Способ получения гидрохлорида карнитина

 

ОП ИСАН ИЕ (>)54з6

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (бl) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 25.04.75(21) 2127 884/04 (23) Приоритет (32) 2 6.04.7 4 (31) 5730/74 (33) Швейцария (43) Опубликовано25.01.77. Бюллетень ¹3 (45) Дата опубликования описания 20.05.77 (51) М. Кл.

С 07 С 101/04

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.466.07 (088.8) Иностранец

Леандер Тенуд (Швейцария) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Лонца AI" (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИТИНА

Изобретение относится к новому способу получения гидрохлорида карнитина -I}L — f-триметиламмоний- Р -оксимасляной кислоты, обладаю.лего ценными физиологическими и фармакологическими свойствами.

Изве;но несколько способов получения гидрохлорида карнитина. В частности, известен способ получения KQpHHTHHQ из ацетоуксусного эфира. Ilpi этом сначала бромированием получают бромацетоуксусный сложный эфир, потом его при помощи боргидрида натрия переводят в сложный эфир р -окси

-броммасляной кислоты, затем подвергают взаимодействию с триметиламином и полученный продукт омыляют в гидрохлорид карнити-(5 на. Выход целевого продукта незначителен (30%).

Более предпочтительным является способ, в котором в качестве исходного вещества используют эпихлоргидрин, Сначала эпи- 0 хлоргидрин подвергают взаимодействию с триметиламингидрохлоридом, продукт взаимодействия переводят в нитрилпроизводное при помоши NaCI4 или 3CN и затем гидролизуют в карнитин; выход целевого продукта около 25

75%. Однако этот способ имеет существенные недостатки: продукты на всех стадиях выделяются. что заметно осложняет процесс получения целевого продукта, а также в синтезе используют цианиды щелочных металлов.

Бель изобретения — упрощение процесса получения гидрохлорида карнитина, устранение недостатков известного способа, проведение процесса без вь>деле»ия продуктов HB IlpoMe» жуточных стадиях.

Поедлагается способ получения гидрохлорида карнитина, заключающийся в том, что анилид )р -галогенацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с триметиламином до получения анилидхлорида х -триметиламмонийацетоуксусной кислоты, который затем гидрируют в анилидхлорид "g -триметиламмоний- Р -оксимасляной кислоты и последний действием водной соляной кислоты переводят в гидрохлорид карнитина; процесс проводят в одном сосуде без выделения промежуточных продуктов; выход целевого продукта составляет 75-80%.

Взаимодействие анилида g -галогенацетоуксусной кислоты с триметиламином и гидри544366

Рование анилидхлорида g -триметиламмонийацетоуксусной кислоты, обычно проводят в воде или в органическом растворителе или разбавителе, причем в качестве органического растворителя или разбавителя используют, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид.

В качестве исходного соединения анилида

)гт-галогенацетоуксусной кислоты используют анилид у -бром- или у -хлорацетоуксусной кислоты, а также производные, такие как метиланилид, диэтиланилид, бензиланилид g -галогенацетоуксусной кислоты, предпочтительно используют анилид 1(-хлор- 15 ацетоуксусной кислоты.

Гидрирование проводят при помощи Водорода в присутствии катализатора, такого как цлатина на активированном угле, никель

Ренея или рутений на активированном угле. ?О

Взаимодействие исходного соединения с триметиламином обычно проводят при 20о

70 С. Гидрирование же предпочтительно IIpoo водят при температуре 0-50 С и давлении водорода 5-50 ат, ?5

Пример 1 . .В 100-мл трехгорлой колбе снабженной магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, перемешивают 12,82 г (59,97 ммоля) анилида

g-хлорацетоуксусной кислоты в 30 мл мета- 30 нола и растворяют 1 3,7 2 г (7 1, 95 ммоля ) триметиламина, и в течение 6 час 30 !«!НН о перемешивают при 50 С. Исходную смесь переводят в автоклав с мешалкой и добавляют 1,3 г платины/активированного угля и остальные 160 мл метанола. При скорости вращения мешалки 750 об/мин и давлении о

40 ат гидрируют в течение 6 час при 40 С, Катализатор отфильтровывают, фильтрат Выпаривают, добавляют 30 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и в тго чение 3 час нагревают до 100 С. Смесь фильтруют и выпаривают досуха в одном о испарителе при 80 С, После этого прибавляют 75 мл изопропанола и 75 мл этанола

45 и опять фильтруют. После выдерживания в о холодильнике в течение часа при 3-5 С отфильтровывают кристаллы, промывают изо= пропанолом и высушивают в вакууме. Затем

50 очищают активированным углем в метаноле, причем получают гидрохлорид карнитина пу-: тем осаждения смесью этанола-изопропанола. Т.пл. 196,5-197, С. Выход 77,5%.

Повторяют описанный способ, но берут

15,18 r анилида g -бромацетоуксусной кислоты. р и M e р 2. Гидрохлорид карнити на из Й -метиланилида -хлорацетоуксусной кислоты в воде.

22,6 г (0,10 моля) N -метиланилида ик вор из 7,09 г (0,12 моля) триметиламина

В 60 мл дистиллированной воды и перемешивают при комнатной температуре, причем ис ходный продукт растворяется в растворе. Через 6 час на тонкослойной пластинке появляется однородный продукт. Избыток триметиламина удаляют в роторном испарителе и реакционный раствор гидрируют B лабораторном автоклаве над 2,4 r 5% платины/активированного угля с добавлением 150 мл дистиллированной воды в течение 6 час при 10 С и давлении водорода 10 ат. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, добавляют 35 мл концентрированной соляной кислоты и гидролизуют В течение 3 час при

Гемпературе кипения, 1- аствор фильтруют и

ВЬ1ПарЧВВЮТ - а P:Ттт тГ« тСГатт-ЕГ тВЕР дый О: Та i:JÊ IIЕ;-1Е ге1 «яато Г В 1 . 0 МЛ Этанола при 0-5 С,. ггр1:.тетт -«тдрзхлзрид 8

-метигтанилигта pGcтворят"!. Оя, Ii Гидрохлорид

1;GpH1-:.1 Hяа Отфи,.гьтровьтватот,. КРИСТа IIIH IBCкий 11родук";. Имеет. т,пл..1 97-i 98,5 С и идентичен с соответствующей пробой. Выход составляет 82% по Отношению к И -ме. иланилид5 с, —:õJI Орацетоу хсусн QII кислоты ь

П р и м е Р 3, Гидвохлорид карнитина

ИЗ а1IHJIHHG V -=X,- ОГта1ГЕТОУКСУСНОИ КИС тГОТЫ В

ВОце B качество вастВОО гтсля.

l 2, 8? г (5 9. 97 1 lMGJL I) — хлООацетО5тксус11Ой кислоты добавляют к раствору из 4.25 г 71, -15 ммоля) триметиламин.т Г з5 мл д1тсти11л11ро=дгт io«i Воды и переме:.LI::IEG ОТ 1ТРИ КОМНВ Гтгой Ti:1«I!BpGТ,"т ДЕ, ПРИЧЕМ анилид Растворяется„ - :эрез 5-6 час обнаруживают на тонког:лойной пластинке присутствие анилидхлорида 1 -тотгметиламмонийацето5 ксусной KHc J(oTI Избыток триметиламина удаляют в роторном испарителе и реакционный Раствор гидр«1Р5тот В автоклаВе с мешалкой над 1,3 r 5% платины/активированного угля с добавлением еще 150 мл дистиллированной воды в течечие 6 час при 10 С и

Гтодородном давлении 10 ат. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, добавляют 20 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают до 100 С в течение

3 час. Смесь фильтруют и упаривают досуха

В роторном Iaci-GpHTGHe при 80ОС.

Твердый остаток перемешивают в 60 мл этанола при 0-5 С, Ггричем анилингидрохлоо рид растворяется, и гидрохлорид карнитина отфильтровывают. Продукт имеет т.пл. 198О

199 С и идентичен с соответствующей пробой. Выход составляет 84% по отношению к анилиду у хлорацетоуксусной кислоты.

Подобным образом можно применять в качестве растворителя диметилформамид, атцЕТОНИТРИЛ, ДИМЕТИЛСуЛЬфОКСИД, буТаНОЛ и пгтопанол.

544366

Составитель С. Плужнов

Редактор Н. Лжарагетти Техред А. Демьянова Корректор Н. Бугакова

Заказ 972/74 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

1. Способ получения гидрохлорида карнитина, отличающийся тем, что, с целью упрошения процесса, анилид у -галогенацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с триметиламином до полученчя анилидхлорида g -триметиламмонийацетоуксусной кислоты, который затем гидрируют в присутствии катализатора в анилидхлорид

-триметиламмоний- р -оксимасляной кислоты и последний действием водной соляной кислоты гидролизуют.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что взаимодействие исходного соединения с триметиламином и гидрирование проводят в органическом растворителе или разбавителе.

З.Способ поп. 1, отличаю— ш и и с я тем, что взаимодействие исходного соединения с триметиламином проводят при 20 70оС

4. Способ по и, 1, о т л и ч а ю— ш и и с я тем, что гидрирование проводят в присутствии платины на активированном о угле при температуре 0-50 С и давлении водорода 5-50 ат.