"способ получения производных изотиазола или их солей

 

1ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕТ ЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

1п1 54!434

Союз Саветскнх

Сацналнстнческнх

Республик (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл,- "C 079 275 02 (22) Заявлено 03.01.74 (21) 1814223/1982236/04 (23) Приоритет 14.07.72(32) 15.07.71 (31) 10413/71 (ЗЗ) Швейцария

Опубликовано 30,12.76. Бюллетень ¹ 48

Гасударственный камнтет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.789,1 (088.8) по делам изобретений н открытий

Дата опубликования описания 24.03.77 (72) Автор изобретения

Иностранец

Сринивазахари Райаппа (Индия) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) ПТБ — I йй 30%7T;.н, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИАЗОЛА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

Ri

СН 11НХ

Х К2

S сн ряс HR4

Настоящее изобретение относится к способу получения новых производных изотиазола, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами с образованием гуанидинов (1).

Согласно настоящему изобретению описывается основанный на известной реакции способ получения производных изотиазола общей формулы 1

ФХК3

С1-1; NHC I

1ч H 11НВ 4

S где Кь R2, R3 и R4 — водород, метил или этил, причем Кь R2 и группа замещают 3,4 или 5 положения изотиазольного кольца, или их солей, или их оптических изомеров.

Способ заключается l> том, ITo соединение общей фо1)мулы 11

10 1 где 7. — CONI-IR., С И IR„RO — С =-ХКз или !

RS — С =-МКз и где R — низший алкил, а Кь

R>, R> и R< имеют вышеуказгншые значения, 15 или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы 111

Н МК, где R — метил или этил, 20 с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, или оптических изомеров.

Предпочтительно использование исходных

25 соединений, где Z группа КΠ— С =NR3 или

RS — С=МКз и где R является метилом, этилом, пропилом илп бутилом.

541434

Для аминолиза согласно изобретению могут использоваться соли или комплексные соединения аммиака илн аминов, которые выделяют аммиак или амин общей формулы !П в процессе реакции, например сульфат аммония, ацетат метиламмония, гексаметилентетрамин.

Предлагаемый процесс можно проводить при охлаждении, так и при комнатной температуре, или при нагревании, нормальном или повышенном давлении, в растворителе или без растворителя, в присутствии катализатора или конденсирующего агента, или без него.

Можно проводить процесс и в атмосфере инертного газа, например азота.

Целевые продукты могут быть получены в виде оснований или в виде их солей. Полученные основания могут быть переведены в соли обработкой кислотой.

Соли могут быть переведены в другие соли или в соответствующие основания обработкой, например щелочами или ионообменными смолами.

Наиболее удобно выделение в виде кислотно-аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми кислотами.

Кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы 1 могут быть солями неорганических кислот, например хлористоводородной, б ром истоводородной, серной, фосфорной, азотной, или хлорной кислоты, или органических кислот, например алифатических, циклоалифатических, циклоалифатически-алифатичсских, ароматических, аралифатических, гетероциклических или гетероциклически-алифатических карбоновых или сульфоновых кислот, примерами которых могут быть муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, 4-аминобензойная, антраниловая, 4-оксибензойная, салициловая, 4-аминосалициловая, эмбоновая, метансульфо-, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогенбензолсульфокислота, толуолсульфокислота, нафталинсульфокислота, сульфаниловая кислота или N-циклогексилсульфаминовая кислота.

Зти и другие соли могут быть использованы и для очистки полученных оснований.

Смеси изомеров, например, рацематы могут быть разделены на их оптически активные

d u l-формы путем перекристаллизации из оптически активных растворителей или путем обработки рацемической смеси оптически активной жислоты, предпочтительно в присутствии растворителя. В качестве таких кислот могут использованы d u l-винные кислоты, оптически активные формы яблочной кислоты, миндальной кислоты.

Пример.

Смесь из 5,0 г гидройода 1,2-диметил-3-((3метил-4-изотиазолил) -метил) -2-изотиурония и

25 мл 30 /о-ного раствора метиламина в этаноле оставляют на 16 час при комнатной температуре и затем упаривают. Твердый остаток перекристаллизовывают из смеси метанола и этанола и получают N,N -диметил-N (3-метил - 4-изотиазолил) -метилгуанидингид5 ройод формулы

Щ сн -Ж н мнс, NH — Ch

3 т. пл. 208 — 211 С. Выход 89,7 /О.

Исходную тиомочевину получают следующим образом.

6,4 r 4-аминометил-3-метилизотиазола подвергают взаимодействию с 3,7 г метилтиоизоционата в бензоке. Через 20 мин раствор упаривают, твердый остаток растирают с гексаном и фильтруют. После перекристаллизации из смеси гексана с этилацетатом получают

N-метил-N- ((3-метил-4 - изотиазолил) -метил)— тиомочевину формулы

СН !1НСХНСНз !

25 т. пл. 138 — 143 С.

Формула изобретения

50 где z — coNHR4, csNHR4, Ro — c =NREM

55 или RS — C=NR3 и где R — низший алкил, а

Ri, Кг, Кз и R4 имеют вышеуказанные значения, или его соль подвергают взаимодействию с аммиаком или амином общей формулы Н!

H3NR где R — метил или этил, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или оптичеG5 ских изомеров.

Способ получения производных изотиазола общей формулы 1

В

1 Ф 1 3

35 СНфКС, р, 3 где Кь R2, R3 и R4 — водород, метил или этил, 40 ЯК, причем R>, Rg и группа СН ХНС

NHR, замещают 3,4 — или 5 положения изотиазольного кольца, 45 или их солей, или их оптических изомеров, о тл ич а ю щи и с я тем, что соединение общей формулы II

Н, l, .СН,ХНУ.

Нг

541434

Составитель А. Орлов

Редактор Л. Герасимова Техред А. Камышникова Корректоры: Е. Хмелева н Н. Аук

Заказ 36/14 Изд. № 1926 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография. пр. Сапунова, 2

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Вейганд — Хил ьгстах. Мстоды эксперимента в органической химии, M., «Наука», 1968, с. 512.

способ получения производных изотиазола или их солей способ получения производных изотиазола или их солей способ получения производных изотиазола или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы: или их фармацевтически приемлемой соли, где: кольцо A означает 5-членный неароматический гетероцикл с одним гетероатомом, выбранным из N, O, или с двумя атомами N, необязательно дополнительно замещенный одним заместителем =O; кольцо B означает бензольное кольцо, необязательно дополнительно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из: С1-6алкокси, необязательно замещенной 1-3 галогенами, галогена, С1-6 алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами; X означает связь, O, CH2O, OCH2, CH2, (CH 2)2, S, CH2S, SCH2, S(O), CH2S(O), S(O)CH2, S(O)2, CH 2S(O)2 или S(O)2CH2, при условии что{2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-пирролидин-3-ил}уксусная кислота и{5-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил}уксусная кислота исключаются

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С. В формуле (I) R1 выбран из группы, состоящей из выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод; R5, R6, R11, R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота, выбранной из С1-6алкилсульфонила; R7 представляет собой атом водорода; R2 выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-6алкила и гетероциклила, выбранного из 5-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; и гетероциклил необязательно является замещенным С1-3алкилом, R3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-4алкенила, С1-6алкилокси и атома галогена, L обозначает связь и R4 выбран из группы, состоящей из С5-С6-карбоциклила, или R4 обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из RE, RF и RJ, и RE обозначает гидрокси, оксо; RF обозначает C1-3алкил, замещенный С1-4алкилсульфониламино, имино, где имино является замещенной С1-4алкилсульфониламиногруппой; и RJ обозначает алкилсульфониламиногруппу; или L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), где RA и RB обозначают атом водорода и R4 выбран из группы, состоящей из С6карбоциклила, выбранного из фенила, замещенного RJ, имеющим вышеуказанное значение. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 52 пр.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1. Соединения по изобретению обладают активностью для лечения болезни Паркинсона. Технический результат - производные азола, в качестве ингибитора моноамина - оксидазы В (МАОВ). 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 207 пр.

 

Наверх