Способ получения производных бензодиазепина или их солянокислых солей

 

Gnoco6 получения производных бензодиазепина общей формулы (I) R3 О К (b)N-R где R2 независимо друг от друО ) га водород, галоген, трифторметил; R3 R низший алкил, низший алкил. или их солянокислых солей, заключающийся в том, что амин формулы (II) RV(ra со где R3 имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III /Ш2 . . N-J-K/ Н где R, R2, R имеют указанные значения , в смеси инертных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид и толуол, при 125с в инертной атмосфере.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТY ("„) (21) 3366203/23-04 (22) 1О. 12.81 (31) 8039659 (32) 11.12.80 (33) GB (46) 30.07.85. Бюл. и 28 (72) Джибан Кумар Чакрабарти (3N), Терренс Майкл Хоттен и Дэвид

Джеймс Стегглз (GB) (71) Лилли Индастриз Лимитед (GB) (53) 547.866.5.07 (088.8) (56) 1. Патент Великобритании

9 2063251, кл. С 07 Р 487/04, опублик. 1981.

2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M., "Химия", с. 502-505.

„„SU „„1170971 А (511+ С 07 D 243/12, С 07 Р 243/28, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

БЕНЗОДИАЗЕПИНА KIH ИХ СОЛЯНОКИСЛЫХ

СОЛЕ Р1. (57) Способ получения производных ,бензодиазепина общей формулы (I) з где R v R — независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил ;

R3 — низший алкил, R — низший алкил, или их солянокислых солей, заключающийся в том, что амин формулы (II) где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

Г 2

¹C М

,R N- R4 НС1

2 N н где R, R, R4 имеют указанные значения, в смеси инертных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид и толуол, при 125 С в инертной атмосфере.

1170971

Изобретение относится к способам получения новых производных бенэодиаэепина, имеющих основную структуру формулы

5 (р

Х

Q и-R

15 где R и R — независимо друг от друга водород, галоген, трифторметил,Кз — низший алкил и R4 — низший алкил, или их солянокислых солей:

Соединения формулы (I) обладают

20 полезными биологическими свойствами для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Известен структурный аналог соеди25 нений формулы (I) — диаэолбензодиазепиновое производное формулы я- — и- Снз

N=C

Ф 30 проявляющее фармакологическую активность в отношении центральной нервной системы (1 j, Цель изобретения — создание новых производных бензодиазепина, имею щих преимущества в фармакологичес- 40 ком отношении перед известными структурными аналогами, обладающими подобного нида активностью.

Цель достигается путем взаимодействия амина 45

ЯN Щ . (п)

\ с соединением формулы

50, _#_ig

=С N

Х-R НС1

Г

gR g М

Н (п ) согласно способу основанному на известном методе (2 ) переаминирования в среде органического растворителя и заключающимся н том, что взаимодействие проводят в смеси инертных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид и толуол при

125 С в инертной атмосфере, с последуюшим выделением целевых продуктов известными методами.

Пример 1. 7-Фтор-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-2,4-дигидро-1,2,3-триаэол(4,5-Ъ) (1,5$-бенэодиазепин.

10-Амино-7-фтор-2-метил-2,4-дигидро-1,2,3-трдазол(4,5-Ь)(1,5)-бенэодиаэепина гидрохлорид (2,68 r) добавляют к смеси сухого диметилсульфоксида (10 мл), толуола (10 мл) и сухого N-метил-пиперазина (3,3 мл). которая дегазирована с помощью азота в течение 20 мин. Перемешиваемый раствор затем нагревают при 125 С (масляная баня) в атмосфере азота в течение пяти часов, охлаждают до ком» натной температуры и добавляют дистиллированную воду (33,3 мл), поддер. живая температуру ниже 25 С. После перемешивания при 5 С в течение получаса полученную суспенэию отфильто ровывают и сушат при 70 С при пониженном давлении с-получением желтого кристаллического твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этилацетата-гексана, т.пл. 195-197 С

10-Амино-7-фтор-2-метил-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь)(1,5 )-бензодиаэепина гидрохлорид.

К суспензии 5-циано-2-метил-4-(4-фтор-4-нитроанилино)-1,2,3-триазола (2,62 г) в этаноле (25 мл) добавляют безводный хлорид олова (ZZ) (5,7 r) в концентрированной хлористо. водородной кислоте (25 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение часа, охлаждают и результирующее тнердое вещество фильТруют с получением бледно-желтого кристаллического твердого вещества, т.пл. 272 С, 2-Метил-4-(4-фтор-2-нитроанилин)

-1,2 З-триаэол-5-карбонитрил..

К раствору 4-амино-2-метил-1,2,3-триаэол-5-карбонитрила (1,7 г) в тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (1,0 г, 503-ная дисперсия в масле) при комнатной температуре. Спустя

15 мин к смеси добавляют 2,5-дифтор-! нитробензол (2,22 r) которую переме1170971 шивают в течение ночи в атмосфере азота. Темно-красный раствор затем гасят в смеси лед/вода/НС и фильтруют с получением оранжевого твердого вещества. Твердое вещество хроматографируют в колонке с силикатом магния, используя дихлорметан; очищенный про-дукт перекристаллизовывают из этилацетата-этанола с получением оранжевого кристаллического твердого ве- 1О щества, т.пл. 159-160 С.

Пример . 2. 6,7-Дихлор-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь)(1,53-бензодиазепнн. 15

10-.Амино-б, 7-дихлор-2-метил-2,4-дигидро-1, 2, 3-триазол (4, 5-b ) (1, 5)-бензодиазепина гидрохлорид (0,84 г) добавляют к смеси сухого диметилсульфоксида (5 мл), толуола 20 (5 мл) и N-метилпипераэина (1 мл), которую продували азотом в течение

20 мин. Затем, перемешиваемый раствор нагревают при 125 С (масляная баня) в атмосфере азота в течение 25

16 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют дистиллированную воду (10 мл), поддерживая температуру ниже 25 С. После перемешивания при 5 С в течение получаса получен- ЗО ную суспензию отфильтровывают и о сушат при 70 С при пониженном давлении, получая желто-коричневое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата н-гексана с получением желтого кристаллического твердого вещества: т.пл. 217,5218,5 С.

10-Амино-б, 7-дихлор-2-метил-2, 4-дигидро-1,2, 3-триазол (4, S-b) (1,5 1- 4О

-бензодиазепина гидрохлорид.

К суспенэии 2-метил-4-(4,5-дихлор-2-нитроанилино)-1,2,3-триазол-5-карбонитрила (1,1 г) в этаноле (10 мл) добавляют безводный хлорид олова (II) (2,0 r) в концентрированной хлористоводородной кислоте (10 мл) и раствор нагревают с обратным холодильником в течение часа, охлаждают и результирующее твердое вещество отфильтровывают и сушат при 70 С и пониженном давлении с получением оранжевого кристаллического твердого вещества, перекристаллиэованного из этанола, т.пл. ) 255 С.

2-Метил-4-(4,5-дихлср-2-нитроанилино)-1,2,3-триазол-5-карбонитрил.

К раствору 4-амико-2-метил-1,2,3-триаэол-карбонитрила (1,7 r) в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (1,0 г, 507-ная дисперсия в масле) прн комнатной температуре. Спустя

15 мин к смеси добавляют 2,4,5-трихлорнитробензол (3,13 r), которую перемешивают в течение 6 ч в атмосфере азота. Затем темно-красный раствор гасят в смеси лед/вода/НСИ и фильтруют с получением желто-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество хроматографируют в колонке с силикатом магния, используя дихлорметан. Очищенный продукт перекристаллизовывают из этанолч с получением оранжевого твердого вещества, т. пл. 148-150 С.

Аналогично, по сходной методике получают следующие соединения формулы (I):

7-хлор-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил1-2,4-дигидро-1,2,3-триазол (4,5-Ь (1,5 )-бензодиаэепин, т.пл. 200-203 С (ацетони рил);

7-бром-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-2,4-дигидро-1,2,3-три- азолP,S-b)(1,5 )-бензодиазепин, т.пл. 183-184 С (этилацетат/н-гексан);

7-трифторметил-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазнннл)-2,4-дигидро-1,2,3-трназол (4,5-b)(1,51-бензодиазепин, т.пл. 109-111 С (этилацетат/н-гексан);

2-метил-10-(4-метил-1"пиперазинил)-2,4-дигидро-1,2,3-триазол. (4,5-Ъ) (1,51-бензодиазепин,т.пл. 182

184 С (этилацетат/н-гексан);

7-фтор-2-этил-10-(4-метил-1-пипераэинил)-1,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь)(1,5)-бензодиаэепин, т.пл. 178-180 С (этилацетат/н-гексан);

7-хлор-2-этил-10- (4-метил-1-пиперазинил 1-2,4-дигидро-1,2,3-триаэол(4,5-b 1 (1,5 1-бензодиазепин, т. пл. 180- l 82 С (э тилацетат/н-гексан).

По описанной методике получают следующие промежуточные соединения формулы (Х?):

10-амино-7-хлор-2-метил-2,4-ди-: гидро-1,2,3-триазол (4,5-Ь)(1,5)-бензодиазепина гидрохлорид, 0 т.пл. )300 С, с разложением (этанол);

1170971

Активный ингредиент

Крахмал йикрокристаллическая целлюлоза

Поливинилпирролидин (10X-ный раствор в воде)

Натрий-карбоксиметилкрахмал

Стеарат магния

Всего

13

14

300

10-амино-7-бром-2-метил-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-bj(1,5)-бензодиазепина гидрохлорид

0 т.пл. 287-291 С (этанол);

10-амино-7-трифторметил-2-метил-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь) (1,5)-бензодиазепина гидрохлорид, т.пл. ) 275 С (этанол);

10-амино-2-метил-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь) (1,5)-бензоо диазенина гидрохлорид, т.пл. ) 270 С (этанол)1

10-амино-2-этил -7-фтор-2 4-дигид. ро-1,2,3-трнаэол(4,5-bj(1,5I-ленною диазепина гидрохлорид, т.пл. 270 С (этанол);

10-амино-7-хлор-2-этил-2,4-дигидро-1,2,3-триазол(4,5-Ь) (1,5 )-бензодиазепина гидрохлорид, т.пл.

270 С (этанол).

Нижеследующие нитроаннлин-нитриль ные промежуточные соединения выделяют при получении указанных вьш е соединений".

2-метил-4-(4-хлор-2-нитроанилино 1-1,2,3-триазол-5-карбонитрил, т.пл. 166-168 C (этанол);

2-метил-4-(4-бром-2-нитроанилино)-1,2,3-триаэол-5-карбонитрил, т.пл. 162-164 (этанол);

2-метил-4-(4-трифторметил-2"

-нитроанилино)-1,2,3-триазол-5-кар бонитрил, т.пл. 116-117 С (этанол);

2-метил-4-12-нитранилино)-1;2,3-триазол-5-карбонитрил, т.пл. 144145 С (этанол);

2-этил-4-(4-фтор-2-нитроанилино)-1,2,3-триахол-карбонитрил, т.пл. 115-116 С (этанол);

2-этил-4-(4-хлор-2-нитроаннлино)-1,2,3-триазол-5-карбонитрил, т,пл. 130-132 С (этанол), Пример 3.. Таблетки, содержащие каждая 50 мг активного ингредиента имеют следующий состав, Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу тщатсльно перемешивают.

Раствор поливинилпирролидона смешивают с результирующими порошками и пропускают через сито. Полученные таким путем гранулы сушат и вновь пропускают через сито. Затем к гранулам добавляют натрий-карбоксиметнлкрахмал и стеарат магния, после смешивания гранулы прессуют на таблетирующей магине с получением таблеток весом по 300 мг.

Пример 4. Капсулы, содержащие каждая по 100 мг препарата, имеют следующий состав, мг:

Активный ингредиент 100

Высушенный крахмал 98

Стеарат магния 2

Всего 200

Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния пропускают через сито и используют для заполнения твердых желатиновых капсул по 200 мг.

Пример 5. Свечи, содержащие каждая 100 мг активного ингредиента, имеют следующий состав, мг:

Активный ингредиент 100

Глицернды насыщенных жирных кислот, до 2000

Активный ингредиент пропускают через сито и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с испольç5 зованием минимального нагрева.Затем смесь выпивают в форму для приготовления свечей номинальной емкостью 2 r и охлаждают их.

Как указывалось, соединения согласно изобретению характеризуются активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность продемонстрирована на модельных подопытных животных с использованием отработанных методик. Например, при изучении поведения мышей обнаружено проявление соединениями активности при дозировке 12,5-300 мг/кг, перо" рально. Кроме того, обнаружено, что соединения проявляют активность в условиях теста на связывание сиропопериодола, описанного Seeman et

aI. Nature, 261, 717-719 (1976), и характеризуются, например, величиной

10, (концентрация соединения, необходимая для снижения связывания спи ропериодола на 50Х равной менее

4 мкмоль). Таким образом, соедине1170971 ния являются мощными агентами центрального действия с нейролептическими, седативными или релаксантнымн, анксиолоитическими или антиэметическими свойствами. Эти свойства, в сочетании с их высоким терапевтическим индексом, делают их полезными для лечения состояний страха слабой тяжести и некоторых видов психических состояний, таких как шизофрения и обострение маниакальных психозов.

Соединения согласно изобретению эффективны в широком диапазоне дозировок, причем фактически предписываемая дозировка зависит от таких факторов, как используемое конкретное соединение, состояние находящегося на излечении, тип и размеры мле- 2 копитающего, подверженного воздействию. Однако требуемая дозировка обычно соответствует диапазону 0,550 мг/кг в сутки (например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозировки от 5 до 500 мг в сутки).

Известное соединение имеющее структуру

1О

50

2,08

СНз

Н СН

СН

55

0,32

В г

О,б90

Н Я. значительно менее активно, чем предлагаемое соединение при испытании по спироперидольному (слиперс- 40 новому) тесту. Этот тест дает возможность установить силу взаимодействия химического соединения с передатчиками нейронов и таким образом обеспечивает оценку ЦНС-свойств45 соединений и их потенциальную активность в качестве лекарств для лечения центральной нервной системы (см. таблицу).

Продолже и ие . та блицы

1 2. 3 4

Н СН, 0,079

СЕ

СР СН 2,26

0,18

НСН 010

Н СНэ 2,09

Способ испытаний следующий.

Получают замороженные образцы поперечно-полосатого тела теленка.

Ткани гомогенизируют в 40 объемах охлажденного льдом буфера трис -HCt (рН 7,7, 50 мИ) и центрифугируют прн ускорении 50 000 в течение

10 мин при 4 С. Получающуюся плотную массу в виде таблетки промывают прн гомогенизировании 40 объемами указанного буфера и снова центрифугируют в описанных условиях.

Полученную таблетку гомогенизируют в 13 объемах 50 мИ буфера трис -НС1 содержащего 0 1Х аскорбиновой кислоты (рН 7,7) и инкубируют полученную суспенэию при 37 С втечение 5 мин. Концентрацию протеинов определяют методом Лаури и хранят о полученную ткань при - 50 С в аликвотах по 2 мл в течение срока до трех месяцев.

Для испытания образцы тканей переводят в трис -буфер (50 мИ трис-НСГ, содержащего 100 мИ,хлористого натрия и О, 17. аскорбиновой кислоты,рН 7,7), содержащий 0,4 нм Н: спиперона, поставляемого "Амершэм

Интернейшл", +1 мкИ немеченного спиперона, с целью определения специфического места нейролептического связывания при введении испытуемого соединения в различных концентрациях а также гомогената ткани, содержащего 0,4 мг протеина.

После инкубирования при 37"C в течение 15 мин образцы быстро фильтруют через фильтры из стекловолокна и быстро промывают 2 порциями по 5 мл охлажденного на льду буфера. Кружки фильтрованного материала помещают в кювету для определения радиоактивности и опреде ляют величину радиоактивности. Спе

1170971

Составитель И. Федосеева

Техред М.Кузьма Корректор M. Максимишинец

Редактор С. Тимохина

Заказ 4718/56

Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

- 4.*, цифическое нейролептическое связывание определяется как разность общего связывания (в отсутствии немеченного спиперона) и неспецифического связывания (связывания, которое достигается в присутствии немеченного спиперона). Концентрация испытываемого соединения, которая способна ингибировать 507. специфического связывания, получается иэ графика зависимости процента ингибирования специфического связывания от концентрации исследуемого лекарственного средства.

Соединения приведенной общей формулы имеют ингибирующую концентрацию IC-50, равную 11,00 мкМ,тогда как из приведенных результатов, полученных при испытании предлагае1р мых соединений, видно, что указанные соединения являются значительно более активными при испытаниях согласно данному тесту.