Способ получения замещенных (1-бензилпирролидинил-2-алкил) бензамидов или их кислых или аммонийных солей или их правовращающих или левовращающих изомеров

 

Сотов Советских

Социапистических

Республик (()) 60211< (6!) Jlîïîëèèòåëüíèй к патенту (22) Заявлено 04,0375 (21) 2109848/23-04

05.03.74 (23) Приоритет — (32) 07 02 75 г (51) М. КЛ.

С 07 13 207/08 (3I) 7407535 т 7503799 (33) Франция (43).Опубликовано0504,78. Бюллетень № 13 (45) Дата опубликования описания Ь7.0378

Гоордаротаеннмй номнтвт

Совета Министров СССР но донам изобретений н отнрмтнн (53} УДК 547. 743 ° 1..07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жерар Бюльто, Жак Ашер и Жан-Клод Монье (Франция) Иностранная фйрма

11С

t осьете д Этюд Сьянтифик з Эндюстриель де л Иль де Франс (Франция) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлУчениЯ зАмеЩенных и} †(1-БензилпиРРОлиДинил-2-A3IKHJI)-БЕНЗАМИДОВ ИЛИ ИХ КИСЛЫХ ИЛИ АММОНИЙНЫХ

СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ПРАВОВРАЩМОЩИХ ИЛИ ЛЕВОВРАЩАЮЩИХ

ИЗОМЕРОВ

{Сн, ),„ с

0А

25

СНа

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине.

В литературе широко известны мето. ды получения амидов. Предлагаемый 5 способ получения обладающих интересными фармакологическими свойствами. замещенных М вЂ (1-бенэилпирролидинил-2-алкил)-бензамидов общей формулы ь 10 воДороД алкил С1 5 или

2.-5 1

Х вЂ” водород, алкоксил С1- 5 или алкиленоксил С2 5 алкейил С а s, .У вЂ” водород или галоген, алкил С1< или алкоксил Са о,аминогруппа или замещенная аминогруппа, как алкиламин, ациламин, бензиламин, алкоксикарбониламин;

Š— водород или галоген, алкил С или алкилсульфонил С 1 о

ИЛИ Ят,,ЯО и &О„ГДЕ к И тт Π— ОДИНаКОВЫЕ или различные и означают Водород илИ алкил С которые могут образовывать атомами азота гетероцикл, который может содержать другой гетероатом;

Vl — алкилен С > с прямой или разветиленной цепью; пт — целое число, равное

1,2 или 3, или их кислых или аммонийных солей или их правовращающих или левовращающих иэомеров, заключается в том, что соединение общей формулы

СОо

Y где В галоген, гидроксил, алкоксил, имидаэолил, алкоксилкарбоксил;

Д Х,в И, имеют вышеуказанйые значения, подвергают вэаим д !

О ействию с рацем емическим, право- или левовращающим иэомером амина общей формулы

602116 г е д гп u Vl имеют вышеуказанные при охлаждении, растворяют в 1350 мл

40 значения или с производным амина кипящей воды, потом прибавляют r

f,к- . I о полученным в результате реакции его активированного угля. После горячег с хлоридом фос ора, в среде раствооридо фосфора, в среде раство- фильтрования и охлаждения полученнорителя при температуре от 10 С до тем 5 го раствора образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и пературы кипения. ( шка п и 50 С.

II и м е р, 1. Солянокислый )(†(1 сушат в сушильном шкафу при

-бенэилпирролидинил-.2-метил)-2-меток- Получают 38 г, фо ф си-5-этилсульфонилбензамид. пИрролидинил-2-метил)-2-метокси-4В реактор емкостью 6 л, сна жен набженный 10 -амино-5-сульфамоилбензамида, о механической мешалкой и термометром, т.пл. 184-186 С.

Пример 4. И -(1-ВензилпирроФ загружают 2160 мп метилэтилкетона, l

400 г К -бензил-2-аминометилпирроли- лидинил-2-метил)-2-метокси-4-аминоина и 540 r 2-метокси-Ь-этилсульфо- -5-хлорбензамид. дина и

В реактор емкостью б л, снабженный нилбенэоилхлорида, поддерживая тем- 35

15-20 С ремешивают 3 ч механической мешалкой, обратным холой темпе атуре отфильтро- дильником, термометром и тру д и т" бкой ля подвода газа, заливают 515 г метиловывают кристаллы, промывают небольшим вого эфира 2-метокси-4-ацетамидо-5количеством ледяного метилэтилкетона и сушат- при .50 С. Получают г веще- 20

850 веще- у -хлорбензойной кислоты,ф100 мл этиленства которые р р 4 50 гликоля и при перемешивании 1140 r ства которые растворяют в 2 мл

5 -ного изопропанола, фильтруют, 75 5В) на при 120 С и после охлаждения до целевого соединения, т.пл ° 170 С. 100 С прибавляют мл, н. е

500 мл 2 5 н. едкого †(- натра, предварительно нагретого до 0

)-2-Метокси- 95-100 С. Смесь кипятят с обратным бензилпирролидинил-2-метил) — -метоксихолодильником в течение 30 мин. После

-5-метилсульфонилбензамид.

В еакто емкостью 10 л, снабжен- добавления 1 л воды смесь охлаждают о 0-5 С. Органический слой деканти.— ный механической мешалкой и термомет- до — . . р т и ство яют в 800 мл метиленром, за гружают 3 л метилэтилкетона и руют и ра р

431 r Я -бензил-2-аминометилпирролиди- хлорида, который кото ый использовали для на, потом прибавляют 555 г 2-метокси- .экстрагирования водной фазы, сушат

-5- л льфонилбенэоилхлорида, под- над сульфатом магния, упаривают в

- -метилсуль д рживая температуру--ХЬ--20 С, пере- вакууме, перекр е

2 п и комнатной температу- ток из ацетона, у с шат в с шильном

У мешивают ч пр шка при 50 С и получают 350 г ре, отфильтровывают осадок, обрабаты- шкафу при

-вают ледяным метилэтилкетоном, уш ом с ат (47%) продукта, т пл. 142 1

5 С кислый и — (1при 50 С и получают 3 r. а

335 г. вещества. Пример 5. Солянокислы и ол инил-2-метил) -2-метокДля очистки это вещество переводят -бензилпирролидинил- -ме и об аботке водным раст 40 си-5-этилсульфонилбензамид. н основание при обработке водным

В реактор, снабженный мешалкой и вором аммиака, а затем подкисляют

7 3 г 2-метокастворенное в 3 л этано- холодильником, загружают, г -м основание, растворенное в си-5-этилсульфонилбензойной кислоты, ла, солянокислым этанолом. Образовав- си-— ся соль отфильтровывают, промывают 200 мл тетрагидрофурана и, r ка—

45 бонилдиимидозола. После перемешивания . Вых ., ; . 153-156(С. смеси при комнатной температуре в те-: л яным этанолом и сушат при 5

Вых д

Выхо 825 r (84.,3Ъ); т.пл. 1 и м е р 3. Фосфат -(1- енэил р . N †(-б - чение 30 мин прибавляют 9,2 г Й -бенП р

-1- зил-2-аминометилпирролидина, переме-пирро д ли инил 2-метил)-2-метоксишивают при комнатной температуре и

-амлно у ф ино-5-с льфамоилбензамида. астворитель упаривают в вакууме.

В колбу . .емкостью 4 л, снабженнУю 50 р

Остаток растворяют в соляной кисмеханической мешалкой, термометром г жают лоте, фильтруют, о ра атыва б б ют фильи обратным холодильником, загружаю го э и а 2-метокси-4- трат едким натром до р о Н 12-13, экстра500 г метилового эфира -ме ги ют хлороформом, экстракт сушат, -5-с льфамоилбенэойной кислоты, гируют хлоро

-амино- — у ф фильтруют и упаривают в вакууме.

510 мл д во ы и 547 г 1 бенэил-2-аминаг евают 20 ч Полученный бензамид растворяют в этаб б при 90-95 С. Твердое щ

О ноле, о ра ат нолом, фильтруют, промывают, сушат и пол чают 8 55 r (63%} целевого

6. К вЂ (l-Еенэилпирромывают водой, сушат над сул лидинил-2-метил)-2-метокси-4-аминомагния и выпаривают уу т в вак умеq450 г

-5-метилсульфамоилбензамид. полученного продукта рас. с.творяют при

В реактор емкостью 8 л, снабженный кипении в 1350 мл д во ы и прибавляют мешалкой, термометром, капельной

65 воронкой, загружают 220 г 2-метокситы (рН 1). Кристаллы, образовавшиеся BopoHKQ

602116

-4-амино-5-метилсуфамоилбензойной кислоты, 217 мл воды и 85,5 г триэтиламина, нагревают до 50 С до растноо рения, приливают 520 мл ацетона, охлаждают до О С и по каплям при 0-5 С 6 добавляют 92 г этилхлорформиата.

Смесь перемешивают 1,5 ч при 0-5 C прибавляют 92 г 2-бензил-2-аминометилпирролидина и после повышения .температуры до комнатной перемешивают 10 еще 2 ч ° Затем отгоняют ацетон, обрабатынают остаток 2 л воды и подщелачивают смесь 15 мл 20%-ного водного раствора аммиака. К выделившемуся основанию добавляют 85%-ную фосфорную 15 кислоту и переосаждают оонование путем обработки образовавшегося фосфата 20%-ным водным раствором аммиака.

Выход 228 г (62%), т,пл, 88-92 С.

Пример 7, Солянокислый N -(1-бензилпирролидинил-2 -метил)-2,3-диметокси-5-сульфамоилбензамид.

В реактор емкостью 4 л, снабженный механической мешалкой и термометром, загружают 1 л ацетона и 200 г М -бен25 зил-2-аминометилпирролидина, охлаждают до О. С и-прибавляют 280 r 2,3-диметокси-5-сульфамоилбензоилхлорида, поддерживая температуру реакционной среды нйже 10 С. Смесь перемешивают еще 4 ч отфильтровывают осадок,проI о мывают на фильтре, сушат при 50 С, растворяют при кипении в 600 мл диметилформамида, фильтруют, охлаждают, отделяют кристаллы, промывают их, сушат при 60 С и получают 190 г (38 5%) целевого продукта, т.пл. 208209 С. Пример 8. Й -(1-Бензилпирролидинил-2-метил)-2,3-диметокси-5/

-метилсульфамоилбензамид. 40

В реактор емкостью 2 л загружают .500 r этиленгликоля, в котором растворено 124 г метипового эфира 2,3 -диметокси-5-метилсульфамоилбензойной кислоты, при 50 С. Прибавляют 45

98 г 1-бензил-2-аминометилпирролидина и полученный раствор выдерживают при 50 С до тех пор, пока проба не будет полностью растворима в разбавленных кислотах. После разбавления 50 реакционной среды 2 л ноды и последующего подкисления 70 мл концентри-. рованной .соляной кислоты раствор обрабатывают активиронанным углем и фильтруют. Основание осаждают 20%-ным раствором аммиака.

После добавления 2 r 2-метокси-4-амино-5-хлорбензойной кислоты к полученному раствору смесь нагревают при перемешинании в течение нескольких часов, охлаждают, удаляют растворитель, растворяют остаток в хлороформе, обрабатывают раствор нодным раствором карбоната натрия,, сушат над безнодным сульфатом магния, концентрируют в вакууме и перекристаллизовывают остаток из ацетона. Получают 2,2 г (59,3%) целевого продукта, т.пл, 142-144 С.

Пример 1. Солянокислый И -(1»

"бензил-2-пирролидинилметил)-2-метокси-5-сульфамоилбензамид.

В реактор емкостью 4 л. вводят 571 r этилового эфира 2-метокси-5-сульфамоилибензойной кислоты и 1320 г гликоля. Повышают температуру смеси до

70 С, прибавляют 420 r N -бензил-2-аминометилпирролидина, выдерживают

4 ч при 120 С, охлаждают, суспендируют в воде, отфильтровывают осадок, обрабатывают раствором 300 мл 36%-ной соляной кислоты в 5 л воды, перемешивают 2 ч, отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат в сушильном шкафу при 50 С и получают 900 г целевого продукта (93%), т.пл. 232235 С.

Твердый продукт, образовавшийся после добавления небольшого количества эфира отфильтровывают, промывают

Р

60 водой, сушат и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 127 г (84,5%), т.пл. 121-122 С, i

Пример 9. N — (1-БензилпирФ ролидинил-2-метил) -2-метокси-5-метил«сульфамоилбензамид. 65

В реактор емкостью 1 л, снабженный холодильником, загружают 238 г этилового эфира 2-метокси-5-метнлсульфамоилбензойной кислоты, 78,5 г ноды и 198 r 1-бензил-2-аминометилпирролидина. Полученную суспензию нагревают при 90 С до тех пор, пока проба не будет полностью растворима в разбавленных кислотах. Затем смесь обрабатывают 1550 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и подщелачивают 20%-ным водным раствором аммиака. Твердый продукт, образующийся при добавлении небольшого количества эфира, .отфильтровывают, промывают водой, сушат при 45 С, перекристаллизовывают из кипящего абсолютного спирта и получают 211 г (58,5%) целеного вещестна, т.пл. 117-118,5"С.

Пример 10. N †(1-Бензилпирро/ лидинил-2-метил)-2-метокси-4-амнно-5-хлорбензамид.

Раствор 1,4 r треххлористого фосфора н 8 мл пиридина прибавляют по каплям при перемешинании, поддерживая о температуру 0-5 С, к раствору 3,5 г

1-бензил-2-аминометилпирролидина н пиридине. Продолжают перемешивание при 0-5 C потом при комнатной температуре.

602116

I формула изобретения ив w-С (йй ) m

О> 2 /

Составитель Г. Мосина

Ф

Редактор T. Шасганова Техред 3.давидович; Кощ ектор

Заказ 1604/l Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035gМосква д Ж-35 Раушская наб.с д. 4 5

Филиал IIIIII Патент, r. Ужгород., ул. Проектная, 4

Способ получения эамещенных И -(1-бензилпирролидинил-2-алкил) -бенэамидов общей формул

Т где А водород, алкнл С 1 g или алкенил С -g e l5 водород алкоксил С алкиленоксил С g-s алкенил .у — водород или галоген, кил С - Или алкОксил С 1, амино1-6 группа.или эамещенная аминогруппа, как ающиламин, ациламин, бенэиламин, алкоксикарбониламин;

Š— .водород,или галоген, алкил С или алкилсульфонил С или Q<, к МЬОг,где,и %а одинаковы или разлйчные и озйачают водород или алкил С1э которые могут образовывать с атомами азота гетероцикл, который может"содержать другой гетероатом) 30

% —. алкилен С1 4 с прямой или разветвленной цепью; тп — целое число, равное 1,2 или 3, или их кислых или аммонийных солей или-ин-нрававращающих или левоювращающих изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы Я где 8 - галоген, гидроксил, алкок-. сйл, имидазолил, алкоксилкарбоксилу

А, Х, У и Е имеют вышеуказанныеэна.,чения, подвергают взаимодействию с рацемическим, ирано- или левовращающим изомером амина общей формулы где Е и Vl: имеют вышеуказанные значения, или с производным амина, полученным в результате реакции его с хлоридом фосфора, в среде растворителя при температуре от -10 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислых или аммонийных солей или их пра" вовращающих или левовращающих изомеров, Приоритет по признакам:

05.03.74 при A — метил; Х вЂ” водороду У вЂ” водород; Z, — группаЯЯд

% - метилен; и1 = 1.

07.02.75 при A — водород, алкил С< > кроме метила, алкенил С ;.X — - алкоксил С 14 алкиленоксил С g алкил

С алкенил С Эр У вЂ” галоген, алкил С g g p или алкоксил С g g „аминогруп. па илй замещенная аминогруппа!, Е: — водород, галоген, алкил С .алкилсульфонил С или +g+ К&029>Ne Rg и Qg одинаковые нли разлйчные и означают алкил С которые могут образовывать с атомами азота гетероцикл;

% — алкилен С я с прямой или разветвленной цепью, кроме метилена; и = 2 или 3.