Способ получения 1-замещенных пиразолонов-5 или их солей

 

О n w С )ГЙ и

ИЗОБРЕТЕ Н Ия е ю 545257

Союз Советских

Социалистических

Республик

ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М, Кл.а С 07D 231/18//

А 61К 31/415 (22) Заявлено 19.03.75 (21) 2017874/2114556/

/04 (23) Приоритет 15.04.74 (32) 17.04.73 (31) P 2319280.5 (33) ФРГ

Опубликовано 30.01.77. Бюллетени № 4

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.775.07 (088.8) Дата опубликования описания 12.09.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Эйке Меллер, Карл Менг, Эгберт Вехингер и Гаральд Горстманн (ФРГ) Иностранная фирма

«Байер АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННЪ|Х ПИРАЗОЛОНОВ-5

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

НС -Ва

1з

R R

НО!

НС вЂ” g

R3

R Ин .нн, 1|Н нн

НС-К

I з!

HCR

I з

Изобретение относится к новым 1-замещенным пиразолонам-5 формулы где R — водород, аминогруппа, алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил, фенил или трифтор метил;

R — водород, алкил или алкенил с 1 — 4 атомами углерода или незамещенный или замещенный арил или аралкил, R — алкил с 1 — 4 атомами углерода, R — фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низший алкил, или тетраметиленовой группой, или незамещенный пиридил илн нафтил или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Соединения формулы | содержат асимметрический атом углерода. Рацематы могут быть расщеплены в антиподы, а антиподы могут быть как таковые или в форме пх солей.

Предлагаемые соединения могут находить5 ся не только в форме, представленной в формуле I, но также в следующих таутомерных формах или как смеси таких таутомериых форм

НС-E

I яз

Особенно 3-аминопиразолоны-/5/ могут, кроме того, находиться еще в следующих иминоформах:

545257

R — СН вЂ” Л

Igs

Н

В литературе известны 3-аминопиразоловы/5/, которые могут найти применение в качестве краскообразующей компоненты в цветной фотографии и, однако, новые соединения формулы 1 обладают биологической активностью (1).

Известен также способ получения аминов взаимодействием галогенпроизводных с аминами (2).

Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакции и позволяющий получить новые соединения формулы I, заключается в том, что соединение формулы в которой R и R3 имеют указанные значения, А означает отщепляющийся радикал, такой как галоид или радикал диалкилоксония, диалкилсульфония или триалкиламмония, или радикал арил- или трифторметилсульфоновой кислоты, подвергают реакции обменного разложения с производным пиразолона-5 формулы де R u R имеют указанные значения, при емпературе от 10 до 200 С, преимущественно в присутствии инертного растворителя и неорганического или органического основания, например гидроокиси, карбоната, алкоголята, гидрида или амида щелочного металла.

В качестве исходных соединений формулы II можно применять следующие: а-метилЗ-хлорбензилхлорид, а-метил-3-бром-бензилхлорид, а-метил-4-хлорбензилхлорид, а-метил4-бром-бензилхлорид, а-метил-3,4-дихлорбензилхлорид, а-метил-4-бром-3-хлорбензилхлорид, а-метил-4-метил-бензилхлорид, а-метил4-трифторметилбензилхлорид, а-метил-3-хлор4-метилбензилхлорид, а-метил-4-хлорбензилбромид, а-метил-3,4-дихлорбензилбромид, аметил-3-хлор-4-метилбензилбромид, а-этил3,4-дихлорбензилхлорид, а-этил-3-хлор-4-метилбензилхлорид.

В качестве исходных соединений формулы

Ш можно применять следующие: 3-метилпиразолон-/5/, 3-этилпаразолон-/5/, 3-трифторметилпиразолон-/5/, 3,4 - диметилпиразолон-/5/, З-метил-4-фенилпиразолон-5, 3-метил-4-бензилпиразолон-/5/, З-аминопиразолон-5, 3-амино-4-метилпиразолон-/5/, 3-амино-4-фенилпир азолон-/5/.

В качестве разбавителей могут быть применены все инертные растворители, предпочтительно углеводороды, такие как бензол, толу5

Зо

55 б0

65 ол, кснлол; спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, бензиловый спирт; гликольмонометиловый эфир; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, дноксан, гликольдиметиловый эфир; амиды, как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидонтриамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, а также сульфоны, например сульфолан.

В качестве основания могут быть названы неорганические и органические основания.

К ним принадлежат предпочтительно гидроокиси и карбонаты щелочных металлов, например гидроокись натрия и карбонат натрия, алкоголяты, например алкоголят натрия, гидриды и амиды щелочных металлов, например гидрид натрия или амид натрия.

Процесс проводят предпочтительно при температуре от 20 до 120 С, при нормальном давлении, однако, можно работать в закрытых сосудах при повышенном давлении.

При проведении предлагаемого способа в соответствующем растворителе сначала из

1 моль производного пиразолона III при взаимодействии с эквимолярным количеством основания получают соль. В раствор этой соли добавляют 1 моль соединения формулы II и всю реакционную смесь размешивают при повышенной температуре.

При выделении целевого продукта растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в воде и получают слабокислую смесь.

Получаемые таким образом соединения формулы 1 могут быть легко очищены перекристаллизацией из соответствующего растворителя.

Таким образом могут быть получены следующие соединения общей формулы I;

3-амино - 4-метил-1- (а-метил-3-хлор бензил)пир азолон-5, 3-амино - 4-метил-2-(а-метил-3,4 - дихлорбензил) -пир азолон-/5/, 3-амина-4-метил - 1-(а-метил-3-хлор - 4-метил бензил) -пир азолон-/5/, 3-амино-4-метил - 1- (а-метил-4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-4-метил - 1- (а-метил-3-хлор-4-бромбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино - 4-метил-1-(а-метил-3 - фторбензил) -пир азолон-/5/, 3-aMmo-4-метил - 1-(а-метил-3,4 - дифторбензил) -пир азолон-/5/, 3-амино-4-метил - 1 - (а-нафтил - (2)-этил)пир азолон-/5/, 3-амино-4-метил-1-(а - метил-4 - фторбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-4-метил - 1- (а-метил-3-хлор-4-фторбензил) -пиразолон-/5/, 3-амико-4-метил - 1- (а-метил-3,4-ди- (фторметил) -бензил-пиразолон-/5/, 3-амино - 4-метил-1-(а-метил-2,3 - тетраметиленбензил) -пиразолон-/5/, 3-амико-4-метил-1 - (а- (4-пиридил) - этил)пиразолон-/5/, 545257

3-амино-4-метил-1- (а - (3-пиридил) - этил)пир азолон-/5/, 3,4-диметил - (а-метил-4 - хлорбензил)-пиразолон-/5/, 3,4-диметил — 1- (а-метил-3-хлор-4-метил бензил) -пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1- (а-метил-4-бром-3-хлорбензил) -пиразолон-/5/, 3,4-диметил - 1-(а-метил-4 - трифторметилбензил) -пир азолон-/5/, 3,4 - диметил - 1- (а - (нафтил- (2) — этил) -пир азолон-/5/, 1- (а-метил - 3,4-дихлорбензил) -пиразолон/5/, 3-амино-1- (а - метил-3-хлорбензил) -пиразолон-/5!, 3-амино-1- (а - метил-3-бромбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (n - метил-3-фторбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а - метил-4-фторбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а - метил-4-хлорбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а — метил-4-йодбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а — метил - 4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а - метил-4-трифторметоксибензил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1- (а — метил-3-трифторметил-4-метилбензил)-пиразолон-/5/, 3-а мино-1- (а-мстил - 3-xëîð4-бром бснзпл)ппразолон-/5/, 3-амино-1- (о-метил-4 - хлор-3 - сульфонампдобензпл) -пиразолон-/5/, 3-амина - 1- (а-нафтил - (2) - этил) -пиразолон-/5/, 3-амино-1-(а-этил-4 - нитробензил)-пиразолон-/5/, 3-амико - 1- (а-этил-4-цианобензил) -пиразолон-/5/, 3-амино - 1- (а-норм.-пропил-2-хлор-4-фторбензил) -пир азолон-/5/, 3-амино - 1- (а-метил-3,4-дифторбензил) -пиразолон-/5/, 3-амино - 1- (а-метил-3,4 - ди- (трифторметил) -бензил) -пиразолон-/5/, 3-амино -1-(а- (4-пиридил) -этил) -пиразолон/5/, 3-амино-1-(а - (3-пиридил) - этил)-пиразолон-/5/, 3-амино - 1-(а- метил-3 4-тетраметиленбензил) -пир азолон-/5/, 3-амино-1- (n-метил - 2,3 - тетраметиленбензил) -пир а золон-/5/, 3-метил-1- (сс - метил-4-бутилбензил) — пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а - метил - 3 - трифторметил-4хлорбензил) -пиразолон-/5/, 3-метил - 1-(а-метил - 4-сульфонамидобензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а - метил-3,4 - тетраметнленбецанл) -пиразолон-/5!, 5

25 зо

3-метил-1- (а-метил - 3-хлор бензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1- (а-метил 2 -хлор бензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1- (n-метил - 3,5-дихлорбензил) -пир азолон-/5/, 3-метил-1- (сс-метил-3-фторбензпл) - пиразолон-/5/, 3-метил-1- (а-метил-4-хлор-3 - бромбензил)пир а золон-/5/, 3-метил - 1- (а-метил-4-фтор-3-хлорбснзил)пир азолон-/5/, 3-метил-1-(n - метил-3-метилбензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1- (а-метил - 4-этилбензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 4-хлор-3-метил)-пиразолон-/5/, 3-метил-1- (а-метил-4 - фтор-3-метил) -пиразолон-/5/, 3-метил - 1- (а-метил-3-метил-5-хлорбензил)пир азолон-/5/, 3-метил — 1- (а-метил-3,5 - диметилбензил)пир азолон-/5/, 3-метил - 1-(а-метил-3-хлор-4 - трифторметилбензил)-пиразолон-/5/.

3-метил-1- (а-метил — 3-метил - 4-трифторметилбензил)-пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а - метил - 3 -метоксибензил)-пир а золон-/5/, 3-метил-1- (а-метил - 4-этокснбензил) -пиразолон-/5/, 3-метил-1- (n-мстил — 3-этплбснзпл) - ппразолон-/5/, 3-мстил-1 - (а-мстил-ЗЛ-дпфторбснзил) -пир а золон-/5/, 3-метил-1- (сс-метил - 3,4-тстра метил бс нзпл)пивазолон-/5/, 3-метил - 1- (а- (3-пиридил) - этил) - пиразолон-/5/, 3-метил-1-(а-метил - 2,3-тетраметнлбензил)пиразолон-/5/, 3-этил-1- (n-метил — 3- метил-4 - хлор бе из ил)пиразолон-/5/, 3-этил — 1- (а-метил-3-хлор-4 - метил бензил)пир а зол он-/5/, 3-этил-1- (а-метил-3,4-дихлорбензил) - пиразолон-/5/, 3-этпл-1- (а-метил-4-трифторметокси бензил)пиразолон-/5/, 3-этил-1 - (а-метил-4-метил-3-трифторметилбензнл) -пиразолон-/5/, 3-3TH;I-1- (n-метил-4-бром - 3 — хлорбензил)пиразолон-/5/, 3-изопропил-1- (а-метил - 3.4-дихлор бензил)пи о а золон-/5/, 3-трнфторметил-1-(а-метил-4 - хлорбензил)пиразолон-/5/, 3-трифторметил - 1-(а-метил-3-хлорбензил)пно азолон-/5/, 3-трифторметил-1- (а-метил - 4-бромбензил)п и р а зол он-/5/, 3-трифторметил-1- (а-метил - 4-фторбецзил) ° пи р азолон-/5/, 545257

3-трифторметил - 1-(а-метил-Х-хлор - 4-метил) -пиразолон-/5/, 3-трифторметил - 1-(а-(нафтил-(2) -этил)пиразолон-/5/, 3-трифторметил - 1- (а-метил-3-бром-4-хлорбензил) -пиразолон-/5/, 3-фенил-1 - (а-метил-3,4-дихлорбензил) -пиразолон-/5/, 3-фенил - 1-(а-метил-3 — метил-4- лорбензил) -пиразолон-/5/, 3-фенил-1-(а-норм. - пропилбензил)-пиразолон-/5/, 3-фенил-1- (а-этил - 3,4-дихлорбснзил) -пиразолон-/5/, 3-фенил - 4-метил-1-(а-метилбензил) - пиразолон-/5/, 3-фенил-4-метил - 1- (а-метил-4-трифторметилбензил) -пиразолон-/5/, 3-фенил-4 - метил-1- (а-метил - 3,4-дихлорбензил) -пир азолон-/5/, 3-фенил-4-этил - 1- (а-метил-3-хлор-4-метилбензил) -пиразолон-/5/, 3-фенил-4-этил - 1- (а-этил-3,4 — диметилбензил) -пиразолон-/5/.

П р и мер 1. Получение 1-(а-метил-3,4-дихлор бензил) -3-метил-4-этилпир аз олона-/5/.

К суспензии из 10,0 r (0,22 моль) гидрида натрия в 200 мл абсолютного диметилформамида порциями добавляют 25,2 r 3-метил-4этилпиразолона-/5/. По окончании выделения водорода в реакционный раствор по каплям добавляют 41,8 г (0,2 моль) а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида.

Затем размешивают в течение 2 lac при температуре 60 С, растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в воде и подкисляют разведенной уксусной кислотой. Полученный при этом сырой продукт псрекристаллизовывают из эталона; т. пл. 153 — 155 С; выход 16,7 г (28О/о от теории).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 3-метил-1- (а-метил-4-метилбензил) -пиразолон-/5/ из метилпиразолона-5 и а,-метил4-метилбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из этилена; т. пл.

144 — 146 С. Выход 35o от теории.

Пример 3. 3-Метил-1- (n-метил-4-бромбензил) -пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-метил-4-бромбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола; т, пл. 150 — 152 С. Выход 45 /о от теории.

Пример 4. 3-Метил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил) -пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 143 — 145 С. Выход 48О/о от теории.

Пример 5. 3-Метил-1- (а-метил-3-хлор-метилбензил) -пиразолон-/5/ получают- -из 3-мегилпир" золона-/5/ и а-метил-3-хлор-4-метилбснзил,лорида.

l3 0

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 140 — 142 С. Выход

43 от теории.

Пример 6. 3-Метил-1-(а-метил-4-фторбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а-метил-4-фторбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 140 — 142 С. Выход 40О/о от теории, Пример 7. 3,4-Диметил-1-(а-метил-4-метилбензил) -пиразолон-/5/ получают из 3,4-диметилпиразолона-/5/ и а-метил-4-бензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола — простого эфира; т. пл.

131 — 133 С. Выход 50О/о от теории.

Пример 8. 3,4-Диметил-1-(а-метил-3-хлор4-метилбензил)-пиразолон-/5/ получают из

3,4-диметилпиразолона-/5/- и а-метил-3-хлор4-метилбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из эталона; т. пл. 145 †1 С. Выход 55 /о от теории.

Пример 9. 3,4-Диметил-1-(а-метил-3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из 3,4диметилпиразолона-/5/ и а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 160 — 162 С. Выход

45 /о от теории.

Пример 10. 3,4-Диметил - 1-(а-метил-4фторбснзил) -пиразолон-/5/ получают из 3,4димстплпиразолона-/5/ и а-метил-4-фторбснзилхлорида.

Полученный продукт перскристаллизовывают из этанола; т. пл, 102 — 104 С. Выход

40 о/о теории

Пример 11. 3-Метил-4-аллил-1-(а-метил4-метилбензил) -пиразолон/-5/ получают из

3-метил-4-аллил-пиразолона-/5/ и а-метил-4метилбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 138 — 139 С. Выход 30 /о от теории.

Пример 12. 3-Метил-4-аллил-1-(а-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-5 получают из

3-метил-4-аллил-пиразолона-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из этано la; т. пл. 124 — 125 С. Выход 33 /о от теории.

Пример 13. 3-Метил-4-фенил-1-(а-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из

3-метил-4-фенил-пиразолон-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 214 — 216 С. Выход 50 от теории.

Пример 14. 3-Метил-4- (4-метоксибензил)—

1- (а-метил-4-метилбензил) -пиразолон-/5/ по лучают из 3-метил-4- (4-метоксибензил) -пиразолона-/5/ и а-метил-4-метилбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 146- -147 С. Выход 45% от теории.

545257

Пример 15. 3-метил-4- (4-метоксибензил)1- (а-метил-3,4-дихлор бензил) — пиразолона-/5/ получают из а-метил-3,4-дихлорбензилхлорида и 3-метил-4-(4-метоксибензил)-пиразолона-/5/. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл. 172 — 174 С. Выход 40% от теории.

Пример 16. 3-Метил-4-бензил-1- (а-метил3,4-дихлорбензил)-пиразолон-/5/ получают из

3-метил-4-бензил-пиразолон-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси диметилформамида и этанола; т. пл, 175 — 177 С. Выход 50% от теории.

Пример 17. 3-Метил-1- (а- (нафтил-2)этил)-пиразолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а- (нафтил-2) -этилхлорида.

Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 145 — 147 . Выход

25% от теории.

Пример 18. 3-Метил-1- (я- (пиридил- (4)— этил) -пир азолон-/5/ получают из 3-метилпиразолона-/5/ и а- (пиридил-4) -этилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 146 — 148 С. Выход 27% от теории.

Пример 19. 3-Трифторметил-1- (а-метил-4фторбензил) -пиразолон-/5/ получают из 3-трифторметилпиразолона-/5/ и сс-метил-4-фторбензилхлорида; т. пл. 168 — 170 С. Выход

35% от теории.

Пример 20. 3-Трифторметил-1- (а-метил3,4-хлорбснзил)-пиразолон-/5/ получают из

3-трифтормстилпиразолона-/5/ и а-метил-3,4дихлорбензилхлорида.

Полученный продукт перскристаллизовывают из смеси простого эфира и этанола; т. пл.

203 — 205 С. Выход 30% от теории.

Пример 21. 3-Фенил-1- (а-метил-3,4-дихлорбензил) -пиразолон-/5/ получают из 3-фенил-пир азолона-/5/ и п-метил-3,4-дихлорбензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; т, пл.

155 — 157 С. Выход 55% от теории.

Пример 22. 3-Фенил-1- (а-этилбензил)— пир азолон-/5/ получают из 3-фенилпиразолона-/5/ и а-этил-бензилхлорида. Полученный продукт перекристаллизовывают из диметилформамида; т. пл. 170 — 172 С. Выход 60% от теории.

Пример 23. 3-Метил-1- (а-метил-3,4-тетраметиленбензил) -пиразолон-/5/ получают по примеру из 3-метилпиразолон-/5/ и а-метил3,4-тетраметиленбензилбромид; т. пл. 122—

124 С. Выход 31% от теории.

Формула изобретения

1. Способ получения 1-замещенных пиразолонов-5 формулы

R В

НС -Fi

К где R — водород, аминогруппа, алкил с 1 — 4 атомами углерода, алкенил, фенил или трифторметил;

R — водород, алкил или алкенил с 1 — 4 атомами углерода или незамещенный или замещенный арил или аралкил;

R — алкил с 1 — 4 атомами углерода;

R — фенил, замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоид или низший алкил, или тетраметиленовой группой, или незамещенный пиридил или нафтил, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы

R — СН вЂ” А

1 рг

К, Р!

1П

40 где R и R имеют указанные значения, при температуре от 10 до 200 С с последую50 щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в присутствии инертного растворителя и неорганического или opra55 нического основания, такого как гидроокись, карбонат, алкоголят, гидрид или амид щелочного металла.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе зо где R - и Г имеют указанные значения, А означает отщепляющийся радикал, такой как галоид илн радикал диалкилоксония, диалкилсульфония или триалкиламмония, или радикал арил- или трифторметилсульфоновой

35 кислоты, подвергают взаимодействию с производным пиразолона-5 формулы

545257

11

I. А. Weissberger, 1. Amer. Chem. Soc., 64, 2183, 1942.

12

2. Бюлер К., Пирсон Д., Органические синтезы. М., «Мир». Ч. I, 1973, с. 504.

Составитель T. Якунина

Техред И. Карандашова Корректор E. Хмелева

Редактор Т. Никольская

Типография, ир. Сапунова, 2

Заказ 2323/2 Изд. г1з 218 Тираж 589 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5