый раствор экстрагируют эфнроь . Водный раствор доводят до рН 12 прибавлением

30%-ного раствора едкого натра и экстрагируют при помощи 1 л хлороформа, Хлороформенный раствор сушат сульфа том натрия, фильтруют и упаривают. 5

Остаток подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняющаясл при 120-125 С/0,1 торр фракция представляет собой 4- (5-метил-2-бензофуранил) -пиперидин, который )О после перекристаллизации из пентана имеет т.пл, 51-53 С. Изготовленный о хлорид имеет т.пл.158-161 С.

Аналогично получают, применяя 20 r

4- (6-метил-2-бензофуранил) -пиридина ) 8

4 — (б-метил-2-6ен з офуранил ) — пиперидин и его т ицрохлорид т . пл.27 0 с, о

II р и м е р 5. Анало и шо примеру 3 получают: применяя 10, 1 r 4- (5-меток си -2-бен з офуранил ) -пи периди на, 1-метил-4 — (5-меток си-2-6ен з офу ран ил )—

;пи перидин с т . ил . 68 С (из гексана) и его. гидрохлорид, т. пл. 282-284 C.

Исходное вещество можно получить следующим образом: 26 а) 65, 6 r 5-метоксисалицилового альдегида, 74 г 4- (хлорметил) -пиридин гидрохлорид, 280 r карбоната калия и

2 r йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида ?0 час до 100 С.

После этого отсасывают раствор на нутч-фильтре, промылают дополнительно

1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают сначала 500 мл

2 н.раствора едкого патра, затем 1 л воды сушат сульфатом натрия,- фильт.—

I г руют и упаривают . Получают 4- (э-метокси-2-бен зофуранил ) -пиридин после

40 перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл. 123 С. Изготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид перекристаллизовывают из. этилацетата, т.пл.228"С ° б) 11 r 4- (5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 240 мл метанола и гидрируют в присутствии

5 г катализатора родия на угле (5Ъного) при температуре между 40 и 50

50 С и исходном давлении 4 бар.

После 90 час поглощено 3, 3 л водорода, гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упа,ривают в вакууме. Остаток подвергают 56 фракционированной перегонке в высоком вакууме, фракция при 120-128 С и О, 10 торр представляет собой 4- (5-метокси-2-бен зофуранил) -пиперидин .

Изготовленный из него при помощи

60 раствора хлороводорода в этилацетате гидрохлорид после.перекристаллизации из ацетона имеет т .пл . 220-222 С.

П р и и е р 6. Аналогично примеру 3 получают: применяя 10,3 r 4-(5

-хлор-2-бензофуранил) -пиперидина 1-ме-65 тил-4- (5-хлор-бен зофуранил) -пи периди н, т.пл. 107 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл. 260 С и применяя

12,2 г 4- (4-бром-2-бензофуранил)-пиперидина 1-метил-4- (5-бром-2-бензоФуранил) -пиперидин, т.пл. 116-119 С и его гидрохлорид с т.пл.272-275 С °

Исходные продукты можно получать следующим образом. а) 210 r 5-Хлорсалицилового альдегида, 220 г 4- (хлорметил) -пиридин-гидрохлорида, 750 г карбоната калия и 3,3 г йодида калия нагревают в

2 л диметилформамида с перемешиванием в течение 20 час до 80 С. После этого отсасывают раствор на нутч-фильтре, промывают 1 л хлороформа. Объединейные фильтр аты у пари в аю т в вакууме и остаток от упаривания растворяют в

1 л хлороформа. Органическую фазу промывают (2х1 л) 2 н.раствора едкого натра и затем 1 л воды, сушат сульфа гом натрия, фильтруют и упаривают.

Оставшийся сырой 2 — ((4-пиридил, -метокси ) -5-хлорбензальдегид перерабатывают дальше без очистки.

6) 272 г 2 — ((4-пиридил) -метокси)—

-5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота до

300 С. После охлаждения растворяют остаток в небольшом количестве мети-: ленхлорида и хроматографируют на 2 кг. окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первая фракция, элюированная 5 л метиленхлорида, представляет собой 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридин, после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 132-133 С. Изготовленный из него с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид после перекристаллизации иэ этилацетата имеет т.пл, 265 С. о в) Аналогично а), применяя 269 r

5-бромсалицилового альдегида, получают сырой 2- ((4-пиридил)-метокси)-5-бромсалицилальдегид, затем, исходя из 320 г сырого продукта, аналогично б), получают 5- (5-бром-2-бензофуранил)-пиридин с т..пл,156-158 С, г) E.íàëoãè÷ío примеру 4 б) получают: применяя 22,0 г 4- (5-хлор-2-бензофуранил) -пиридина, 4- (5-хлор-2-бензофуранил) -пиперидин с т.пл. 77-78 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл.252254 С (из этилацетата) и применяя

26, 3 r 4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина 4- (5-бром-2-бензофуранил ) -пиперидин и его гидрохлорид с т ° пл.

268 C.

II р и м е р 7. Аналогично примеру

3 получают: применяя 11,0 г 4-(нафто— (2, 1-b) -фуран-2-ил) -пиперидина, 1-метил-4- (нафто- (2, 1-Ь) фуран-2-ил) -пиперидин, с т.пл. 83-85 С (из гексана), и его гидрохлорид с т.пл. 243 С.

Исходные вещества получают следующим образом: а) 83,4 r 2-окси-нафтальдегида, 79,3 г 4-(хлорметил) -пиридингидро649321 10 о — 10

30

Исходные продукты получают следующим образом: а) К раствору 56 г 1-метил-4-(5- 45

-бром-2-бензофуранил)-пиридина в

300 мп диэтилового эфира прибавляют rio каплям в течение 30 мин при -5 480 мл

1,35 н.раствора бутиллития в абс.диэтиловом эфире. Во время прибавления 50 выдерживают реакционную температуру внешним охлаждением между -5 и О С.

После перемешивания раствор еще 90 мин при 5-10 С. Потом прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 85 мп циклогексанона в 100 мл абс.диэтилового эфира, причем реакционную температуру, поддерживают внешним охлаждением при О до -5 С. Реакционный раствор перемешивают 15 час при комнатной температуре, затем выливают на 300 мп льда, водную фазу экстрагируют (Эх . х500 мл) этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остаток растворяют в 300 мл 2 н.соля 65

9 хлорид, 300 r карбоната калия и 2,5 йодида калия нагревают в 800 м диметилформамида с перемешиванием в течение 20 час до 100 С. После этого отсасывают раствор на нутч-фильтре, осадок промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объедин енные фил ьтраты, упаривают в вакууме и остаток от вып ривания растворяют в 1 л хлороформа.

Органическую фазу промывают дважды, употребляя по 1 л 2 н.раствора едког натра и затем 1 л воды, сушат сульфа том натрия, фильтруют и упаривают.

Сырой 2-((4-пиридил)-метокси)-1-нафтапьдегид перерабатывают дальше беэ очистки ° б) 93,0 r 2-((4-и: ридил).-метокси)

-1-нафтальдегида нагревают 30 мин в атмосфере азота до 300 С ° После охлаждения остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная) .

Первая фракция, злюированная 3 л метиленхлорида, представляет собой 4— (нафто (2, 1- Ъ) -фуран-2-ил) -пиридин, после перекристаллизации из этилацетата имеет т.пл ° 137-139 С.

Изготовленный из него с помощью раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид имеет т. пл. 295300 С. в) Аналогично примеру 4 б), применяя 11,75 r 4-(нафто (2,1 вЂ, Ъ)-фуран-2-ил) -пиридина, получают 4- (нафто (2, 1 — Ъ) фуран-2-ил) -пиперидин и

его гидрохлорид с т.пл.225 (из этилац ет ат а ) .

Пример 8. Аналогично примеру 3 получают, применяя 12, 35 r 4— (5-циклогексил-2-бензофуранил) -пиперидина, 1-метил-4- (5-циклогексил-2-бензофуранил)-пиперидин, т.пл.8990 С (из гексана) и его гидрохлоо рид, т.пл . 2 38-240 С (из этилацетата ной кислоты, и кислый раствор пронивают эфиром водный раствор доводят до рН 12 прибавлением 10%-ного водного раствора едкого натра и экстрагируют 1000 мп хлороформа, сушат сульфатом натрия„ отфильтровывают, упаривают, получают сырой 4-(5-(1-оксициклогексил)-2-бенэофуранил )-пи,"идин. б) 20 г сырого 4-(5-(1-оксициклогексил)-2-бензофуранил) -.ïèðèäèíà кипятят в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл соляной кислоты 48 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме, суспендируют в 1000 мп хлороформа и промывают 2 н.раствором едкого натра. ( Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получают сырой 4- (5- (1-циклогексенил) -2-бензофуранил) -пиридин. в) Сырой "родукт, согласно б), гидрируют аналогично примеру 4б, получают 4- (5-циклогексил-2-бензофуранил) -пиперидин, который очищают путем перевода в гидрохлорид и перекристаллизацией последнего из этилацетата, т.пл.223 С.

Пример 9. 10,0 r 4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) -пиперидина и 5,9 r циклопропилметилхлорида растворяют в 200 мл диоксана и после прибавления 50 r карбоната калия перемешивают 1 час при температуре перегонки. Затем реакционную смесь охлаждают и промывают на нутч-фильтре

500 мл хлороформа, а срединенные фильтраты упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 300 r окиси алюминия (активность 11, нейтральная). Первые фракции, элюированные общим количеством в 1 л хлористого метилена, содержат 1-(циклопропилметил)-4— †(5,6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидин. Сырое основание растворяют в зтилацетате и путем прибавления раствора хлористого водорода в этилацетате осаждают гидрохлорид.

Гидрохлорид отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата, т.пл,194 С.

II р и м е р 10. 1(,0 r 4-(2-бенэофуранил)-пиперидина и 6,0 г аллилбромида растворяют в 250 мл метанола и после прибавления 50 г карбоната натрия перемешивают 48 час при комнатной температуре, реакционный раствор отсасывают на нутч-фильтре, промывают 500 мл хлсроформа. Объединенные фильтраты промывают 300 мл 2 н.раствора едкого íà pa, сушат и упаривают, Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 500 г окчси алюминия (активность 11, нейтральная).

Первые фракции, элюированные 2 л метиленхлорида, содержат 1-аллил-4649 32 (2-бензофуранил) -пиперидин. Изготовленный с помощью раствора >.лористого водорода в этилацетате гидрохлорид, перекристаллизовывают из этилацетата т.пл.224"С»

Пример 11. Лналогичнд приме- 5 ру 3 получают." из 8, 8 r 3;? -бензофуранил) -пиперицина 1-метил-3- (2-бензофуранил) -пиперидин т.кип. 108110 С/ 0 „09 торр перекристаллнзацией из этилацетата получают гидрохлорид, 10 т.пл.193-195 С.

Используемый в качестве исходного вещества 3- (2-бензофуранил) -пиперидин с т.кип,160-166 /О,? торр (гидрохлорид т.пл.? 16-218 С из этилацетата) можно получать аналогично примеру 4б), путем гидрирования 3-(2-бензофуранил)-пиридина.

Пример 12. Аналогично примеру 3 получают: применяя 10,1 г 4†(7-мэтокси-?-бенэофуранил)-пиперидин(гидрохлорид с т.пл.174 С).

1-метил-4-(7-метокси-2-бензофуранил) -пиперидин с т,пл .76-78 С (из пентана) и его гидрохлорид с т.пл.

172-173 С (из этилацетата), примео 25 няя 10, 8 r 4 — (5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиперидина (т.пл.95-98С C)., получают 1-метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)-пиперидин с т.пл, 73-75 С (из гексана) и его гидрохлорид с т.пл.228-231 С (из этилацетата) .

Исходные продукты можно получать аналогично примеру 5б) путем гидрирования 4- (б-метокси-2-бензофуранил) — 35

-пиперидина или 4- (5, б-диметокси-2-бенэофуранил) -пиперидина. Названные производные пилеридина в свою очередь получают таким образом: а) 106,5 г о-ванилина, 116 r 4- 40

- (хлорметил) -пиридин-гидрохлорида, 420 г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мл диметилформамида 15 час до 90-95 C смесь отсасывают на нутч-фильтре, промывают 1 л хлороформа. Об ..вдиненные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа.

Органическую фазу промывают 500 мл

2 н.раствора едкого натра и затем

1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания представляет собой смесь

4-(7-метокси-2-бензофуранил)-пиридина и 2-((4-пиридил)-метокси)-3-метоксибензальдегида и его перерабатывают дальше б «э очистки. б) 140 r получаемой по a) смеси нагревают 4 мин до 250 С в атМосфере азота. После охлаждения растворяйт остаток в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на

2000 r окиси алюминия (активность

ll, нейтральная)..Первая фракция, «элюированная 4 л метиленхлорида представляет собой 4-(7-метокси-2-бензо1 12 фуранил ) -пи риди н, после перекрист аллизации из простого эфира имеет т.пл.

) 38-141 С. Изготовленный при помощи раствора хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид имеет т.пл. 240242 С.

7.налогично а),исходя из 127,9 г

4,5-диметоксисалицилового альдегида, получают сырую смесь 2-((4-пиридил)-метокси)-4,5 -диметоксибензальдегида и продукт его циклизации.

Смесь аналогично б) полностью переводят в 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил ) -пиридин с т.пл.129-133 С, гидрохлорид ?41-242.C.

Пример 13. Аналогично примеру 3, применяя 10,9 r 4-(5-хлор-б-метил-2-бен эофуранил ) -пиперидин а (гидрохлорид т. пл. 190 С), получают 1-метил-4- (5-хлор- б-метил-2- б ен з офуранил ) -.-пиперидин и из него его гидрохлорид, т.пл. 227 С (из этилацетата) и применяя 9 6 г 4-(5-фтор-2-бензофуранил)—

«

«- О, -пиперидин (т. пл. гидрохлорида 2 35 CI, получают 1-метил-4- (5-фтор-2-бензофуранил)-пиперидин и из него его гидрохлорид с т. лл. 227-2? 8 С °

Исходные вещества могут быть получены гицрированием 4-(5-хлор-6-метил-бензофуранил)-пиридина или 4-(5-фтор-2-бензофуранил)-пиридина, аналогично примеру 4б).

Вышеназванные производные пиридина в свою очередь получают аналогичцо примеру б а) и б) из 4-метил-5-хлорсалицилальдегида или 5-фторсалицилanьдегида.

Пример 14. 11,4 г 4-(5«6-диметил-2-бензофуранил)-пиперидина (пример За и Зб) и 6,0 г 3 бромпропина растворяют в 250 мл метилэтилкетона, прибавляют 50 г карбоната о калия, перемешивают 16 час при- 30 С.

Затем реакционную смесь калия переD мешивают 16 час при 30 С. Затем реакционную смесь промывают на нутчфильтре, остаток промывают 500 мл хлороформа и соединенные фильтраты упаривают в вакууме „Остаток растворяют в небольшом количестве г ористого метилена и хроматографируют на 300 г окиси алюминия (активность

11, нейтральная) . Первые фракции, элюированные 1 л хлористого метилена, соцержат 1- (2-пропинил) -4- (5, б-диметил-?-бензофуранил)-пиперидин. Основание перекристаллизовывают из гексана, имеет т.пл,104-106 С, перекристаллизованный иэ хлористого водорода в этилацетате, имеет т.пл.231-233 С.

Формула изобретения

Способ получения производных пиперидина общей формулы

11, П С вЂ” ««

112 где R низший алкил, аллил, 2-про пинил, циклопропилметил, бензил или

649321

14 г . A.

111 e МК (II) О " "c — в

Нг

Составитель Г.Мосина

Техред И.Асталош КорректорЕ.Папп

Редактор Р.Антонова

Тираж 512 Под пи сн ое

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 — Заказ 602/58

Филиал ППП Патент, r.Óæãoðîä, ул.Проектная, 4 триметилоксибензилгруппа, но не может быть метилгруппой, если А — этилен и В - метилен и одновременно R и R каждый означает водород, R и R4 - независимо друг друга — водород или низший алкил или низший алкоксил или хлор, фтор или бром, и

R — циклогексил,,или R> и И вместе - триметилен или, соответственно конденсированному бензольному кольцу, 1, З-бутадиенилен, и А — 10 этилен и одновременно  — метилен или А - метилен - одновременно В— этилен, илиихсолей,отличающийся тем, что соединение общей формулы 15 где RЗ, R4, А и В имеют вышеуказан.ные зйачейия, подвергают взаимодейст вию с со еди н ени ем общей формулы

НаЕ-R„ (II I) где Ha8 - галоген, à R имеет вышеуказанные значения, за исключением метила, если в формуле I I R u R водород, Ь вЂ” этилен и  — метилену, при температуре от комнатной до 105 С в присутствии связывающего кислоту средства в инертном органическом растворителе, и целевой продукт выделяют или переводят в аддитивную соль взаимодействием с неорганической или органической кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, M., 1968, 413, и т.д.