Способ получения замещенных 1-бензил3,4-дигидроизохинолинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬЕЕтЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

550386

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимое от авт. свидетельства (22) Заявлено 12.05,75 (21) 2133064/04 с присоединением заявки № (32) Приоритет

Опубликовано 15.03.77. Бюллетень № 10

Дата опубликования описания 18.05.77 (51) М. Кл. С 07D 217/24//

А 61К 31/47

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УД К 547 831 7 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Е. П. Накова, О. Н. Толкачев и P. П Евстигнеева Г | 1

Московский ордена Трудового Красного 3 амдни институт тонкой химической технологии им . М. 13..Ломун0сова

1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕЙИЯ ЗАМЕЩЕНЙЫХ 1-БЕНЗИЛ3,4-ДИ ГИДРО ИЗОХ И НОЛ И НОВ

В, 3

Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений — алкалоидов и их аналогов, в частности производных ряда коклаурина и армепавина, а именно замещенных 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов.

Известны способы получения 1-бензилизохинолиновых производных, основанные на реакции бензоилхлоридов или ароматических альдегидов с соединением Рейссерта (1), превращении замещенных фенилуксусных кислот в арилацетилуксусные кислоты с последующей циклизацией в соответствующие дигидроизохинолины (2).

Наиболее близким к изобретению является широко применяемый способ получения 1-бензил-3,4-дигидроизохинолина конденсацией замещенных фенилуксусных кислот или их функциональных производных (хлорангидридов, сложных эфиров) с Р-фенилэтиламинами с последующей циклизацией амидов по БишлеруНапиральскому (3) (выход 52 — 54% на две стадии) в присутствии хлорокиси фосфора.

Недостатками этого способа являются многостадийность процесса получения исходных кислот для конденсации (часто с использованием дефицитных или ядовитых реагентов) и низкий выход целевого продукта.

Целью изобретения является разработка простого и удобного способа синтеза замещенных 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов. Согласно предлагаемому способу используют легко доступные производные ацетофенона, получаемые ацетилированпем соответствующих производных бензола. При этом достигнуты

5 выходы целевых продуктов порядка 76 — 84%.

Предлагаемый способ получения замещенных 1-бензил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы где R, R>, Йъ Кз — водород, гидроксил, алко20 кси-, бензилоксигруппа или галоген;

Х вЂ” водород или кислород, заключается в том, что соответствующие замещенные Р-фенилэтпламина подвергают взаимодействию с производными ацетофенона и

25 серой с получением соответствующих N-арилэтиларилтиоацетамидов. Полученные тиоамиды подвергают циклизации в присутствии хлорокиси фосфора. При этом были получены

1-бензил-3,4-дигидроизохинолнновые пронзвод30 ные вместе с соответствующими оксопропзвод550386 ными, которые отделяются как легко кристаллизующпсся вещества от трудно кристаллизующихся 1-бензильных оснований.

Пример 1. 4-Метоксиацетофснон.

Смесь 108 г анизола, 112 г уксусного ангидрида и 5 г йода нагревают до 150 С (в бане), пока нс начнется отгонка образующейся уксусной кислоты (температуру в парах поддерживают в пределах 118 — 120 С). ьlерез 3 час реакционную массу охлаждают, прибавляют небольшое количество бисульфита натрия, отгоняют избыток уксусного ангидрида и апизола, а остаток перегоняют в вакууме. Вы«од 84,9 г (56,6о/о), т. кип. 140 — 141 С при 15 мм рт. ст., т. пл. 36 — 37 С (из петролейного эфира). Не вступивший в реакцию анизол вновь может быть использован для ацетилированпя.

Пример 2. Р- (3,4-Диметоксифенил) -этплтиоамид 4-метоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 0,7 г гомовератриламина, 0,6 г п-метоксиацетофенона и 0,25 г серы нагревают при

165 — 175 C (в бане) в течение 3 час. Продукты реакции после о«лаждения хроматографируют на колонке с окисью алюминия II степени активности. Вымывают последовательно петролейным эфиром, петролейным эфиром с бензолом (3: 1), (1: 1), бензолом, бензолом с хлороформом (1: 1) и хлороформом. Из фракций петролейного эфира с бензолом (1: 1) прп отгонке растворителей получают тиоамид в виде вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося при добавлении петролейпого эфира. Выход 0,85 г (75,9 /о), т. пл. 44 — 45,5 C.

Найдено, /о. .С 66,39; H 6,65; N 3,82; S 9,50.

С в -4Л Оз .

Вычислено, /о.. С 66,11; Н 672; Х 4 05;

S 9,27.

Пример 3. 1- (4-Метоксибензил) -6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин и 1- (4 — метоксибензоил) - 6,7-диметокси-3,4 - дигидроизохинолин. Смесь 0,47 г тиоамида (пример 2), 3 мл сухого хлороформа и 1,5 мл хлорокиси фосфора нагревают 2,5 час при кипении реакционной массы. Растворитель и избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме, остаток промывают 3 — 4 раза эфиром (50 мл), растворяют в 20 — 25 мл воды, экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10 /оным раствором гидрата окиси аммония и снова экстрагируют эфиром (70 — 80 мл). Прп отгонке последних порций эфира получают маслообразное вещество (0,35 г, 85,3%), представляющее собой по данным хроматографии в тонком слое смесь двух компонентов, которая при стоянии в течение двух — трех дней кристаллизуется. Бледно-желтые кристаллы

1- (4-метоксибензоильного) производного отделяют, промывают на фильтре изопропиловым спиртом (5 — 6 мл) и сушат, т. пл. 103,5 —105 "С. К =0,29 (окись алюминия II степени активности, система четыреххлористый углерод-хлороформ-этиловый спирт, 100: 40: 2).

Найдено, /о С 70,04, 70,17; Н 5,67, 5,69;

N 4,14, 3,88.

СлоН2о1«104 °

Вычислено, /о . .С 70,15; II 5,80; N 4,30.

Из фильтратов выделяют некристаллическое

4-метокспоспзильпое производное, R;= — 0,43.

B дальнейшем синтезе для превращения в тетрап1дропронзводное и Х-метилтетрагпдропропзводное ooà соединения применяют без разделения.

I I р и м с р 4. 3,- 1-Дпметоксиацетофепоп, ацстовератрон.

Смесь 138 г вератрола, 109 мл уксусного ангидрида и 5 г йода нагревают, перемешивая, при 140 — 150 С (в бане) . Через 2 час от начала реакции начинают отгонку уксусной кислоты (температура в парах около 115 С, к концу реакции в течение дополнительных 2 час температуру в бане повышают до 170 — 180 С).

Затем реакционную массу перегоняют в вакууме. Отбирают фракцию, кипящую при

147 — 148 С при 15 мм рт. ст. Выход 118,5 г (65,5<„), т. пл. 43 — 45"С. При повторной перегонке головной фракции выделяют непрореагировавший вератрол, который хложет быть вновь использован в реакции ацетилирования.

I I р и м е р 5. Р- (3,4-Диметоксифенил) - этпл25 тиоамид-3,4-диметоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 2,8 г гомовератрплампна, 2,3 г ацетовератрона и 1,16 г ромбпческой серы нагревают 3,5 час при 165 — 170 С (в бане) при перемсшпвании, помещая реакционную массу в

30 баню, предварительно нагретуюдо 148 — 150 С.

После о лажденпя реакционную массу хроматографируют на окиси алюминия II степени активности. Вы мывают последовательно петролейным эфиром с бепзолом (1: 1). бепзолом

35 с хлороформом (80: 20), (1: 1) и хлороформом. Из бензольных фракций, а также из первых фракций бензола с хлороформом (80: 20) выделяют (контроль в тонком слое окиси алюминия II степени активности) искомый

40 тноамид. Выход 3,79 г (79,1о/о). Тиоамид представляет собой вязкое маслообразное вещество, кристаллизующееся прп добавлении петролейного эфира, т. пл. 49 — 51 С.

Найдено, о/о. 63,99, 63,76; Н 6,82, 6,65;

45 3,64, 3,09; S 8,79, 8,60.

С о Нго|ч 048.

Вычислено, /о. С 64,00; Н 6,67; N 3,73;

S 8,53.

Пример 6. 3,4-Дигндропапаверин и 3,450 дигидропапаверальдин.

Раствор 1,2 г тиоамида (пример 5) в б мл сухого хлороформа смешивают с 2 мл хлорокиси фосфора, а затем кипятят 3 час с обратным холодильником. Реакционную массу

55 концентрируют в вакууме, остаток промывают эфиром (50 мл), растворяют в воде (15—

20 мл), экстрагируют эфиром (50 мл), водный слой подщелачивают 10/о-ным раствором гидрата окиси аммония и выделившееся осно60 ванне извлекают бензолом (200 мл) и хлороформом (100 мл). При отгонке растворителей получают 1,0 г (91,6 /о) вязкого маслообразного остатка, который при стоянии в течение

3 — 4 дней кристаллизуется. Его обрабатывают

05 эфиром (15 — 20 мл) и кристаллы 3,4-дигидро550386 папаверальдина отделяют и сушат, т. пл. 185—

186,5 С. Rt=-0,14 (окись ал1ом1 ния 11 сгепени активности, система хлороформ-четырех«лористый углерод, 2: 1 + 2% метанола) .

Найдено, %: С 66,46, 66,72; Н 6,64, 6,46; N

3,36, 3,49.

CroIin NOs 1/3! 120.

Вычислено, o/o С 66,50; Н 6,18; N 3,99.

11рп x rtaI Itttatttttt эфирного маточного раствора получают в остатке некристаллический

3,4-дигидропапаверин с примесью 3,4-дигидропапаверальдина.

Пример 7. З-Бром-4-метоксиацетофенон.

К смеси 5 г 4-мегоксиацетофенона, 50 мл уксусной кислоты и 20 г ацетата калия прибавляют 17 г дпоксандибромида ttptt о, аждении до 0 С. ГIосле стояния в течение 16 час ее разбавляют 300 мл воды, выпавший осадок отделяют, промывают водой, з атем перекри сталлизовывают из спирта. Выход 7,5 г (98%), т. пл. 83,5 — 85 С. К1=0,52 (окись алюминия

11 степени активности, система бензол).

Пример 8. $-(3,4-Диметоксифенил) -этилтиоампд 3-бром-4-метоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 3 г гомовератриламипа, 3,23 г 3-бром4-метоксиацетофенона и 0,92 г серы помещают в нагретую до 150 С баню, затем температуру поднимают до 150 — 170 С и держат при этой температуре 4 час. Продукт реакции после охлаждения обрабатывают бе1золом, отфильтровывают, наносяг на окись алюминия

lI степени активности, упаривают и хромагографируют, как указано выше. Из фракций бензола, бензола с хлороформом (90: 20) и (1: 1) выделяют тиоамид в виде вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося прп прибавлении петролейного эфира через три — четыре дня. Вы«од 4,6 г (78%), т. пл.

79 — 80 С.

Найдено, /о. С 53,63; H 5,35; N 2,96; S 7,48.

CIoHqqBrNOaS.

Вычислено, %. .С 53,82; Н 5,22; N 3,30;

7,54.

Пример 9. 1- (3-Бром-4-метоксибензил)6,7-диметокси-3,4-дигидроизо«инолин и 1-(3бром-4-метоксибензоил) -6,7-ди метоксп — 3,4-диГИДРОИЗО«ItНОЛИIt.

Смесь 0,43 r тиоамида (пример 3), 1 мл

«лорокиси фосфора и 3 мл хлороформа кипятят с обратным «олодильнпком в течение

2,5 час. Г1осле концентрирования реакционной массы в вакууме остаток обрабатывают эфиром (50 — 60 мл), растворяют в воде (30—

35 мл), вновь экстрагируют эфиром (50—

60 мл). Водный слой подщелачивают гидратом окиси ам.юния и выделившееся основание и",âëåêàþò эфиром (100 мл), прп упаривап1ш которого получают 0,35 г (88,5%) вязкого маслообразного вещества, кристаллизующегося при стоянци в течение дву«дней. Кристаллическую фазу отделяют и промывают эфиром. Получают 3-бром-4-метокспбензопльнос производное, т. пл. 170 †1 C.

10 Найдено, / С 56,79, 56,87; Н 4,23, 4,28;

N 3,19, 3,18.

С19Н18В гМ О .

Вычислено, %: С 56,45; Н 4,48; N 3,46.

Из эфирного фильтрата получают маслообразный остаток, при смешении спиртового раствора которого с пикриновой IIIIc10тои выделяют пикрат 3-бром-4-метоксибензильного производного, его отделяют и промывают с и и р то м, т. ил. 174 — 175 С.

Формула изобретения

Спосоо получения замещенных 1-бензпл3,- .-дпгпдропзо«пнслпнов оощей формулы

30 в," 3

35 где R, RI, R>, R3 — «одород, гидрокспл, алкокси-, бензилоксигруппа It.tè галоген;

X -- водород или кислород, с использованием Р-фенилэтилам11на и циклизации ампдов «лорокпсью фосфора, отл и40 ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения вы«ода целевого продукта, соответствующие замешенные Р-фенилэтиламина подвергают взаимодействию с производными ацетофенона и серой с послед) ю45 щей циклизацией полученны«N-арилэтиларилтиоацетамидов в присутствии «лорок1.си фосфора, Источники информации, принятые во вни1: ание при экспертизе:

50 1. Патент Франции ¹ 1587682, кл. С 0711, 27.03.70.

2. Патент CILIA ¹ 3798225, кл. 260 — 286, 19.03.74.

3. Патгп1т CILIA № 2683146, кл. 260 — 286, 55 06.07.54 (прототип) .