Способ получения производных 4-оксо4н-пирано-(3,2-с) хинолин-2-карбоновых кислот или их солей

 

Р

О П И С А Н И Е п 545262

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.09.75 (21) 2172446/04 (23) Приоритет — (32) 28.09.74 (31) P 2446497.9 (33) ФРГ

Опубликовано 30.01.77. Бюллетень ¹ 4

Дата опубликования описания 19.04.77 (51) М. Кл C07D491/04

С 07Р 215/06

С 07D 215(16

С 07D 309(38/(А 61К 31/58

Госуаарственный комитет

Совета Министров СССР ло аелам изобретений н открытий (53) УДК 547.859.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Фридрих Карл Гесс и Патрик Брайн Стюарт (Канада) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

4-ОКСО-4Н-ПИРАНО-(3,2-с)-ХИНОЛИН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ причем свободные валентности связаны в о-положении относительно друг друга, или метилендиоксигруппу, или их солей.

10 Эти соединения обладают физиологическим действием.

Способ основан на известной в органической химии реакции — циклизации Р,б-диоксоальдегиддиалкилацеталя при нагревании в

15 присутствии кислоты, например серной или соляной, с получением 3-окси-2-алкилпирона-4

И

Предлагаемый способ заключается в том, что замещенный 3-ацпл-4-окспхпнолин общей

23 формулы II

СООН

В

В

ОН

C0R где R3 и R4 — алкил с 1 — 4 атомами угле- 25 рода или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замещенное метилом или фенилом пиперидиноИзобретение относится к способу получения новых соединений производных 4-оксо-4Нпирано(3,2-с)хинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1 где R> и R> — одинаковые или различные— атом водорода, фтора или хлора, алкил с 1—

4 атомами углерода, фенил, окси-, алкоксиили алкилмеркаптогру.ппа с 1 — 3 атомами углерода, оксикарбонильная группа, группа вое илп морфолиновое кольцо, или R и R2 вместе означают одну из групп — СН= СН вЂ” СН = СН вЂ”, — СН2 — СНз — СНз — СНз —, где R> и Кз имеют вышеуказанные значения и

R — низший алкпл, 545262

OH 0= - С00Р

C— - СК ц 2

20

33

65 подвергают взаимодействию с низшим алкиловым эфиром щавелевой кислоты при кипячении в присутствии основного конденсирующего средства, например металлического натрия, в среде инертного органического растворителя.

Например этанола, и полученное соединение формулы III где R> и R имеют вышеуказанные значения, R — низший алкил, подвергают циклизации в присутствии кислоты при температуре кипения реакционной среды, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве конденсируюшего средства используют металлический натрий или калий, кроме того, амид натрия, гидрид натрия или третичный бутилат калия, и в качестве индифферентного органического растворителя используют спирт, толуол, тетрагидрофуран или диоксан, причем образуется сперва натриевая соль хинолина формулы II, которая при нагревании с эфиром щавелевой кислоты переводится в соединение формулы III. Циклизация соединения формулы Ill осуществляется с помощью минеральных кислот, предпочтительно с помощью смеси ледяной уксусной кислоты и концентрированной соляной кислоты при нагревании до температуры кипения реакционной среды. Не является необходимым выделять соединение формулы III. Можно использовать содержащий соединение формулы

III реакционный раствор непосредственно для циклизации. В случае необходимости полученные таким образом целевые продукты общей формулы I можно переводить в их соли. Для эчого кислоту растворяют или суспендируют в воде и желаемое основание добавляют до того, пока не достигнуто значение рН 7. Получаемый раствор соли предпочтительно подвергают сублимационной сушке, потому что при упаривании в определенных условиях целевой продукт разлагается.

Исходные соединения общей формулы II получают, например, взаимодействием соответственно замещенного анилина с эфиром

2-этоксиметиленацетуксусной кислоты при нагревании, в случае необходимости при пониженном давлении, с последующей циклизацией образовавшегося соединения общей формулы II где Кь R u R имеют вышеуказанные значения, в высококипящем растворителе, таком как дифениловый эфир, тетр алин, дифенил или ароматическое хлорпроизводное углеводорода.

Пример 1. Этаноламиновая соль 4-оксо7-метокси-4Н - пирано(3,2-с)хинолин - 2-карбоновой кислоты.

18 г натрия в 330 мл этанола, размешивая, нагревают с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 15 г 3-ацетил-4-окси8-метоксихинолина и 27 г диэтилоксалата в

15 430 мл этанола и смесь нагревают в течение

30 мин с обратным холодильником.

Полученный после охлаждения и фильтрации продукт высушивают при температуре

70 С под вакуумом в течение ночи.

Получаемый таким образом продукт конденсации формулы I I I (Rt — — ОСНЗ, Rg — = Н;

R = С Н ) в смеси из 190 мл ледяной уксусной кислоты и 85 мл 37%-ной соляной кислоты в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения и удаления неорганических солей фильтрат вливают в ледяную воду; полученный осадок промывают водой, сушат над пятиокисью фосфора, перекристаллизовывают из горячего диметилформамида и промывают ацетоном. Получают 6,2 r (33% от теории) 4-оксо-7-метокси-4Н-пирано (3,2 с)хинолин-2-карбоновой кислоты, которую обычным образом переводят в ее этаноламиновую соль. Точка плавления 257 C.

Пример 2. Исходные соединения получают следующими способами.

А. 93 г эфира 2-этоксиметиленацетуксусной кислоты при 40 — 50 С медленно добавляют к 61,5 г ортометоксианилина. Смесь затем при пониженном давлении в течение 45 мин нагревают до температуры 130 С. После охлаждения получают соединение формулы IV (R=H;

Rg — — орто-ОСН ) с выходом 121 г (91% от теории) и с точкой плавления 107 †1 С (из гексана — хлороформа) .

Б. 300 мл дифенилового эфира нагревают до температуры 230 С и при этой температуре, размешивая, добавляют 40 г вышеуказанного соединения. Затем температуру повышают до 260 С и поддерживают ее на этом уровне до окончания реакции. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. После кристаллизации из горячего диметилформамида целевой продукт еще раз фильтруют и промывают простым эфиром. Получают 20,4 r (60,6% от теории) с точкой плавления 293 †2 С.

Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в таблице.

545262 соотг

Точка плавления, С

Пример

R, 304 †3

295 — 296

280 †2

Н

Н

Н

279

8 — СН3

8 — СН3

299,о †3,5

288

273 †2

Н

Н

Н

Н

Н

8 — ОСНз

Н

279

268 83

200 †2

308 †3

292

281

277 †2

310

, -! 285

289 †2

286 †2 37 t

297 — 300

288

273 †2

Н

Н

Н

Н

Н

8 — CI

Н

Н

9 — F

8 — СI

9 — CI

9 — СНз

9 — СОзН

8 — (СНз)з

9 — М(С Н,) 1 90 (° 1 i 4H,Î) 26

282 281

Г 1 — М О

Н

256 — 257

l \

9 — M 0

7 — Фенил

8 — Фенил

289

31

32

33

34

274 — 276

285

283

293 — 295

279 †2

298

-203

3

5 б

8

11

12

13

14

16

17

18

19

21

22

23

24

8,9 — Метилендиокси

7,8 — Снз — СН,— СНз — СН3

7,8 — СН=-СН вЂ” СН=СН—

9, 10 — CH=CH — СН=СН—

7 — СН

8 — СН

9 — СН3

9 — СНз

С113

8 — СН, 9 — СН, 9 — СН(СНз) а

9 — Н вЂ” Сзн, 8 — ОСН

9 — ОСН

10 ОСН3

7 — SCH3

8 — SCH3

9 — SCH3

8 — OH

7 — М ) 9 — N С.нз

9 — Феиил К, и R3

545262

Формула изобретения

ОН т

СООН

II

20

Составитель И. Дьяченко

Редактор Л. Герасимова

Текред И. Карандатнова

Корректор Л. Котова

Заказ 538/I Изд. № 264 Тираж 589 Подписное

ЦНИИГ1И Государствснно1о комитета Совета Министров СССР

II3oI P(TcIIIIll и откРь1тий

113035, Москва, iK-35, Рауп1ская наб., д. 4/5

Типогпафия, ир. Сапунова, 2

Способ получения производных 4-оксо-4Нпирано(3,2-с)-хинолин-2-карбоновых кислот общей формулы 1 где RI u Ез — одинаковые или различные— атом водорода, фтора нли хлора. алкил с 1 — 4 атомами углерода, фепил, окси-, алкокси- или алкилмеркаптогруппа с 1 — 3 атомами углероR, да, оксикарбонильная группа, группа †>1

R„ где Ез и R4 — алкил с 1 — 4 атомами углерода или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют незамещенное или замешенное метилом или фенилом пиперндиновое или морфолиновое кольцо, или Rl и R вместе означают одну из групп — СН= СН вЂ” СН= СН вЂ”, — СН, — СН, — СНз — СН, —, причем свободные валентности связаны в о-полохкении друг относительно друга, или метилендиоксигруппу, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы 11 где Rl и R2 имеют вышеуказанные значения н Р, низший алкил, подвергают взаимодействшо с низшим алкиловым эфиром щавеле10 вой кислоты в присутствии основного конденснру1ощего средства, например металлического натрия, в среде нейтрального органического растворителя, например этанола, при кннячс 1нн и полученное соединение форму15 ль(111 где Rl Rq имеют вышеуказанные значения и

à — — низший алкил, 25 подвергают циклизации в присутствии кисло-ы, например смеси ледяной уксусной кис.1ОТЫ и КОНЦС ITPIIPOI32HHOH СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ, нрп температуре кипения реакционной среды с последующим выделеl«lei; целевого продук30 та в свободном виде илн в виде соли.

Источники информации, принятые во внимаш е при экспертизе:

1. Патент США ¹ 3832357, кл. 2бΠ— 345,9, 1974.