Способ получения производных амидоксима или их солей

 

ОП ИСАЙ И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

00 545254

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.01.75 (21) 2100651/04 (23) Приоритет — (32) 15.01.74 (31) 7401286 (33) Франция

Опубликовано 30.01.77. Бюллетель № 4

Дата опубликования описания 24.06.77 (51) М. Кл. С 07С 131/00//

А 61К 31/15

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР аа делам изобретений и открытий (53) УДК 547.298.72,07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фернан Бино (Бельгия) и Пьер Люк Эймар (Франция) Иностранная фирма

«Лабаз» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АМИДОКСИМА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 и.|п

$ С.i I i, Ii

Н, <- С- (СН )п С -0-- . 1

Rq

Изобретение относится к способу получения новых известных производных амидоксима или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия нитрилов с гидроксиламинами (1) привело к получению новых соединений производных амидоксима общей формулы I где R> и R — одинаковые или различные водород,,неразветвленный низший алкил с 1 — 3 атомами углерода, n — целое число 0,1 или 2, R — группа где Х вЂ” кислород или сера;

Y — — — Z представляет собой НС вЂ” СН или

С=С, R3 и R4 — одинаковые или различные водород или неразветвленный или разветвленный низший алкпл с 1 — 3 атомами углерода, при условии, что

1) если n=1, то Ri и К вЂ” каждый водород, R — группа а, b, с или d;

2) если n=2, то RI и R — каждый водо20 род, R — группа а, b, с или d — если это р-нафтил, или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению описывается способ

25 получения производных амидоксима общей формулы 1 или их солей, заключающийся в том, что нитрил общей формулы II

545254

R1

Z — Ñ-С

В,где R1, R, R2 и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлоргидратом гидроксиламина в растворителе, например этаноле, в присутствии алкоголята щелочного металла, например метилата или этилата натрия., с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, преимущественно в виде хлоргидратов или оксалатов.

Нитрилы формулы II можно получать различными способами, в зависимости от требующегося для данного,нитрила исходного продукта, являющегося фенольным соединением общей формулы IП

HO — R, III

Ha1 — (СН2) „— C=— N, 25

65 N==С вЂ” (СНД„- . Π— В K ".

R2 где R имеет вышеуказанные значения.

Все соединения формулы III являются известными соединениями.

Если n=0, то соединения формулы 11 можно получать следуюшим образом.

А. Соединение формулы III нагревают в соответствующей среде в присутствии основания, например безводного карбоната калия или,гидрида натрия, с а-галоидированным алифатическим эфиром общей формулы IV

К1

I- Ia1 — С вЂ” СООК 6 !

К, 1 1 где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, Наl — представляет собой атом хлора или брома;

К6 представляет собой низший алкпльный радикал,,например метил или этил, а полученное алкплоксиалкановое производное превращают в соответствующий амид по реакции с аммиаком в газообразном виде или в концентрированном водном растворе.

Амидификацию можно вести в водноспиртовой среде или в чисто спиртовой среде, например в чистом метаноле или этаноле, или в метаноле, содержащем небольшое количества метилата натрия.

Полученный таким образом амид затем оорабатывают дегидратирующим реагентом, например пятиокисью фосфора в таком растворителе, как толуол, или хлорокисью фосфора пли тионилхлоридом в таком растворителе, как бензол, и получают соединение формулы 11.

Все соединения формулы IV являются известными соединениями.

Соединение формулы I I I конденсируют с соединением общей формулы V где К1 и R2 имеют вышеуказанные значения, а Z представляет собой атом хлора или брома или бензолсульфонокси- или и-толуолсульфоноксигруппу. Реакцию можно вести в соответствующей среде, например в метилэтилкетоне или диметилформамиде в присутствии гидрида натрия или карбоната щелочного металла, например карбоната натрия, и получать соединение формулы II. Все соединения формулы V являются известными соединениями, Если n=l или 2, то соединения формулы

II можно получать конденсацией соединения формулы III с галоиднитрилом общей формулы VI и

20 где п=2 или 3, Hal — это атом галоида, например атом хлора или брома. Реакцию ведут в присутствии гидрида натрия в таком растворителе, как дпметплформамид.

По одному из вариантов способа, соединение формулы II где п=1, мо>кно получать по реакции взаимодействия соединения формулы

III в избытке акрилонитрила в присутствии такого катализатора, например ацетат меди или гидроокись триметилбензиламония.

П р и м eip 1. Получение 2-(2,3-диметил7-бензофурилокси) -пропионамидоксима.

Л. Этил - 2 — (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси) -п ро пио нат. Прп сильном перемешивании в течение 30 мин нагревают с обратной перегонкой смесь lб,2 г (0,1 моль) 2,3-диметил - 7 - оксибензофурана, 13,8 г (0,1 моль) сухого мел кодисперспого карбоната калия и

50 мл метилэтилкетона. Реакционной среде дают охладиться до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 19,9 г (0,11 моль) этил-2-бром пропионата в

25 мл метилэтилкетона. Быстро перемешивают и нагревают с обратной перегонкой поддерживают в течение 22 час.

З5

После охлаждения отфильтровывают неорганические соли, растворитель отгоняют в вакууме и полученный остаток смывают этиловым эфиром. Эфирный раствор сначала промывают 5О/о-ным раствором едкого натрия, затем водой, после чего смесь сушат над оезводным сульфатом натрия и перегоняют.

Таким образом получают 20,7 г этил - 2(2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси) - пропионата с T. кип. 132 — 135 С (0,25 мм рт. ст.), 24 выход составляет 79О/о (от теории); п р

1,52б3.

По указанной выше методике, но применяя соответствуюгцие исходные вещества, полу чают перечисленные ниже соединения.

845254

Т. кип., С (мм. рт. ст.) Этил - 2 - (2 - метил - 5бензофурилокси) - пропионат; п25 1,5258

Метил - 2 — (7 - бензофурилокси) - 2 - метилпропионат; т. пл. 55—

57 С

Этил - 2 - (2,3 - диметил7 - бензофурилокси) -валерианат; п24 1,5175

Этил — 2 - (2,3 - диметил7 - бензофурилокси) -бутират; n2ð 1,5184

Этил - 2 - (1 - нафтилокси) - 2 - метилпропионат; и » 1,5564

Метил - 2 - (2 - нафтилокси) — 2 - метилпропионат; пр 1,5693

Метил - 2 - ((1,4 - бензодиоксанли) - 5 — окси)2 - метилпропионат; п25 1,5225

Этил - 2 — (2,3 - диметил6 - бензофурилокси)-2метилпропионат; пр

1,5258

Этил - 2 - (1 - нафтилокси) - валерианат; n

1,5528

Метил — 2 - (7 - бензофурилокси) - валерианат;

П 24 5

122 — 123 (0,2) 111 — 115 С (0,3)

145 — 148 С (0,5) 138 — 140 (0,22) 115 — 116 (0,3) 20

118 — 120 (0,15) 25

120 — 136 (0,1) 115 — 120 (0,4) 140 — 142 (0,1) 127 — 130 (0,5) Б. 2 - (2,3 — диметил - 7 - бензофурилокси)пропионамид. 40

К раствору 23,6 г (0,09 моль) этил - 2(2,3 — диметил — 7 - бензофурилокси) - пропионата в 100 мл 95 этанола добавляют

100 мл концентрированного раствора аммиака. Смесь перемешивают в течение 16 час, за- 45 тем разбавляют водой. Реакционную среду охлаждают ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают.

По вышеуказанной методике, но исходя из соответствующих исходных веществ, получают перечисленные ниже соединения.

Т. пл., C

2 - (2 - метил - 5 - бензофурилокси) - пропионамид

2 - (2,3 - диметил-7-бензофурилокси) - валерамид

124 †1

181 — 182 65

Таким образом получают 16,8 г 2 - (2,3-ди- 50 метил - 7 — бензофурилокси) — пропионата с т. пл. 164 — 165 С после перекристаллизации из бензола; выход 80% от теории.

2 - (2,3 - диметил-7-бензофурплоксп) - бутирамид

2 - ((1,4 - бензодиоксанли) -5-окси) -2- метилпропионам ид

2 - (2,3 - диметил-6-бензофурилокси) - 2 - метнлпропионамид

2 — (7 - бензофурилокси)—

2 - метилпропионамид

2 - (1 - нафтилокси) - валерамид

2 — (7 - бензофурилокси)валерамид

186 †1

143 †1

135 †1

112 †1

145 †1

146 †1.

По такой же методике, но применяя соответствующие исходные вещества, получают перечисленные ниже соединения.

Т. кип., С (мм рт. ст.) 2 - (2 - метил-5-бензофурилокси) — пропионитрил; п27 1,5457 100 — 104 (0,3)

2 - (2,3 - диметил-7-бензофурилокси) — бутиронитрил; п2р5 1,5306 132 — 134 (0,35)

2 - (2,3 - диметил-7-бензофурилокси) — валеронитрил

Сырой

По вышеуказанному методу, получают следующие соединения, но с изменением способа.

2 - (1 - нафтилокси) - 2 - метилпропионамид по реакции взаимодействия в течение 7 дней соответствующего исходного вещества с насыщенным раствором аммиака в метаноле в присутствии каталитического количества метилата натрия. Соединение применяют в сыром виде.

2 - (2 - нафтилокси) — 2 - метилпропионамид по реакции взаимодействия соответствующего исходного вещества с насыщенным раствором аммиака в метаноле, т. пл. 116—

119 С.

В. 2 — (2,3 - диметил - 7 — бензофурилокси) ° пропионитрила.

К раствору 22,7 r (0,09 моль) 2 - (2,3-диметил - 7 - бензофурплоксп) - пропионампда в

450 сухого толуола добавляют 70 г пятиокиси фосфора. Смесь нагревают с обратной перегонкой в течение 24 час, затем ей дают остыть до 50 С. Толуол декантируют, остаток смывают 100 мл свежего толуола. Раствор нагревают до кипения в течение 20 мин и декантируют. Эти три последние операции повторяют дважды. Органические растворы собирают, выпаривают досуха в вакууме, остаток перегоняют.

Таким образом получают 16,3 г 2 — (2,3-диметил - 7 - бензофурилокси) — пропионитрила с т. кип. 104 — 106 C (0,35 мм рт. ст.), выход составляет 78% от теории, т. пл. 53 — 55 С.

545254

2 - (7 - бензофурилокси)2 - метплпропионитрил; и" 1,5304 95 — 97 (0,15)

2 - ((1,4 - бензодиоксанли) -5-окси) -2- ме24 тилпроппонитрил; и д

1,5232 129 — 132 (0,02)

Г. 2 - (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси)проппопамидоксим.

К смеси 10,75 г (0,05 моль) 2 — (2,3 - диметил - 7 — оензофурилокси) - пропионитрила и 3,47 г (0,05 моль) хлоргидрата гидрокспламина в 75 мл этанола по каплям дооавляют при перемешивании раствор этилата натрия, полученный из l 15 г (О 05 моль) натрия в

35 мл этанола.

Реакционную среду перемешивают в течение 3 час и дают ей стоять 16 час при 20 С, после чего фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Полученный таким образом остаток смывают эфиром, эфирный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Полученный твердый остаток очищают кристаллизацией из гексана — изопропанола.

Таким образом получают 2 — (2,3 - диметил — 7 -Getaaogypnëîêñè) - пропионамидоксим в виде свободного основания; т. пл. 136—

138 С. Выход 76% от теории. Полученное свободное основание переводят в хлоргидрат, оксалат, бромгидрат и метансульфонат следующим образом.

Х л о р гидр а т. 2 - (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси) — пропионамидоксим — основание смывают эфиром и добавляют раствор соляной кислоты в эфире. Образовавшийся хлоргидрат перекристаллизовывают из смеси изопропанол — изопропиловый эфир.

T. пл., С

189 †1

162 †1

193 †1

173 †1

174 †1

Таким ооразом получают 89 фурилокси) - бутиронитрила

120 С (0,6 мм рт. ст.); выход по 1,5355.

65 По такой же методике, но г 2 - (7 - бензос т. кип. 115—

89% от теории; исходя из соотТаким образом получают 5,84 г хлоргидрата 2 - (2,3 — диметил — 7 — бензофурилокси)пропионамидоксима с выходом 41 /о от теории т. пл. после перекристаллизации из чис1 о того изопропанола 191 — 194 С.

Нейтральный оксалат, К раствору

2 - (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси)-пропионамидоксима — основания в эфире добавляют при перемешивании раствор щавелевой кислоты в эфире до кислой реакции. Оксалат, который выпал, отцентрифугировывают и очищают кристаллизацией из смеси метилэтилкетон — эфир.

Таким образом получают нейтральный оксалат 2 - (2,3 — диметил - 7 - бензофурилокси) - пропионамидоксима; т. пл. 147 — 148 С (разложение) .

Бр ам гидр ат. К раствору 2 - (2,3 — диметил - 7 - бензофурилокси) - пропионамидоксима — основания в метаноле добавили при перемешивании концентрированную бромистоводородную кислоту до кислой реакции смеси. Раствор выпарили в вакууме и полут ердый остаток смыли эфиром, где он крисв р таллизовался. Полученный таким ооразо. гидробромид очистил. перекристаллпзацией в смеси метилэтилкетон — эфир.

Таким образом по.пучили 2 - (2,3 - димстил7 - бензофурплоксп) - пропионамидоксимбром5 гпдрат; т. пл. 168--171 С (разложение).

Мета и сул ь фон ат. Получают метансульфоиат 2 - (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси) - llpolIHoHdìèäoêñèìà по такой же методике, как и для бромгидрата, но бромистово10 дородную кислоту заменяют метансульфоновой кислотой; т. пл. метансульфонат 129—

132 С.

По такой жс методике, Но используя соответствлощие исходные вещества, получают

<5 следующие соединения.

Хлоргидрат 2 - (2,3 - диметил — 7 - бензофурилокси) - бутпрамидоксима

Хлоргидрат 2 — (7 - бензофурилокси) - 2 - метилпроппонамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2,3 - диметил - 7 - бензофурилокси) - валерамидоксима

Хлоргидрат 2 - ((1,4-бензодиоксанли) - 5 - окcHJ - 2 - метилпропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2 - метил — 5 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

Пример 2. Получение хлоргидрата 2 - (7бензофурилокси) - бутирамидоксима.

А. 2 - (7 - бензофурилокси) - бутиронитрил.

К раствору 67 г (0,5 моль) 7 - оксибензофурана в 250 мл диметилформамида добавляют

75,9 г (0,55 моль) тонкодисперсного безводно45 го карбоната калия. При перемешивании реакционную смесь нагревают в течение 1 час при 70 — 80 С, охлаждают и при перемешпвании добавляют 123,75 г (0,55 моль) 2 - бензолсульфонилоксибутиронитрила. Перемеши50 вание продолжают в течение 15 «ас, после чего реакционную смесь нагревают 1 час при

70 — 80 С, охлаждают и фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток смывают эфиром. Органический раствор промывают

55 сначала водой, затем 5%-ным раствором едкого натрия, наконец, водой. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и остаток фракционируют разгонкой.

545254

10 ветствующих исходных веществ, получают перечисленные ниже соединения, Т. кип., С (мм рт. ст.) 2 - (5 - бензофурилокси)пропионитрил; пзо

1,5450

2 - (6 - бензофури IQKcH) пропионитрил; п р4

1,5497

2 - (4 - бензофурилокси)бутиронитрил; и

1,5362

2 - (5 - бензофурилокси)бутиронитрил; n ð

1,5360

2 - (6 - бензофурилокси)бутиронитрил; и

1,5370

2 - (2,3 - диметил-5-бензофурилокси) - 2 - пропионитрил; пр 1,5523

2 — (2,3 - ди метил-5- бензофурилокси) - бутиронитрил; прб 1,5308

2 - (2,3 - диметил-6-бензофурилокси) - бутиронитрил; пр 1,5321

2 - ((1,4 — бензодиоксанли) - 5-окси)-бутиронитрил; п "„б 1,5284

2 — (1 — нафтилокси) -бутиронитрил; п 1,5780

2 - (2 — нафтилокси)-бутиронитрил; и 1,5771

2 - (2,3 — диметил-6-бензофурилокси) - пропионитрил; пр 1,5419

103 — 105 (0,3) 130 — 132 (0,45) 96 — 97 (0,3) 145 — 147 (0,5) 122 — 124 (0,55) 120 — 125 (0,4) 121 — 124 (0,35) 112 — 116 (0,2) 130 — 138 (0,32)

108 — 114 (0,08)

120 — 130 (0,25) 102 — 103 (0,2) Т. пл., С

Хлоргидрат 2 — (4 - бензофурилокси) — бутирамидоксим

Хлоргидрат 2 — (6 - бензофурилокси) — бутирам идоксим а

Хлоргидрат 2 - (6 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (5 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

141 — 143

149 †1

170 †1

164 †1

Б. Хлоргидрат 2 — (7 - бензофурилокси)-бутирамидоксима. Это соединение получают по методике из примера 1 Г, исходя из 2 - (7бензофурилокси) -бутиронитрила; т. пл. 129—

130 С после перекристаллизации из смеси тетрагидрофуран — этиловый эфир.

По такой же методике получают из соответствующих исходных веществ следующие соединения.

Хлоргидрат 2 - (6 — бензофурилоксп) - бутирамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2,3 - дпметил - 5 — бензофурилокси) - пропионамидоксима

Кислый оксалат 2 - (2,3диметил - 5 - бензофурилокси) - бутирамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2,3 - диметил - 6 - бензофурилокси) - бутирамидоксима

Хлоргидрат 2 - ((1,4-бензодиоксанил) - 5 - окси) - бутирамидоксима

Хлоргидрат 2 - (1 - нафтилокси) - бутирамидоксима

2 - (2 - нафтилокси) — бутирамидоксим

Хлоргидрат 2 — (2,3 - диметил - 6 — бензофурилокси) - пропионамидоксима

167 †1

188 †1

153 †1

180 †1

178 †1

178 †1

97 —.101

199 †2

55 Фракция, отогнанная между 124 — 130 С (0,5 мм рт. ст.) представляет собой (2,3 - диметил - 4 - бензофурилокси) - ацетонитрил, который кристаллизуюг из смеси гексан — этанол.

60 Таким образом, получают 18,3 г 2,3-диметил — 4 — бензофурилоксиапетонитрила; т. пл.

50 — 52 С, с выходом 78 /О от теории.

По такой же методике, исходя из соответствующих исходных веществ, получают. ука65 занные ниже соединения.

30 Пример 3. Получение хлоргидрата 2-(2,3диметил - 4 - бензофурплокси) - ацетампдоксима.

Л. (2,3 — диметил - 4 - бензофурилокси)-ацетонитрил. К раствору 19 г (0,117 моль) 2,335 диметил - 4 - оксибензофурана в 100 мт метилэтилкетона добавляют 16,1 г (0,117 моль) тонкодисперсного безводного карбоната калия. При сильном перемешиваниц эту суспензию нагревают с обратной перегонкой в тече40 ние 30 мин, затем дают остыть до комнатной температуры. После этого по каплям добавляют при перемешивании смесь 9,1 г (0,12 моль) xëoðaöåòoíèòðï,1à и 0,3 г йодистого калия в 15 мл этилметилкетона. Реакцион45 ную смесь нагревают с обратной перегонкой

2 «ас, дают остыть и отфильтровывают неорганические соли. Фильтрат выпаривают досуxà в Bàêóóìå и полученный остаток смывают эфиром. Эфирный раствор промывают

50 5оg-ным раствором едкого натрия, затем дистиллированной водой.. Затем смесь сушат над безводным сульфатом натрия и фракционируют разгонкой.

545254

Т. кип., С (мм рт. ст.) 190 †1

126 — 129 (0,4) 172 †1

173 †1

98 †1 (О 15) !О

164 †1

88 — 94 (0,4) 164 †1

179 †1

115 — 117 (0,2)

135 — 138 (0,2) 20

155 †1

166 †1

200 — 203

87 — 94 (0,1) 150 †1

98 — 104 (0,2) 102 — 104 (0,15) 110 — 113 (0,25) Т. пл., С

180 — 184

185 †1

170 — 173

108 — 110 (0,3) 135 †1

116 †1 65

102 — 104 (0,2) 2,3 - диметил - 6 - бензофурилоксиацетонитрила; т. пл. 42 — 45 С

2,3 - диметил - 5 - бензофурилоксиацетонитрил, т. пл. 78 — 80 С (6 - бензофурилокси) - ацетонитрил; и, 1,5650

2 - (4 - бензофурилокси)пропионитри,ч; пп гт

1,5438

2 - ((1,4 - бензодиоксанил) — 5 - окси) - пропионитрил; т. пл. 65—

67 С 2 - (1 - нафтилокси) -пропионитрил; пг

1,5863

2 - (2 - нафтилокси) -пропионитрил (получен в диметилформамиде в течение 6 час при 90 С); n o 1,5880

5 - бензофурилокси) -ацетонитрил; п 1,5649 (2,3 - дигидро-7 - бензофурилокси) - ацет нитрил; т. пл. 50 — 53 С (4 - бензотиенилокси)— ацетонитрил; и б

1,6172

2 — (4 — бензотиенилокси)пропионитрил; п

1,5913

Б. Хлоргидрат (2,3 — диметил — 4 - бензофурилокси) - ацетамидоксима.

Это соединение получают по методике из примера 1 Г, исходя из (2,3 - диметил - 4бензофурилокси) - ацетонитрила; т. пл. хлоргидрата 185 †1 С после перекристаллизации из изопропанола.

По такой же методике, из соответствующих исходных веществ получают следующие соединения, Хлоргидрат 2 - (2,3 - диметил — 6 - бензофурилокси) — ацетамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2,3 - диметил — 5 — бензофурилокси) - ацетамидоксима

Хлоргидрат 2 — (4 - бензофурилокси) — пропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - ((1,4-бензодиоксанил) - 5 - ок.си) - пропионамидоксимя

2 - (! — нафтилокси)-пропионамидоксим

Хлоргидрат 2 - (1 - нафтилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2 - нафтилокси) - пропионамндоксима

Хлоргидрат 2 - (2-метил5 - бензофурилокси)а цета мидо к си м а

Хлоргидрат 2 - (2,3-диметил - 7 - бензофурилокси) - ацетамидоксима

Хлоргидрат 2 - (7 - бензофурилокси) - ацетамидоксима

Хлоргидрат 2 - (5 - бензофурилокси) - ацетамидоксима

2 ° (2,3 - дигидро - 7-бенвофурилоксн) - ацетоамидоксим

2 - (4 - бензотиенилокси)ацетамидоксим

Хлоргидрат 2 - (4 - бензотиенилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (6 - бензофурилокси) - ацетамидооксима

П р и м ер 4. Получение хлоргидрата 2-(1нафтилокси) - 2 - метилпропионамидоксима.

Л. 2 - (1 - нафтилокси) - 2 — метилпропионитрил.

К суспензии 22,9 г (0,1 моль) 2 - (1 - нафтилокси) 2 - метилпропионамида в 50 мл безводного пиридина добавляют по каплям при сильном перемешивании 23 г (0,15 моль) хлорокиси фосфора. При этой операции тем40 пературу держат ниже 70 С. Перемешивание продолжают 24 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают на колотый лед. После экстракции эфиром, эфирную фазу последовагельно промывают водой, 45 подкисленной водой и наконец водой. Смесь сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют и полученный остаток перегоняют в высоком вакууме.

Таким образом по.чучают 17,7 г 2 - (1 - нафтилокси) - 2 - метилпропионитрила; т. кип.

115 — 120 С (0,3 мм рт. ст.) с выходом 84О, и" 1,5729.

По такой же методике, как указано выше, исходя из соответствующих исходных ве55 ществ, получают следующие соединения.

Т. кип., С (мм рт. ст.)

2 - (2,3 - диметил-6-бензофурилокси) - 2 - ме26 тилпропионитрил; по

1,5300

2- (2,3-дигидро - 7-бензофурилокси) - пропионитрил; и о 1,5287

545254

13

2 - (2- нафтилокси)-2-метилпропионитрил; и 4

1,5730 105 — 112 (0,2)

2 - (1 - нафтилокси) - валеронитрил; и" 1,5705 144 — 145 (0,5)

2 - (7 — бензофурилокси)валеронитрил; и

1,5312

130 — 132 (0,7) 5, Хлоргидрат 2 - (1 - нафтилокси)-2-метилпропионамидоксима.

Это соединение получают по методике из примера 1 Г, исходя из 2 - (1 - нафтилокси)2 - метилпропионитрила; т. пл. 180 †1 С после перекристаллизации из изопропанола.

По такой же методике получают исходя из соответствующих исходных веществ следующие соединения, T. пл., С

Хлоргидрат 2 - (2,3-диметил - 6 - бензофурилокси) - 2 - метилпропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2,3 - дигидро - 7 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2 — нафтилокси) - 2 - метилпропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (1 - нафтилокси) - валерамидоксима

Хлоргидрат 2 - (7 - бензофурилокси) — валера:. ндокси ма

159 †1

184 †1

155 †1

193 †1

157 †1

Пример 5. Получение хлоргидрата 2 - (7бензофурилокси) — поопионамидоксима.

Смесь 51,25 r (0,25 моль) 2 - (7 — бензофурилокси) - пропионамида, 76 r тиенилхлорида и 200 мл сухого бензола нагревают с обратной перегонкой 5 час. Смеси дают стоять 15 часов при комнатной температуре, затем выливают на лед. Органическую фазу промывают водой, затем разбавленным раствором карбоната калия и, наконец, водой. После сушки смеси и отгонки растворителя остаток перегоняют и получают 29,3 г 2 - (7 - бензофурилокси) - пропионитрила; т. кип. 118 С (0,4 мм рт. ст.); nD 1,5440; выход составляет 62% от теории. Этот нитрил обрабатывают IIo методике из примера 1 Г и получают 2 - (7-оензофурилокси) - проппонамидоксим; т. пл. 92—

94 С после перекристаллизации из смеси гексан — изопропил; т. пл. хлоргидрата 178—

181 С из изопропанола.

П р и м ер 6. Получение хлоргидрата 3-(2метил - 5 - бензофурилокси) - пропионамидоксима.

A. 3 — (2 — метил — 5 — бензофурилокси)пропионитрил. Смесь 59,2 r (0,4 моль) 2 - метил - 5 - оксибензофурана, 32 г (0,6 моль) акпилонитрила, 4 г моногидрата ацетата меди, 5 мл уксусной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида нагревают 6 час при 95 С. Летучие фракции отгоняют в вакууме, остаток смыва5 ют эфиром. Эфирную фазу промывают разбавленным раствором едкого натрия, затем водой. Смесь сушат на безводном сульфате натрия, растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Таким

10 образом получают 27 r 3 - (2 — метил-5-бензофурилокси) - пропионитрила; т. пл. 73—

76 С; выход 33,5 о

По вышеуказанной методике получают в присутствии триметилбензиламмония вместо

15 ацетата меди и без уксусной кислоты и уксусного ангидрида, след .ющие соединения.

T. пл., С

49 — 50

3 - (7 - бензофурилокси)пропионитрил

3 - (2,3 - диметил-5-бензофурилокси) - пропионитрил

3 - (4 - бензотиенилокси)пропионитрил

3 - ((1,4 - бензодиоксанил) - 5 - окси) - проппонитрил

3 - (4 — бензофурилокси 1пропионитрил; п

1,5561

72 — 74

70 — 71

73 — 75

Т. кип.

101 — 102 C (0,09) 3 - (2,3 - дигидро - 7-бензофурилокси) - пропнонитрнл; пр 1,5460 Т. кнп.

120 — 122 (0,25)

3 - (6 — бензофурилоксц)40 пропионитрил 80 -81

Т. пл., С

Хлоргидрат 3 - (7 — бензофурилокси) - пропнонамидокс а

Хлоргидрат 3 - (2,3 - диметил - 5 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 3 — (4 - бензотиенилоксп) - пропионамидокснма

Хлоргидрат 3 — (1 - нафтилокси) - пропионамидоксима

135 †1

162 †1

164 †1

169 †1

Б. Хлоргидрат 3 - (2 — метил - 5 - бензофур»локси) - пропионитрнла. Это соединение получают по методике из примера 1 Г, исходя

4- из 3 - (2 — метил-5-бензофурилокси) - пропионитрила; т. пл. 163 — 167 С после перекристаллизации из изопропанола.

По этому же методу, исходя из соответствующих исходных веществ получают следую50 шие соединения.

545254

16

171 †1

Т. кип., С (. рт. ст,) 181 †1

164 †1 10

153 †1 (разложение) 15

Т. пл., С

144 †1

160 †1

138 †1

170 †1

Т. кип., С (мм. рт. ст.) 139 в 141

154 †1

120 †1

160 †1

165 †1

171 †1

173 †1

158 †1

Хлоргидрат 3 - (2 — нафтилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 3 - ((1,4-бензодиоксанил) - 5 - окси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 3 - (4- бснзофурилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат 3 -. (2,3 — дигидро - 7 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

Хлоргидрат (3 - (6 - бензофурилокси) - пропионамидоксима 166 †1

Пример 7. Получение хлоргидрата 2 - (2метил - 2 - бензофурилокси) - ацетамидоксима.

Л. 2 - метил - 3 - бензофурилоксиацетонитрил.

При перемешиваннн по каплям добавляют

14,8 r (0,1 моль) 2 — мстил - 3 - оксибензофурана при комнатной температуре к суспензии

6 г гидрида натрия (50% в масле) в 100 мл диметилформамида. С ось перемешивают еще

20 мин, затем добавляют 15,1 г (0,2 моль) хлорацетонитрила. Перемешивание продол>кают 48 час, после чего реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром.

Таким образом получают 12 г 2 - метил-3бензофурилоксиацетонитрила; т. кип. 100—

104 С (0,15 мм рт. ст.), т. пл. 58 — 60 С после перекристаллизации из петролейного эфира (40 — 80 С) .

По вышеуказанной методике, исходя из соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения.

2 - этил - 3 - бензофурилоксиацетонитрил; т. пл.

37 — 43 С 118 — 122 (0,5)

3 - (2 — этил - 3 - бензофурилокси) — пропионитрил; т. пл. 63 — 65 С

2 - изопропил - 3 - бензоф рилоксиацетонитрил; и 1,5328 98 — 105 (0,1)

3 — (2 - метил-3-бензофурилокси) - пропионитрил; и 1,5518 120 — 125 (0,1)

3 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - пропионитрил; и „ 1,4610 120 †1 (0,2)

4 - (4 - бензофурилокси)бутиронитрил; и о

1,4623 130 — 135 (0,45)

4 - (7 - бензофурилокси)27 оутиронитрил; и

1,551 2 158 — 160. (0,5) По вышеуказанной методике, исходя из 2бензосульфонилоксибутироHèòðèëà, получают следующие соединения, 2 - (2 - метил - 3 - оснзофурилокси) - бутиронитрил; ид4 1,5268 102- — 106 (0,2)

2 - (2 - этил - 3 - бензофурилокси) - бутиронитрил. и 4 1,5242 110 117 (0 2)

2 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - бутиронитрил; и,4 1,5192 105 — 110 (0 1) Б, Хлоргидрат 2 - (2 - метил-3-бензофурилокси) -ацетамидоксима. Это соединение получают по методике из примера 1 Г, исходя из 2 — метил - 3 - бензоф. рилоксиацстонитрила; т. пл. 183 — 187 С после перекристаллизации из смеси этилацетат — метанол.

По такой >ке методике. исходя из соответствующих исходных веществ, получают сле25 д1 1ощие соединения, Соединение

2 - (2 - этил - 3 - бензофурилокси) - ацетамндоксим

Кислый оксалат 2 - (2этил - 3 - бензофурилокси) - ацетамидокснм

2 — (2 - метил-3-бензофурилокси) - бутирамидоксим

Хлоргидрат 2 - (2 - метил - 3 - бензофурилокси) - бутирамидоксима

2 - (2 - этил-3-бензофурилокси) - бутирамидоксим

2 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - бутирампдоксим

3 - (2 - этил - 3 — бензофурилокси) - пропионамидоксим

Хлоргидрат 3 - (2 - этил3 - бензофурилокси)пропионамидоксима

2 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - ацетоамидоксим

Кислый оксалат 2 - (2изопропил — 3 - бензофурилокси) - ацетамидоксима

Кислый оксалат 3 - (2метил - 3 - бензофурилокси) - пропионамидоксима

3 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - пропионамидоксим

545254

18 паривают в вакууме, остаток кристаллизуют пз петро-oéíîãî эфира (40 — 80 С). Таким образом получают 13,1 г 2 - (2 — метил-3-бензофурилокси) - 2 - метилпропионамида; т. пл.

5 116 †1 С, выход составляет 56 /О от теории.

По вышеуказанной методике, исходя из соответствующих исходных веществ, получают следующие соединения.

180 †1

183 †1

Т. пл., С

145 — 147 10

82 — 84

104 †1

110 †!3 0

100 †1

145 †1

Т. кпп., С (мм рт. ст.) Т пл., С 40

116 — 120 (0,2)

103 — 106 (0,1) 50

64 — 67 (0,05) 65 — 70 (0,1) 55

105 — 110 (0,2) Б. 2 - (2 - метил - 3 - бензофурилокси)-2- 60 метилпропионамид. Раствор 24,8 г (0,1 моль) метил 2 - (2 - метил - 3 - бензофурилокси)-2метилпропионата в 400 мл метанола, насыщенного аммиаком, оставили стоять на 8 дней при комнатной температуре, Растворитель вы- 65

17

Хлоргидрат 3 - (2 - пзопропил - 3 - бе зофу— рилокси)-пропионамидоксима

Хлоргидрат 4 - (4 - бензофурилокси) - бутирамидоксима

Кислый оксалат 4 — (7бензофурилокси) — бутирамидоксима

Пример 8. Получение хлоргидрата 2-(2метил - 3 — бензофурилокси) - 2 -метилпропионамидоксима.

A. Метил 2 — (2 - метил-3-бензофурилокси)2 - метилпропионат. К суспензии 9 г гидрида натрия (50 /о в масле) в 150 мл безводного диметилформамида добавляют по каплям при перемешивании 22,2 г (0,15 моль) 2 - метил3 - оксибензофурана, при этом следят, чтобы температура была 30 — 35 С. Реакционную ,смесь перемеш:1вают еще 15 мин, затем добавляют 27,2 г (0,15 моль) метил а-бромизобутирата, температуру держат при 35 — 40 С.

Перемешивание продолжают 24 час при комнатной температуре, затем реакционную смесь выливают в воду и несколько раз экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты собирают, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток перегоняют. Таким образом получают 22,3 г метил 2 - (2-метил-3бензофурилокси) - 2-метилпропионата; т. кип.

110 — 115 C (0,2 мм рт. ст.); выход составляет

60 "/О от теории.

По такой же методике получают из соответствующих исходных вещсств следующие соединения.

Метил 2 - (2 — этил-3-бензофурилокси) - 2 — метплпропионат; пр

1,5220

Метил 2 - (2 - изопропил3 - бензофурилокси) -2метилпропионат; и

1,5180

Этил 2 - (2 - изопропил3 - бензофурилокси)пропионат; пр 1,5235

Этил 2 — (2 - этил-3-бензофурилокси) - пропионат; пр6 1,5427

Этил 2 - (2 - метил-3-бензофурилокси) - пропионат; и р 1,5162.

2 — (2 — этил - 2 - бензофурилоксп) - 2 - метилпроппонамид

2 - (2 - пзопро.1ил-З-бензофурилоксп) - 2 - метплпроппонамид

2 — (2 - изопропил-3-бензофурилокси) — пропионампд

2 — (2 - этил-3-бензофурилокси) - пропионаMHË

2 - (2 - мети.1-3-бензофурплоксп) - пропионампд

В. 2 — (2 — метил-3-бензофурилокси) -2-метилпропионитрпл. Это соединение получают по методике из примера 4 Л, исходя из 2-(2метил - 3 - бензофурилокси) - 2 — метилпропионампда, т. кип. 95 — 100 С (0,2 мм рт. ст.), т. пл. после кристаллизации из петролейного эфира (50 — 75 C) 53 — 55 С.

По такой же методике получают следующие соединения.

2 - (2 - этил-3-бензофурилоксп) - 2 - метилпропионитри.1; и,4 100 — 108 (0,2)

1,5238

2 — (2 — изопропил-3-бензофурилокси) — 2 - Метилпропионитрил; пр 103 — 108 (0,15)

1,5240

2 - (2 - изопропил-3-бензофурилокси) - пропионитрил; и 5 1,5258 96 — 99 (О,1)

2 — (2 - этил-3-бензофурилокси) - пропионитрил; п,4 1,5291 108 — 110 (0,2)

2 - (2 - метил-3-бензофурилокси) — пропионитрил; и р 1,5298 95 — 98 (0,25) Г. Хлоргидрат 2 - (2 - метил-3-бензофурилокси) - 2 — метилпропионамидоксима. Это соед1гнение получак1т по методике из примера

1 Г, исходя пз 2 - (2 — метил - 3 - бензофурилокси) - 2 - метнлпропионитрила; т. пл.

162 †1 С.

По такой же методике получают следующие соединения.

545254

Т. пл., С

147 †1 где Х вЂ” кислород или сера;

Y — — — — Z представляет собой НС вЂ” СН

10 или С=С;

R3 и R4 — одинаковые или различные водород или неразветвленный или разветвленный низший алкил с 1 — 3 атомами углерода, при условии, что

15 1) если а=1, то Rt и К вЂ” каждый водород; и R — группа а, b, с или d, 2) если п=2, то Rt и R — каждый водород, R — группа, а, b, с или d — если это р-нафтил, 20 или их солей, отл ич а ющи и ся тем, что нитрил общей формулы II

165 †1

137 †1

137 †1

103 †1

121 †1

146 †1 25

Формула изобретения

1. Способ получения производных амидоксима общей формулы 1

N0H К, II 1

Н М С (СН )р С 0 R

35 где R, и Rq — одинаковые или различные водород, неразветвленный низший алкил с

1 — 3 атомами углерода; п — целое число 0,1 или 2;

R — группа

Составитель Г. Власова

Редактор Л. Герасимова Техред И. Карандашова Корректор Т. Добровольская

Заказ 903 1 Изд. № 326 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4, 5

Типография, пр. Сапунова, 2

Хлоргидрат 2 - (2 - этил3 - бензофурилокси) -2метилпропионамидоксима

Хлоргидрат 2 - (2-изопропил - 3 - бензофурилокси) - 2 - метилпропионамидоксима

2 - (2-изопропил-3-бензофурилокси) - пропион. амидоксим

Хлоргидрат 2 - (2 - этил3 - бензофурилокси)пропионамидоксима

2 - (2 - этил-3-бензофурилокси)-пропионамидоксим

2 - (2 - метил-3-бензофурилокси) - пропионамидоксим

Кислый оксалат 2 — (2-метил - 3 — бензофурилокси) - пропионамидоксима где Rt, R>, и и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с хлоргидратом гидроксиламина в растворителе в присутствии алкоголята щелочного металла с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этанол.

3. Способ по п. 1 — 2, отличающийся тем, что в качестве алкоголята щелочного металла используют метилат или этилат натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М. «Химия», 1968, стр. 357 (прототип) .