Способ получения производных изохинолина или их солей

 

ОПИСАНИЁ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

552898

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.11.75 (21) 2188555/04 (23) Приоритет — (32) 15.11.74

Р2454198.8 30.04.75 (31) Р2519163,3 (33) ФРГ

Опубликовано 30.03.77. Бюллетень № 12 (51) М. Кл.2 С 07D 217/06//

А 61К 31/47

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 17.05.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Альберт Вестерманн, Франк Циммерманн, Дирк Вупперманн, Людвиг Фридрих и Манфред Рашак (ФРГ) Иностранная фирма

«Кнолл АГ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОХИНОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R+ÌÍ- СН вЂ” СН вЂ” СН. — 0 г

ОН

Изобретение относится к способу получения новых производных изохинолина, которые обладают физиологической активностью.

Применение известной реакции взаимодействия эпоксисоединений с аминами (1) позволило получить новые соединения, обладающие ценными свойствами.

Предлагаемые производные изохинолина общей формулы 1 где R> — атом водорода или метил;

R2 — атом водорода или низший алкил;

R3 — атом водорода или метоксил;

R4 — изопропил или третичный бутил; а также их соли получают взаимодействием соединения формулы II где RI, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, а R5 — группа СН,— CH—

5 или На1 — СН2 — СНОН вЂ”, где Hal — атом галогена, с амином общей формулы

К4ИН,> 111 где R4 имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.

Реакцию, предпочтительно, проводят в среде органического растворителя, например низшего спирта, при температуре кипения растворителя. Но ее можно проводить и при комнатной температуре.

Известны исходные соединения формулы II получают взаимодействием соответствующих производных изохинолина с эпихлоргидри20 ном.

Предлагаемые соединения можно применять в свободном виде или в виде их солей с физиологически переносимыми кислотами.

Подходящими кислотами являются соляная, 25 серная, фосфорная, уксусная, малоновая, янтарная, лимонная, винная, молочная кислоты, диамидосульфослизевая и малеиновая.

Пример 1. Смесь из 24,7 r 2-ацетил-6(2,3 - эпоксипропокси) — 1,2,3,4 — тетрагидро552898

65 изохинолина н 73,1 r третичного бутиламина кипятят с обратным холодильником в течение 72 час. Упаривают досуха под пониженным давлением и остаток растворяют в простом диэтиловом эфире. После охлаждения и отсасывания получают 25,1 г 2-ацетил-1,2,3,4тетрагидро - 6 - (2 - окси — 3 - трет - бутиламинопропокси) - изохинолина с т. пл. 74—

75 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диэтиловый эфир) . Аналогично по.лучают:

2 — Ацетил - 1,2,3,4 — тетрагидро-6-(2 - окси3-трет-бутиламинопропокси) - 7 - метоксиизохинолин с т. пл. 97 — 98 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 85 /о от теории.

2 — Формил - 1,2,3,4 — тетрагидро — 5- (2-окси-3-трет - бутиламинопропокси) - 6 - метоксиизохинолин с т. пл. 67 68 С (простой диэтиловый эфир и простой диизопропиловый эфир). Выход 85 /о от теории.

2 - Ацетил - 1,2,3,4 - тетрагидро - 5-(2-окси3-трет - оутиламинопропокси)-б - метоксиизохинолин с т. пл. 57 — 58 С. Выход 55О/о от теории.

2 — Формил - 1,2,3,4 — тетрагидро - 6 - (2-окси-3-трет — бутиламинопропокси) - 7 - метокси-1-метилизохинолин с т. пл. 133,5 †1,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 80 /о от теории.

2 — Ацетил - 1,2,3,4 - тетрагидро - 6-(2-окси3-трет-бутиламинопропокси) - 7 - метокси - 1метилизохинолин с т. пл. 77 — 78 С (простой диэтиловый эфир). Выход 40o от теории.

2 - Ацетил — 1,2,3,4 — тетрагидро - 7 — (2-окси - 3 - трет - бутиламинопропокси) - изохинолин с т. пл. 88 — 89,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 98 /о от теории.

2 - Формил - 1,2,3,4 - тетрагидро - б-(2-окси - 3 - трет — бутиламинопропокси) - 7 - метоксиизохинолин с т. пл. 114,5 †1,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диэтиловый эфир). Выход 87 /о от теории.

2 - Ацетил - 1,2,3,4 - тетрагидро - 6 - (2-окси-3 - изопропиламинопропокси) - 7 - метоксиизохинолин с т. пл. 90 — 91 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диэтиловый эфир). Выход 90 /О от теории.

1,2,3,4 — Тетрагидро - 6 - (2-окси-3 - изопропиламинопропокси) - 7 - метокси - 2 - пропионилизохинолин с т. пл. 80 — 80,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диэтиловый эфир). Выход 94 /о от теории.

2 - Ацетил — 1,2,3,4 - тетрагидро - 5-(2-окси3- изопропиламинопропокси) - изохинолин с т. пл, 92 — 93 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 93 /О от теории.

2 - Ацетил - 1,2,3,4 — тетрагидро - 5 - (2-окси-3 - трет — бутиламинопропокси) - изохинолин с т. пл. 99 †1 С (этиловый эфир уксусной кислоты и гексан), Выход 86 /о от теории.

2 - Формил — 1,2,3,4 - тетрагидро - 5 - (2-окси - 3 — изопропиламинопропокси) - б - метоксиизохинолин с т. пл. 92 — 92,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диэтиловый эфир). Выход 93 /о от теории.

2 - Ацетил — 1,2,3,4 - тетрагидро - б — (2-окси - 3 - изопропиламинопропокси) - 1 - метилизохинолин с т. пл. 99 †1 C (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 41 /о от теории.

2 - Формил — 1,2,3,4 - тетрагидро-б-(2-окси3 - изопропиламинопропокси) — 7 — метокси-1метилизохинолин с т. пл. 110 †1 С (этиловый эфир уксусной кислоты и гексан). Выход

64О/о от теории.

Пример 2. Смесь из 23,3 г 6-(2,3 - эпоксипропокси)-2 - формил - 1,2,3,4 — тетрагидроизохинолина и 73,1 г третичного бутиламина перерабатывают аналогично примеру 1. При этом сырое основание получают в виде бесцветного масла. Для переведения в нейтральную соль слизевой кислоты остаток нагревают с обратным холодильником в течение

30 минут в 10-кратном количестве этанола с одним эквивалентом слизевой кислоты (10,5 г). После охлаждения получают 34.2 г муката 2 - формил - 1,2,3,4 - тетрагидро-б-(2окси — 3 - трет - бутиламинопропокси) - изохинолина с т. пл. 173 — 174,5 С (водный метанол и простой диэтиловый эфир).

Аналогично получают:

Мукат 1,2,3,4 — тетрагидро - б - (2 - окси-3трет - бутиламинопропокси) - 7 — метокси — 2пропионилизохинолина с т. пл. 167 — 168 С (разл,: вода и ацетон). Выход 91 /о от теории.

Мукат 2 - формил - 1,2,3,4 — тетрагидро-5(2 — окси — 3 - трет-бутила минопропокси) -изохинолина с т. пл. 215 — 216 С (разл.: вода и ацетон). Выход 93О/о от теории.

Мукат 2 - формил — 1,2,3,4 - тетрагидро-8(2-окси - 3 - трет-бутиламинопропокси)-7-метоксиизохинолина с т. пл. 201 — 202 С (разл,: вода и ацетон). Выход 64 /о от теории.

Мукат 2 - ацетил - 1,2,3,4 - тетра!гидро-8-(2осси-3 — трет — бутиламинопропокси) †7 -метоксиизохинолина с т. пл, 182 С (разл.: водный метанол и простой эфир). Выход 43 /о от теории.

Пример 3. Смесь из 23,3 r 6- (2,3 - эпоксипропокси) - 2 — формил - 1,2,3,4 - тетрагидроизохинолина, 59,1 r изопропиламина и

100 мл изопропанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. Упаривают и остаток растирают со 150 мл простого диэтилового эфира. Получают 27,5 г 2-формил - 1, 2,3,4 - тетрагидро — 6 - (2 - окси - 3 - изопропиламинопропокси) - изохинолина; т. пл.

56,5 — 58 С.

Гидрохлорид получают путем смешения раствора основания в изопропаноле с этанольной соляной кислотой и дооавки этилового эфира уксусной кислоты; т. пл. 147—

148 С.

552898 к — сн -о

10 — С вЂ” R

Il и

Г: .J

Составитель Г. Жукова

Текред H. Караилашова

Реактор Л, Герасимова

Корректор О. Т орииа

Заказ 621/19 Изд. Ъ 327 Тираж 589 Поди ис ос

LIHNIIiII Госуларствс:.ного комитета Совета Министров СССР

lIo делам изобретений и открытий

113035, Москва, jf(35, Раушская JIQo., д. 4/5

Типография, ир. Сапунова, 2

Аналогично получают:

2 - Ацетил - ),2,3,4 - тетрагидро — 6 - (2-оксн - 3 - изопропнламинопропоксн) — изохинолпн с I. пл. 75--76 С (этиловый эфир уксусНОй IIC,:Отм и ПРОСтОй ДИЭтИЛОВЫй ЭФИР).

Выход 79% от теории, т. пл. гидрохлорида

120 †1 С.

2 - Формпл - 1,2,3,4 - тетрагидро - б — (2-окси — 3 - изопропиламинопропокси) — 7-метоксиизохинолип с т. пл. 100 — 101 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир) . Выход 97% от теории.

2 - Ацстил - 1,2,3,4 - тетрагидро — б — (2-окси — 3 — изопропиламинопропокси) -7- метокси1 - метилизохинолин с т. пл. 123,5 — 124,5 С (этиловый эфир уксусной кислоты и простой диизопропиловый эфир). Выход 89% от теории.

2 — Формил - 1,2,3,4 - тетрагидро - 5-(2-окси-3-зопропиламинопропокси) - изохинолин с т. пл. 50 — 51 С (простой диэтиловый эфир).

Выход 77% от теории; т. пл. муката 104—

105 С (метанол- и простой диэтиловый эфир).

Пример 4. 2 - Ацетил - 6-(3 - хлор - 2-оксипропокси) -1,2,3,4 - тетрагидро — 7 - метоксиизохинолин в автоклаве нагревают до 100 С в течение 10 час вместе с 59,1 г изопропиламина и 100 мл метанола.

После упаривания досуха под пониженным давлением остаток растирают с добавкой простого диэтилового эфира.

После перекристаллизации сырого продукта получают 8,9 r 2 - ацетил — 1,2,3,4 - тетрагидро — 6 - (2-окси - 3 — изопропиламинопропокси) -7 - метоксиизохинолина с т. пл. 89—

90 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы 1 где R — атом водорода или метил;

R-. — атом водорода или низший алкил;

Кз — атом водорода пли метоксил;

R„— изопропнл нлп трстпчный бутил; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R, R и R, имеют вышеуказанные значения, à Ез — группа CH — CH — или

О

Ha1 — СН2 — СНОН, где На! — атом галоида, подвергают взаимо,действию с амином общей формулы III

R 1(IH, III где К. имеет вышеуказанное значение, с последующим выделением целевого продукта

25 в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процссс проводят в среде органического растворителя, например низшего спирта, при температуре кипения используемого раство30 р п тел я.

Приоритет по признакам:

15.11.74, где Rl — атом водорода или метил;

R — атом водород» или низший алкил;

35 Кз — атом водорода или метоксил;

Я. — изопропил илп третичный бутил, причем радикал Яз находится в положении 7 изохинолинового кольца и пропокснл в положении 6.

40 30 04,75, где пропоксил в положении 5 изохинолпHового цикла, остальные радикалы имеют вышеприведенные значения.

И с т с -l H I I II. I I н н ф о р м а ц н и, и р и н Я т ы е В о В н и45 мание при экспертизе:

1. K. Бюлер, Д. Пирсон. Органические синтезы, ч. 1, М. 1973. Изд. «Мир», с. 529.