Способ получения соединений эритромициламина

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕМТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 544381 (61)/.дополнительный к патенту(22) Заявлено 25,02.71 (21) 1627129/04 (23) Приоритет — (32) 13.04.70

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (33) Великобритания (31) 17527/70 (43) Опубликовано 25.01.77, Бюллетень № З (45) Дата опубликования описания 25.07.77

Иностранец

Эрик Вилдсмит (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Лилли Индастриз Лимитед

1т (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ

ЭРИТРОМИЦИЛАМИНА

Описывается способ получения соединений общей формулы

0Н сн, Ойб сн>

С И

l0 сн>!

5 где R и R2 являются различными и означают атомводорода или аминогруппу;

R3 — атом водорода или оксигруппу;

R4 хладиносилгруппу

R5 — дезозаминилгруппу.

Соединения формулы I получают восстановле25 нием иминов формулы

Изобретение относится к новому способу получения соединений эритромициламина, обладающих антибиотически ми свойствами.

Описаны способы получения соединений зритромициламина каталитическим восстановлением гидразона эритромицина или N — изопропилиденпроизводных в присутствии окиси платины (11, которые имеют следующие недостатки: способы требуют высоких давлений водорода (до 140 кг/см ) и применения больших количеств катализатора; процесс в целом протекает значительный период времени (до40час).

Целью изобретения является устранение указанных недостатков. Для этого целевые продукты получают восстановлением имина эритромицина.

Процесс осуществляют при нормальном давлении, при небольшой продолжительности реакции и с применением таких относительно недорогих катализаторов как алкил- металл- боргидриды.

Даже при применении в качестве катализатора платины последняя требуется в значительно меньшем количестве, чем в известном способе. (51) M. Кл. С07 Н 17/08 (53) УДК 547.7.02 (088.8) 54438!.Н, СHq

О-%

1 кь

С Н

Он

--сн, и

0-к

5 (ос яви:снь Ь. IK рно1 !

,р< 1 3 Фан1а! сдактор 1-! джарагстти

Заказ 758/75

Коррскi»p Ь K)nc

Пол иснос

1нраа 553!!Н!!И(!И ",oc),IIIðc IIIciieiiio ко .п гс1а I lic I;I Министров (:! СР по 11с;ич изопрсIсння li i i кр IIIIII! 131135. Москва. Ж 35, II.III к,ni íаг., ii. 4, 5

Филиа:1 !Н!!! "!1;nci«", I Y,1I. р .. 1:I. !!рoci I.Iaii,4 дп ПРОМЕЖу ГОЧНОГО COejIHHCHHit, ДаЛЕЕ ПоеleHCHHO добавлн1от еше 30 I амальгированногo цинкового порошка и 30 мл ледяной уксусной кислоты, в результате чего получают по1шое восстановление lo эритромицин--А--. амина. Цинк отфильтровывают и полученный продукт выделяют путем селективной экстракции хлористым метиленом из водного раствора при рН 10. Раствор высушива1от над сульфатом магния, а растворитель удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают эритромицин--А-- имин (25 г) в виде стекловидного материала.

Продукт (250 мл) растворяют в метаноле (50 мл) и добавляют избыток боргидрида натрия (50 мг) .

Раствор перемешивают в течение 30 мин, после чего с помощью ТСХ обнаруживают восстановление до эритромицил — А — амина с хорошим выходом.

Последний выделяют по примеру 1. Подобным образом получают эритромицин —  — имия и затем и соответствующий амин из N -- изопропилиденэритромицин-В - гидразона.

Пример 7. Эритромицин — А — птдразон (15 r) растворяют в метаноле (300 мл) и добавляют нитрат натрия (7,5 r) . Для растворения нитрата натрия добавляют воду (около 30 мл). Раствор охлаждают до 0-5 С и по каплям добавляют 3н. соляную кислоту (45 мл) с такой скоростью. чтобы температура не превышала 10 С, После добавления кислоты с помощью TCX обнаружено почти количественное превращение в имин. Затем к охлажденному раствору добавляют 2н. едкий натр, доводя рН до 8,0. Далее добавляют боргидрид натрия (0,6 г) и раствор перемешивают в течение 30 мин при!0, С. Доводят рН до 2,5 добавлением НСь и выдерживают в течение 10мин.

Полученный продукт выделяют с помощью экстракции хлористым метилсном из водного раствора при рН 11. Объединенные экстрактывысушивают над сульфатом магния, а растворитель удаляют при уменьшенном давлении; получают эригромицил — А — амин (12,4 г) в виде стекловидного материала. Продукт растворяют в минималы1ом количестве эфира и осаждают эритромицил — А-амин (10,3 г); т.пл. 125 — 128 С.

Формула изобретения

1. Способ получения соединений эритромициламина общей формулы

О

СН>

rile R, и R> являются различными и означают атом водорода или аминогруппу:

Rs — атом водорода или оксигруппу:

R4 кладиносилгруппу;

R, - дезозаминилгруппу, восстановлением производных эритромипина в присутствии ка1ализатора, î I л и . а ю IH и и с я тем, Ito, с целью упрощения процесса и повьписния егo:1ффек гивности, BoccIBHoB:IcHI1Io подвергают соединения обшей форCH где й,, Rp и В, имеют указанные значения;

R;, представляет собой rpyllry — NH, с помощью, высокоэлектроположительного металла, комплексного гидрида металла, или водородом над казализатором.

2. Способ по п. l, otëè÷àþùèéñÿ тем,что в качестве высокоэлектроположительного мета.1ла

65 используют натрий или алюминий, предпочтительно в виде аманы амы.

3. Способ по п. 1, отличающийся Icsi, что в качестве комплексного гидрида мсзалла используют боргидрид натрия или калия.

4. Способ по п. 1,отличающийся тем, что в качестве катализатора используют благородный металл. вь1бранный из группы: платина, палладий, ру1ений или ролий.

Л5

Исто щики информации, принятые во внимание при экспертизе !. F.H. Miissey и др. Егус!згопзусу Pemins"

TetraheC!ron Letters, 157 (1970) прототип.