Способ получения производных 2оксазолина

 

i! I) 539528

ОПИС Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл.2 С 07D 263/08//

А61К 31/42 (22) Заявлено 19.10.73 (21) 1966754/04 (23) Приоритет — (32) 20.10,72 (31) GO-1222 (33) B HP

Опубликовано 15.12.76. Бюллетень № 46

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.787(088.8) по делам изобретений и открытии

Дата опубликования описания 07.02.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Иштван Тибор Тот, Пал Бите, Дъердь Мадьяр, Эстер Дислер, Йозеф Варши, Андреа Мадершпах, Иштван Полгари, Шандор Элек и Иштван Элекеш (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Дъедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСАЗОЛИНА

Сн — х — С-н (11)

Я

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе производных

2-оксазолина общей формулы I где R! — водород или алкильная группа с

1 — 4 атомами углерода;

Я2 и Я3 водород и, если R4 и Rq означают одновременно водород, то R и Ка означают алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода или оксиметильную группу;

R4 и Rs — водород и, если Rg и R3 означают одновременно водород, то R4 и Кв означают алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, незамещенную илп замещенную алкильной группой с 1 — 4 атомами углерода, однодвухзамещенную аминогруппу пли аллилоксиметильную группу;

X — кислород, сера или NH-группа;

Y — галоген, фенпльная группа, незамещенная пли замещенная галогеном, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения 2-оксазолинов, заключающийся в том, что карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 2-аминоэтанолом. Использование известной реакции позволяет получать новые соединения, которые

5 могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов, Описывают способ получения производных

2-оксазолина общей формулы I, заключающийся в том, что соед:нение общей форму10 лы II где R представляет собой нитрильную пли карбоксильную группу, а Кь Х и Y имеют указанные выше значения, прп условии, что, если

20 Х означает NH-группу, то R является карбоксильной группой, подвергают взаимодействию с Р-аминосппртом общей формулы I I I

539528 в которой Rq, R, R и R; имеют указанные выше значения, при 100 — 180 С.

Если в качестве исходного вещества применяют карбоновую кислоту общей формулы II, то целесообразно применять Р-аминоспирт в эквимолекулярном количестве или в избытке до 50, предпочтительно в пределах 10 — 25 / и реакцию проводить в безводном ксплоле при температуре кипения, Образующуюся при взаимодействии воду непрерывно отгоняют пз системы в виде азеотропной смеси с ксилолом с помощью водоотделительной насадки.

Целевой продукт получают после 8 — 12 ч кипения.

Если в качестве исходного вещества применяют нитрил карбоновой кислоты общей формулы II, то реакцию целесообразно проводить в безводном растворителе или без растворителя в присутствии катализатора и при температуре 100 †1 С.

В качестве растворителя можно применять одно из исходных веществ с избытком в 50—

100 /, целесообразно ампноспирт, хотя с этой целью можно применять и безводные спирты с соответствующей точкой кипения, как, например, и-бутанол илп цпклогексанол. В качестве катализаторов применяют алкоголяты щелочных металлов, целесообразно применение метилата натрия или этилата натрия, илп растворимые цинковые или кадмпевые соли, целесообразно применение ацетата кадмия, ацетата цинка или хлористого цинка в количестве 0,03 — 0,1 моль на 1 моль исходного соединения. Во время реакции выделяется аммиак. Конец реакции определяют по прекращению выделения газа. Длительность реакции составляет 6 — 40 ч.

Согласно способу по изобретению в качестве исходных продуктов могут применяться, например, следующие соединения:

Карбоновые кислоты общей формулы II: а-(и-хлорфенокси)-пропионовая кислота, 2-(n-хлорфеноксп)-2 - метилпроппоновая кислота, 2- (и-бромфенокси) -2-метилпропионовая кислота, 2- (и-хлорфенилтио) -2-метилпропионовая кислота, 2- (и-бромфенокси) -2-метилпропионовая кислота, 2- (n-хлорфенилтио) -2-метилпропионовая кислота, 2- (4- (4-хлорфенплфенокси) ) -2-метплпропионовая кислота.

Нитрилы карбоновых кислот общей формулы II:

2- (11-хлорфенокси) - 2 - метилпроппонитрпл, 2-(n-хлорфенокси) - 2 — метплбутиронитрил, 2-(n-хлорфенилтио) - 2 - метилпропионитрпл, 2- (4- (4 - хлорфенилфенокси) ) -2-метилпропионитрил.

Аминоспирты общей формулы I I I: этаноламин, 1-амино-2-пропанол, 2-амино-1бутанол, 2-амико-2-метил-1-пропанол, 2-амино?-метил-1,3-пропандиол, 2-амино-2-этил-1,3пропандиол, 2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиол, 1-амино-3-диэтиламино-2-пропанол, 3-аллилокси-2-оксипропиламин-1.

Пример 1. 2-(1(n-Хлорфеноксиизопропил) ) -4-этил-4-оксиметил-2-оксазолин.

3з

4

19,57 г (0,1 моль) 2-(и-хлорфенокси)-2-метплпроппонитрила и 17,88 г (0,15 моль) 2-амино-2-этил-1,3-пропандиола нагревают при перемешивании в течение 7 ч в присутствии

0,41 г (0,0075 моль) метилата натрия до 140—

150 С. По достижении этой температуры реакция протекает в продолжении нескольких минут прп интенсивном выделении аммиака. Конец реакции устанавливают по прекращению выделения газов. После охлаждения до комнатной температуры серовато-коричневое масло растворяют в 200 мл хлороформа. Хлороформенный раствор промывают водой до нейтральной реакции, органическую фазу высушивают безводным сернокислым магнием, хлороформ отгоняют. Оставшееся масло (26,7 г) смешивают со 100 мл петролейного эфира, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и сушат. Полученный при этом продукт (22 r) растворяют в 30 мл бензола и после добавления 80 мл петролейного эфира охлаждают до — 10 С.

Выделившиеся белые кристаллы отфильтровывают. Выход 65 /ц, 19,35 r. Температура плавления 94 — 95 С.

Пример 2. 2-(4-(4-Хлорфенилфеноксиизопропил) ) -4,4-бис- (оксиметил) -2-оксазолин.

27,17 r(0,,1 моль) 2-(4-(4-хлорфенилфенокс») ) -2-метилпропионитрила и 18,17 г (0,15 моль) 2-ампно-2-оксиметил-1,3-пропандиола нагревают прн перемешивании в течение 10ч в присутствии 0,41 г (0,0075 моль) метилата натрия до 150 — 160 С. Реакция протекает при интенсивном выделении аммиака. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и полученное зеленовато-коричневое смолообразное вещество растворяют в

120 мл горячего этанола. К раствору добавляют 40 мл воды, а затем обесцвечивают при комнатной температуре активированным углем. К обесцвеченному раствору добавляют

250 мл воды, затем охлаждают до — 5 С, выделившийся продукт отфильтровывают и сушат. Получают продукт (32 г), плавящийся при 138 — 143 С. Полученный продукт очищают перекристаллпзацпей из этплацетата. Выход 60o, 22,57 г. Температура плавления

151,5 — 152 С.

Исходное вещество 2- (4- (4-хлорфенилфеноксп) ) -2-метилпроппонитрил получают следующим образом. Нагревают 28,98 r (0,1 моль)

2- (4- (4-хлорфенилфенокси) ) - 2-метилпроппонамида прп помешивании в течение 3 ч с 25 мл (0,27 моль) хлорокпсп фосфора при 80 — 90 С.

Реакция протекает с интенсивным выделением хлористого водорода. По окончании реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и прп постоянном перемешивании осторожно выливают на 200 r измельченного льда. После того, как лед расплавится, отфильтровывают выделившиеся коричневые кристаллы и промывают водой до нейтральной реакции. Тщательно высушенное вещество растворяют в

150 мл абсолютного спирта, обесцвечивают активированным углем при 60 С и фильтруют

539528

Т аблица 1

Выход: о, катализатора

Температура плавления, С

Температура кипения, С мм рт. ст.

Пример

PJo

R2 Х

R, В С

106/0,1

130/0,3

71 — 72

138/0,15

141 †1

135/0,05

126/0,4

140/0,1

73

67

69

67

CI

Cl

О

О

Н

Н

Н вЂ” СНз — СН, — СНз

Н

Н вЂ” СН,ОН

11

12 — С2Нз — СНз

87

87

71

73

76

62

88

84

64

С!

С!

CI

О

О

О

Н

Н

Н

Н вЂ” СН,ОН вЂ” CH ОН

СНз СН20Н

Н Н

13

14

16 — СН вЂ” С2Н, — СНз — СН вЂ” СНз — СН2N(CãНз)2 — СН,ОСН,СН=

=СН, 70

148/0,2

CI 64

Н О вЂ” СНз

17

П р и м е ч а н и я: А — NaOCH,;  — ZnCI,; С вЂ” Zn(CH,СОО),.2Н,О;

D — Сй(СН,СОО)г. 2Н20. раствор. К раствору добавляют 100 мл воды, затем его охлаждают в ледяной воде, а выделившиеся окрашенные кристаллы отфильтровывают и сушат. Выход 55%, 14,93 r. Температура плавления 76 — 77 С.

Пример 3. 2- (1- (и-Хлорфенилтиоизопропнл))-4,4-бис-(оксиметил)-2-оксазолин.

21,77 г (0,1 моль) 2-(n-хлорфенилтио)-2-метнлпропионитрила нагревают прн перемешиванпи в течение 8 ч с 18,17 г (0,15 моль) 2-амнно-2-оксиметил-1,3-пропанднола в присутствии

0,54 г (0,01 моль) метнлата натрия при 170—

180 С. По окончании реакции смесь охлаждают до 25 С и растворяют в 200 мл хлороформа. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, а хлороформенный раствор, промытый водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сернокислым магнием и выпаривают досуха. Остается 25,6 г продукта.

Температура плавления 85 — 90 С. При перекристаллизации из смеси бензола и петролейного эфира получают 15,80 г продукта. Выход

50%, температура плавления 110 — 112 С.

Пример 4. 2-(1-(п-Хлорфеноксиизопропил))-4,4-диметнл-2-оксазолин.

19,57 г (0,1 моль) 2-(и-хлорфенокси)-2-метилпропионитрила нагревают при перемешивании в течение 34 ч с 17,83 г (0,2 моль)

2-амнно-2-метил-1-пропанола в присутствии

0,66 г (0,003 моль) уксуснокислого цинка в качестве катализатора при 140 — 150 С.

Протекание реакции сопровождается интенсивным выделением аммиака. По окончании выделения газа смесь охлаждают, растворяют в 300 мл хлороформа н раствор промываПример 18. 2- (1- (п-Хлорфеноксиизопропил))-4,4-бис-(оксиметил)-2-оксазолин.

21,45 г (0,1 моль) 2-(n-хлорфенокси)-2-метилпропионовой кислоты и 15,14 г (0,125 моль)

2-амино-2-оксиметил-1,3-пропандиола нагревают водой до нейтральной реакции. Затем сушат безводным сернокислым магнием н упаривают досуха. Оставшееся зеленовато-желтое масло (26,5 г) подвергают в вакууме

5 дробной перегонке. Основная фракция дает

23,5 г (88%) продукта с температурой кипения 98 — 100 С прн 0,02 мм рт. ст. Отогнанный продукт кристаллизуется после 48 ч отстаивания. Температура плавления 59 — 61 С.

10 П р п м е р 5. Условия аналогичны примеру 4. Вместо уксуснокислого цинка в том же молярном отношении применяют в качестве катализатора хлорнстый цинк. Выход 23 г (86% ) ..

15 Пример б. Условия, аналогичные примеру 4. Вместо уксуснокнслого цинка в том же молярном соотношении в качестве катализатора применяют уксусный кадмнй. Выход

23,2 r (87% ) .

20 П р» м е р 7. Условия аналогичны примеру 1. Вместо метилата натрия в том же молярном соотношении в качестве катализатора применяют этилат натрия. Выход 19 г (64%).

Пример 8. Условия аналогичны примеру

25 2. В качестве растворителя вместо избыточного количества аминоспирта применяют 10мл н-бутанола. Выход 22,18 г (59%).

Пример 9. Условия аналогичны примеру 3. В качестве растворителя вместо пзбы30 точного количества аминоспирта применяют

10 мл цнклогексанола. Выход 15,15 г (48%).

Пример ы 10 — 17. Поступают во всех отношениях, как в примерах 1 — 6. Характеристики полученных соединений приведены в

35 табл. 1. ют в аппаратуре, снабженной водоотделительной насадкой, в течение 12 ч в 900 мл безводного ксилола до кипения. Образующаяся во время реакции азеотропная смесь собирается

40 в насадке н время от времени удаляется из

539528

-нее. Когда вода уже не образуется, кипячение прекращают и от нерастворимой части декантируют горячий ксилольный раствор. По охлаждении отфильтровывают выделившиеся белые кристаллы и промывают их водой. По- 5 .сле высушивания получают 21,8 г продукта, температура плавления 133 — 135 С. Из 70%ного водного этанола выкристаллизовывается

12 r (выход 40%) чистого продукта с т. пл.

141,5 — 142,5 С. 10

Пример 19. 2- (4- (4-Хлорфенилфеноксиизопропил) ) -4-оксиметил — 4-метил - 2-оксазолин.

29,07 г (0,1 моль) 2-(4-(4-хлорфенилфенокси) ) -2-метилпропионовой кислоты и 13,15 г 15 (0,125 моль) 2-амино-2-метил-1,3-пропандиола, растворенного в 1400 мл безводного ксилола, нагревают до кипения в аппаратуре, снабженной водоотделительной насадкой в течение 11 ч с обратным холодильником. Обра- 20

Таблица 2

Температура плавления C

Температура кипения, С (мм рт. ст.) Пример

Pfo

Выход, Rs

Ra — CH2OH — СН,ОН вЂ” СН,ОН вЂ” СН,ОН вЂ” CH OH — СН,OH

С1

СзНз

Br

CI

CI

С! — CH OH

СНз— — CHBOH

СН,—

С,Н, — СН,OH

21

22

23

24

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

38

31

39

42

41

CH3=

СН—

СН,—

СНзв

СНз—

116 †1

101 102

130 †1,5

64 — 66

150 †1/1,0

148 †1

О

О

S

Сн, — — — (II) Rg

25 х4 В„ ! ага 1-С-С ОК (III)

В р где Кг, Кз, R4 и Кз имеют указанные выше значения, при 100 — 180 С.

40 2. Способ по и. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что, в случае, когда R — карбоксильная группа, применяют Р-аминоспирт общей формулы

Ш в 10 — 25%-ном избытке.

3, Способ по пп. 1 и 2, отличающийся

45 тем, что, если R — карбоксильная группа, процесс проводят в безводном ксилоле при температуре кипения реакционной смеси, непрерывно удаляя образующуюся воду в виде азеотропной смеси с ксилолом.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-оксазолина общей формулы 1

11г — на

Y ., x-I .. (!) 0 Z, Ю где К1 — водород или алкильная группа с

1 — 4 атомами углерода;

R и R> — водород и, если R4 и Ка означают одновременно водород, то R> и R3 означают алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода или оксиметильную группу;

R4 и Кз — водород и, если R и R> означают одновременно водород, то R4 и R означают алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, незамещенную или замешенную алкильной группой с 1 — 4 атомами углерода, одноили двухзамещенную аминогруппу или аллилоксиметильную группу;

Х- — кислород, сера или NH-группа;

- Y — галоген, фенильная группа, незамещенная или. замещенная галогеном, отл ичаю щии йс я тем, что соединение общей формулы II зующаяся во время реакции азеотропная смесь собирается в насадке и время от времени удаляется оттуда. Когда вода уже не выделяется, кипение прекращают и ксилол отгоняют в вакууме. Частично кристаллический осадок смешивают с 300 мл эфира и после нескольких часов остаивания кристаллы отфильтровывают. Фильтрат обесцвечивают активированным углем, а затем упаривают досуха. Остаток смешивают со смесью циклогексана и эфира в соотношении 4: 1 и после

2 ч отстаивания кристаллы отфильтровывают.

Сухой продукт составляет 17,6 r, т. пл. 123—

127 С. При перекристаллизации из водноспиртовой смеси (4: 3) получают 10,8 r конечного продукта, т. пл. 130 †1 С.

Пример ы 20 — 25. Поступают во всех отношениях согласно примеру 18. Характеристики полученных соединений приведены в табл. 2. где R — нитрильная или карбоксильная группа, а Кь Х и Y имеют указанные выше значения при условии, что если Х означает

NH-группу, то R является карбоксильной группой, подвергают взаимодействию с р-аминоспиртом общей формулы III

539528

Составитель T. Левашова

Редактор Л. Новожилова Техред Е. Петрова Корректор Н. Аук

Заказ 2815/15 Изд. № 1876 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что когда R — нитрильная группа, процесс проводят в безводном растворителе в присутствии катализатора.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют 50—

100 /o-ный избыток Р-аминоспирта общей формулы Ш или спирт такой, как бутанол или циклогексанол, 6. Способ по пп. 4 и 5, отличающийся тем, что в качестве катализатора применяют алкоголят щелочного металла или растворимую цинковую или кадмиевую соль в количе5 стве 0,03 — 0,1 моль на 1 моль исходного соединения.

7. Способ по пп, 1 — 6, отличающийся тем, что процесс проводят при 120 — 150 С.