Способ получения -азометиновых производных дигидротестолактама

Авторы патента:

C07J73 - Стероиды, в которых циклопента (а) гидрофенантреновое ядро модифицировано замещением одного или двух атомов углерода гетероатомами

A61K31/58 - с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин (дигитоксин A61K 31/704)

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ (iц 56684!3

СОюз CGB87скмх

Социалистических

Респубгми

К АВТОРСКОМУ СВйДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. св ид-ву (22) Заявлено 27.06.74 (21) 2037360/04 с присоединением заявки ¹ (23) Приоритет

Опубликовано 30,07.77. Бюллетень ¹ 28

Дата опубликования описания 20.10.77 (51) М, Кл С 07J 73/00//

А 61К 31/58

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Л. H. Воловельский, М. Я. Яковлева и С. A. Коротков (71) Заявитель

Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

N-АЗОМЕТИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОТЕСТОЛАКТАМА

Изобретение относится к способу получения новых трансформированных стероидов, а именно N-производных дигидротестолактама с предполагаемой физиологической активностью.

Известен способ получения N - производных стероидных D - гомолактамов, исходя из D-гомолактама, путем нитрозирования последнего до N - нитрозо - D - гомолактама и восстановления в N - амино - D вЂ” гомолактам с последующим его взаимодействием с карбонильным соединением с образованием N - азометинового производного.

Недостатком известного способа является пониженная реакционная способность N-аминогруппы за счет влияния азотного атома в кольце D. Это затрудняет взаимодействие с менее активными карбонильными группами, а также циклическими кетонами, когда возникают стерические препятствия.

Данное изобретение исключает недостатки известного способа и позволяет получить новые N - азометиновые производные D - гомолактамов,. исходя из D-гомолактамов. По предлагаемому способу карбонильная компонента реагирует не с малоактивной и стерически затрудненной N - аминогруцпой, а с гидразидной группировкой гидразида секоандростановой кислоты, которая вследствие алифатического характера лишена недостатков

iN вЂ” аминогруппы. Предлагаемый способ позволяет использовать в качестве карбонильной компоненты стероидные кетоны. Хотя замыкание образовавшегося гидразона в лактамное

5 кольцо несколько затруднено из-за стерических препятствий, разработанные условия позволяют получать новые N-азометинстероидные производные с предполагаемой физиологической активностью, которые известным ме тодом синтезировать не удается.

Описываемый способ получения N - азометиновых производных дигидротесто -,àêòàìà заключается во взаимодействии эппандролактона с гидразин-гидратом, реакции полученно15 го гидразпда секокислоты с 3 - кетостероидом с образованием соответствующего гидразона, циклизации последнего в iV - азометин - Dгомол актам.

Пример. Гидразид 3P,13è вЂ” диокси - 13,1720 секоандростановой кислоты. Смесь 30 г ацетата эпиандрололакгона 300 мл метилового спирта, 120 мл гидразингидрата кипятят в течение 4 ч, после чего метиловый спирт отгоняют на водяной бане, а избыток гидразпнгид25 рата удаляют в вакууме. Остаток отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выделено

29,8 г сырого гидразида. Воздушно-сухой продукт нагревают с 150 мл эфира, охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают, зо промывают эфиром и сушат. Выход 27,5 г

566848

Составитель Е. Попова

Техрсд М. Семенов Корректор И. Позняковская

Редактор А. Соловьева

Подписное

Заказ 1885/12 Изд. М 635 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 (95 /о от теории) гидразида Зр,13и - диокси13,17 - секоандростановой кислоты с т. пл.

134 вЂ 1 С.

Найдено, %.. N 8,06.

С19НзЛгОз.

Вычислено, /о. N 8,28.

Дигидротестостерон - бензоат - гидразон-Зр, 13к - диокси - 13,17 - секоандростановой кислоты. Смесь 5 г гидразида 3P,13а - диокси-13, :7 - секоандростановой кислоты, 8 г дигидро1естостерон вЂ” бензоата и 300 мл метилового .пирта нагревают в течение 5 ч, Выпавший осадок гидразона отфильтровывают, промывают метиловым спиртом, сушат в сушильном шкафу и нагревают с 300 мл эфира. Осадок отфильтровывают, промыва.от эфиром и сушат при комнатной температуре. Выделено 8,6 г (81 % от теории) дигидротестостерон - бензоатгпдразона-3(3,13o. - дпоксп - 13,17 - сскоандростановой кислоты с T. пл. 194 вЂ 1 С.

Найдено, % . .N 4,24.

С45Н651 120з.

Вычислено, %. N 3,93.

ИК-спсктры: 3500 см вЂ” вЂ” ОН; 3315 см вЂ” NН; 1720 см вЂ”:С=О; 1672 см-, 1635 см вЂ” вЂ” вторичный амид.

17 - бензоат - 5 а - андростан-3 -азометинD - гомогидротестололактам. К охлажденному до 8 вЂ” 10 С раствору 4 r дигидротестостеронбензоатгидразона вЂ” Зр,13а - диокси - 13,17- секоандростановой кислоты в 80 мл хлороформа и 18 мл ацетона прибавляют постепенно, не повышая температуры, окислительную смесь (0,9 г хромового ангидрида, 0,9 мл концентрированной серной кислоты в 8 мл воды), Раствор перемешивают при этой яе температуре 2 ч, раскисляют избыток окислителя

8 мл метилового спирта, разбавляют водой и экстрагируют органическую часть хлороформом (4к,100 мл). Хлороформенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой. Раствор сушат сульфатом натрия и растворитель эвакуируют полностью. К выделенному сырому

5 гидразону прибавляют 94 мл муравьиной кислоты и раствор нагревают в течение 2 ч при температуре бани около 120 С. Затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, l0 раствором углекислого натрия и снова водой.

Экстракт сушат безводным сернокислым натрием и целевой продукт кристаллизуют из эфира. Выделено 1,2 г (31% от теории) 17 бензоат - 5 а вЂ” андростан - 3 - азометин - D15 гомодигидротсстололактама с т. пл. 196вЂ”

198 С.

HK-спектры: 3080, 3420 см вЂ” вЂ” третичный циклический амид, 1710, 1730 см вЂ” вЂ” С=О.

Семпкарбазон 17 вЂ” бензоат вЂ” 5 а-андростан20 3 - азометин - D - гомодигидротестололактам плавится при 243 вЂ 2 С.

Найдено, о/о. .N 9,30.

С,зНз4Кз04Вычислено, /о. N 9,33.

Формула изобретения

Способ получения N- азометиновых производных дигидротестолактама, о т л и ч а юшийся тем, что эпиандролактон подвергают

30 взаимодействию с гидразингидратом, полученный гидразид секокислоты вводят во взаимодействие с 3-кетостероидом с образованием соответствующего гидразона, с последующей сго циклизацией и выделением целевого про35 дукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент США Ко 3374233, кл. 260 вЂ” 240, 40 1968.

Способ получения -азометиновых производных дигидротестолактама

Способ получения производных 17-аза-16-кетостероидов // 421186

Способ получения 17-азастероидов // 399138

Способ получения d-11-лзаэстрона // 352889

Способ получения -ацетилдигитоксина // 560889

Способ получения 3- (4-оксо- -рамнозил) -14 -окси-буфа-4,20, 22-триенолида // 546284

Способ получения производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей // 545262

Лекарственное средство // 336023

Лекарственное средство // 243780

17бета-замещенные 3-карбоксистероиды, способ их получения, фармкомпозиция // 2104283

Изобретение относится к ингибиторам стероидной 5альфа-редуктазы, имеющим следующую формулу: где Y - кислород или сера; R - группа: а) -OR4, где R4 - водород или C1-С6 алкильная группа; б) , где каждый из R5 и R6 независимо водород или C1-C6 алкильная группа; в) , где R7 - водород или C1-C6 алкильная группа, W - группа; (I) , где R8 - C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа, фенильная группа или беннзильная группа; или (II) , где R9 - C1-C6 алкильная группа или C5-C6 циклоалкильная группа, или (III) , где R5 и R6 определены выше; г) , где каждый из R10 и R11 - независимо водород или C1-C6 алкильная группа или оба вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и азота; n - целое число от 2 до 4; R1 - водород, C1-C6 алкильная группа, C5-C6 циклоалкильная группа, C6-C9 циклоалкилалкильная группа или арильная группа; каждая из R2 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-C6 алкила, C5-C6 циклоалкила, C6-C9 циклоалкилалкила и арила или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пентатомное или гексатомное насыщенное гетеромоноциклическое кольцо, по желанию включающее по крайней мере один дополнительный готероатом, выбранный из кислорода и азота; символ обозначает одинарную или двойную связь, при условии, что, когда это двойная связь, водород в 5-положении отсутствует, и его фармацевтически приемлемые соли

22r- или 22s-эпимеры соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических и воспалительных заболеваний // 2111212

Изобретение относится к соединениям общей формулы I в форме 22R и 22S-эпимеров, где X1 и X2 являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или атом фтора, при условии, что X1 и X2 одновременно не являются атомами водорода; способы их приготовления; фармацевтические препараты, содержащие их; и использование этих соединений в лечении воспалительных и аллергических заболеваний

Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения // 2111213

Фторированные производные 17-замещенного -4-аза-5- андростан-3-она, фармацевтическая композиция // 2125061

Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, фармацевтический препарат, содержащий ингибитор 5- альфа-редуктазы // 2125879

Изобретение относится к новому способу лечения больных, например людей с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), который включает лечение путем назначения терапевтически эффективного количества ингибитора 5- редуктазы в сочетании с блокатором 1- адренергического рецептора

Производные преднизолона, способ их получения и лекарственное средство // 2132854

Производные тетрациклина // 2138507

Изобретение относится к соединениям, выполняющим новые функции ингибиторов костной резобции/промоторов остеогенеза

11-замещенные 19-норстероиды, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2140423

17-n-(2,5-бис(трифторметил)фенилкарбамоил-4-аза-5-андрост- 1-ен-3-он, способы его получения, фармацевтический состав, способ лечения // 2140926

Ингибиторы тестостерон 5-редуктазы, фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности тестостерон 5- редуктазы // 2141967

Производные 17-галоген-4-азаандростена // 2103275

Изобретение относится к новым производным 4-азаандростена общей формулы (1), в которой R - водород или C1-3алкил группа; X - хлор, бром или иод и - одинарная или двойная связи

Способ получения - замещенного 4-азаандростана // 2109746

Изобретение относится к новому способу получения производных 17 - замещенного 4-азаандростена общей формулы (I) в которой R - водород или C1 - C3 алкил; R1 - карбоксамидная группа, моно- или дизамещенная C1 - C8 алкил группой(ами); или свободная карбоксильная группа, этерифицированная C1 - C5 спиртом; и - одинарная или двойная связь; а также получения их солей