Способ получения аминофепил-циклоамидинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

404240

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

М. Кл. С 07d 27/04

Заявлено 09.Ч1.1971 (№ 1670622/23-4) Приоритет 1З.VI.1970, № 2029297.1, ФРГ

Гасударственный камитат

Свввта Министрав СССР аа делам изааретений и аткрытий

Ъ ДК 547.745.07 (088.8) Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

Дата опубликования описания 1.IV.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Гертмунд Воллвебер и Винфрид Флуке (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Байер АГ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АМИНОФЕНИЛ-ЦИКЛОАМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны циклические фениламидины, например 2- (3,4-дихлорфенилимино) -N-метилпирролидин или 2- (2,6-д|ихлорфенилимино)пир ролидин, в которых фармакологическая активность зависит от замещения фенильного ядра в орто-положении. Замещенные в метаили пара-положении, например, алкилом, хлором, галогеном, нитрогруппой или алкоксигруппой 2-фенилиминопирролидины не являются фармакологически активными.

Было найдено, что аминофенилциклоамидины общей формулы 1 где R — водород или имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости галогеном, алкокси- или окси-алкильная, алкенильная или алкинильная группа;

R> — водород;

R2 — группа COR4 или БОЯ5 (где R5 — водород), имеющая прямую нли разветвленную цепь, замещенную при необходимости хлором, окси-, циано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алки нильная, алкокси, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости од|ной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная в случае надобности одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкил-, алкокси-, циклоалкокси-, тетрагид|рофурилалкоксигруппа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, фенилалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которой ароматическое

2о кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циан-, алкилсульфонильными, ациламино-, или алкилсульфониламиногруппами, или гетероароматическая, содержащая О- или N-кольцевую систему;

Кб — имеющая прямую или разветвленную цепь алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная, фенилалкильная, фенильная

30 или нафтильная группа, в которых ароматиче404240

50

60

65 ское кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкилсульфониламиногруппами;

Rs, Rx u Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород, имеющие прямую цепь или разветвленные алкильные, алкенильные или алкоксигруппы, галоген, циано- или трифторметильные группы;

R»; u Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы; п — целое число от 3 до 5; или их соли облад ают высокой физиологической активностью.

Новые соединения имеют основный характер. Они могут быть применены в форме свободных оснований или в форме их солей, например, как гидрохлориды, сульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты или нафталинд исульфонаты.

Алкильные группы R содержат 1 — 5 атомов углерода (предпочтительно 1 — 4), алкенильные или алкинильные группы R содержат 2 — 5 атомов углерода (предпочтительно 2 — 4). Заместителями в этих группах могут быть один или несколько атомов галогена (предпочтительно 1 или 2), например фтора, хлора и брома; алкоксигруппы 1 — 4 (предпочтительно

1 или 2 атомов углерода) или гидроксигруппы.

Алкильные группы R>, R7 и R8, а также алкильные части алкоксигруппу Rs, Rz и R»» содержат 1 — 4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2). Алкенильные группы Rg, R7 и R»» состоят из 2 — 4 атомов углерода, В качестве галогенов в радикалах Rg, R7 и R8 применяют фтор, хлор и бром.

Алкильные, алкокси-, алкоксиалкилокси- и алкоксиалкильные группы К» содержат на алкильную часть 1 — 6 атомов углерод а (предпочтительно 1 — 4). Алкенильная, алкинильные, алкенилокси- и алкинилокси-группы R» состоят из 2 — 6 атомов углерода (предпочтительно 2 — 4). Циклоалкильные группы R4, а также кольца циклоалкилалкильных групп, циклоалкоксигрупп и циклоалкилалкоксигрупп

R4 содержат 3 — 7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6). Циклоалкильные кольца или циклоалкильные части циклоалкилалкильных радикалов R4 могут быть замещены одной или несколькими алкильными группами (предпочтительно 1 или 2) с 1 — 4 атомами углерода (предпочтительно 1 или 2). Алкильные части и/или алкоксичасти указанных при

R» циклоалкилалкильных, циклоалкилалкоксии циклоалкоксигрупп, а также карбэтоксиалкильной группы, тетрагидрофурилалкоксигруппы, феналкоксигруппы, феноксиалкоксигруппы и фенилалкильной группы, содержат

1 — 5 атомов углерод а (предпочтительно 1 или

2). Если эти радикалы содержат ароматические составные части, то они могут быть за5

45 мещены одним или несколькими (предпочтительно одним или двумя) радикалами: алкильными, алкоксиалкилсульфонильными-, ациламино- и алкилсульфониламиногруппами, имеющими 1 — 4 атома углерода (предпочтительно 1 или 2), и алкенильными группами, имеющими предпочтительно 2 — 4 атома углерода. Как гетероароматические и содержащие

О- или N-кольцевые системы R» могут быть, например, фурильная, пиридильная, изоксазолильная, пиримидинильная, имидазолильная, пиразолильная или индолильная группы.

Алкильные группы Rq содержат 1 — б атомов углерод а, (предпочтительно 1 или 2), алкенильные группы R„- 2 — б атомов углерода. Циклоалкильные группы имеют 3 — 7 кольцевых звеньев (предпочтительно 5 или 6).

Алкильная часть фенилалкильной группы К„ содержит 1 — 4 атома углерода (предпочти. тельно 1 или 2). Ароматические части названных при К радикалов могут иметь один или несколько заместителей .(предпочтительно 1 или 2). Если в качестве заместителей применяют алкильные, алкокси-, ациламино-, алкилсульфонильные или алкилсульфониламиногруппы, то эти радикалы имеют 1 — 6 атомов углерода (предпочтительно 1 — 4). Если в качестве заместителя применяют алкенильные группы, то эти радикалы содержат 2 — 6 атомов углерода.

Алкильные группы Rq u Rg состоят из 1 — б атомов углерод а (предпочтительно 1 — 4) .

Предлагаемый способ заключается в том, что производные анилина общей формулы (II) где R» Кь R3, Rv u R8 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с лактамами общей формулы (111) где W — кислород или сера, и, R, Rg u Rg имеют указанные значения, или с их солями, или реакционноспособными производными последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными приемами.

Под солями лактамов (III) следует понимать такие, которые содержат органические кислоты (как например, уксусную кислоту) и такие, которые содержат неорганические кислоты (например, гидрогалогениды, сульфаты).

404240

Под реакционноспособными производными лактамов понимают, например, соединения, которые получают взаимодействием лактамов или тиолактамов общей формулы (III) с неорганическими кислотами (напрпмер, с хлорводородной кислотой, трихлоридом бора, серной кислотой) или с неорганическими, или органическими галоген идами кислот (например, с фосфороксихлоридом, пентахлоридом фосфора, фосгеном, тионилхлоридюм, бензиолбромидом, пара-толуолсульфо хлор идом, или смесью из фосгена и хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорида), или с фторборатами триалкилоксония (1 — 5 атомов углерода на алкильную группу), или с диалкилсульфатами (1 — 5 атомов углерода на алкнльную группу), или алкилгалогенидами (1 — 5 атомов углерода) .

В качестве реакционноспособных производных лактама с производными анилина (II) можно подвергать взаимодействию ацетали общей формулы (Ш)

1 е

Л1К вЂ” О (С)„

1 я

A1R — A

N где R, Ке, Ro и и имеют указанные значения, и алкильные группы содержат 1 — 4 атома углерод|а.

В качестве применяемых в случае реакции обменного разложения средств для конденсации можно назвать, например, следующие соединения: неорганические кислоты (например, хлорводородная кислота, трихлорид бора, серная кислота), неорганические или органические галогенпды кислот (например, фосфороксихлорид, пентахлорид фосфора, фосген, тионилхлорид, бензоилбромид, и-толуолсульфохлорид или смесь из фосгена и хлорида алюминия или фосгена и хлорводорода или фосгена и фосфороксихлорид а), фторбораты триалкилоксония (1 — 5 атомов углерода на алкильную группу), диалкилсульфаты (1 — 5 атомов углерода на алкильную группу), алкильные галогениды (1 — 5 атомов углерода). В случае превращения тиолактамов (III), где W — сера, дополнительно к этим средствам для конденсации или без этих средств могут быть применены удаляющие серу средства, например HgO, Ag>O или Hg(CN)2.

Реакционные компоненты предпочтительно применяют в стехиометрически необходимых количествах.

В качестве растворителей можно применять все инертные органические растворители, как ароматические, при необходимости галогенированные углеводороды (например, бензол, толуол, дихлорбензол), при необходимости хлорированные, алифатические углеводороды (например, метиленхлорид и хлороформ) или тетраметиленсульфон, а также низшие али6 фатические спирты (например, метанол и этанол).

Реакционные компоненты добавляют при комнатной температуре (приблизительно 20 С) и с целью завершения реакции нагревают приблизительно до 30 — 150 С (предпочтительно до 70 — 120 С).

Полученные соединения могут быть переведены в соли. Применяемые исходные материалы известны или могут быть получены известными приемами.

В качестве исходного материала для получения предлагаемых аминофенилциклоамидинов можно применять, например, 2-, 3- или 4-карбэтоксиаминоанилин, карбметоксиаминоанилин, карбизопропоксиаминоанилин, карббутоксиаминоанилин, метилсульфонил-4-карбэтоксиамино-3-хлоранилин;

4-карбалкоксиамино-2-хлоранилин; г

0 4-карбэтоксиамино-3-хлор-5-метилапилин;

4-карбэтоксиамино-3,5-диметиланилин;

4- (N-карбэтокси-N-метиламино) -анилпн;

4-карбэтоксиамино-3-броманилин;

4-карбэтоксиамино-трифторметиланилин.

Пример 1. К раствору 41,8 г (0,42 моль)

N-метилпирролидона в 200 мл бензола при

10 — 20 С прикапывают 37,5 г (0,21 моль) фосфороксихлорида. Полученный раствор размешивают в течение 5 час при 20 С, затем при

20 С добавляют 37,8 г (0,21 моль) 4-карбэтоксиаминоанилина и в течение ночи нагревают до 60 — 70 С. Бензольный раствор отдекантируют и, охлаждая, остаток смешивают с водой и натриевым щелоком. После экстракции с хлороформом растворитель выпаривают и кристаллический остаток перерастворяют из эфира уксусной кислоты.

Выход 25,7 г 2-(4-карбэтоксиаминофенилимино) -1-метил-пирролидина с т. пл. 106—

40 107оС

То же соединение получают и нагреванием в течение 4 час эквимолярных количеств N-метилпирролидона, фосфороксихлорида или фосгена и 4-карбэтокспамино-анилина в толуоле.

Последующую переработку проводят таким же образом. Добавлением эфирной соляной кислоты получают гидрохлорид, с т. пл. 205—

207 С (с разложением).

Соответствующим образом получают:

2- (4 - карбизобутоксиаминофенил - имино)1-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2- (4 — карбаллилоксиаминофенил - имино) °

1-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2- (4 - карбокпротилоксиаминофенил - имино) -1-метил-пирролидин-гидрохлорид;

2- (4-карбометиллилокснаминофенил - имино) -1-метил-пирролидин-гпдрохлорид;

2 - (4 - карбопропинилоксиаминофенил - ими

60 но) -1-метил-пирролидин-гид рохлорид;

2 - (4 - карбо - (P - метоксиэтилокси)-ами. нофенил - имино) - 1 - метил - пирролидингидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклопропилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохло65 РНД, 404240

2 - (4 - карбоциклобутилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклопентилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклогексилоксиаминофенилимино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карбоциклогексилметилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - пирролидингидрохлорид;

2 - (4 - карбобензоксиаминофенил - имино)—

1 - метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 -(4 - карбофенэтилоксиаминофенил - имино) - 1 -метил - пирролидин - гидрохлорид;

2 - (4 - карботетрагидрофурилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - пирролид ин - гидрохлорид;

2 - (4 - карботетрагидрофурфурилоксиаминофенил - имино) - 1 - метил - пирролидин - гидрохлорид.

Пример 2. Раствор из 29 г N-метилтиопирролидона и 50 r 4-карбэтоксиаминоанилина в 400 мл этанола, добавляя 75 r окиси ртути, интенсивно размешивают в течение 8 час при 0 С и затем в течение 15 час при 80 С.

От осадка отсасывают, упаривают в вакууме и остаток перемешивают с эфиром уксусной кислоты. Выделившиеся в течение ночи кристаллы отфильтровывают и перерастворяют из смеси эфира уксусной кислоты и петролейного эфира. Получают 11,3 г 2-(4-карбэтоксиаминофенил - имино) - 1-метил — пирролидина с т. пл. 106 — 107 С. 35

Пример 3, 18 r 4-карбэтокснамино-аннлина и 18,5 г 1-метил-2,2-диэтокси-пирролидина нагревают до 110 — 140 С, причем приблизительно в течение 30 мин отдистиллнрустся освободившийся во время реакции спирт. По- 40 сле перерастворения из эфира уксусной кислоты и петролейного эфира остаток дает 12,8 г

2-(4-карбэтоксиаминофенил - имино) - 1-метил-пирролидина с т. пл. 106 †1 С.

Пример 4. Смесь из 24,3 r гидройоднда, 45 бутиролактим-5-метилового эфира, 18 г карбэтоксиаминоанилина, 100 мл этанола и 5 мл воды с обратным холодильником нагревают в течение 15 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, делают ее щелочной с помощью натриевого щелока и после переработки согласно примера 1 получают 13,7 г 2-(4-карбэтоксиамино — фенил - имино) - пирролидина с т. пл. 158 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения аминофенил-циклоами динов общей формулы где R — водород или имеющая прямую или разветвленную цепь, замещенную при необходимости галогеном, алкокси- или оксиалкильная, алкенильная или алкинильная группа;

R> — водород;

14 — группа СОИ или S0 R5 (где R — водород), имеющая прямую нлп разветвленну о цепь, замещенную при необходимости хлором, окси-, циано- или оксогруппой, или алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, алкоксиалкилокси- или алкоксиалкильная группа, замещенная при необходимости од ной или несколькими алкильными группами, циклоалкильная группа, которая может содержать одну или две двойные связи, замещенная при необходимости одной или несколькими алкильными группами, циклоалкилалкильная, тетрагидрофурфурильная, тетрагидрофурильная или тетрагидропиранильная группа, трифторметильная, карбалкоксиалкильная, циклоалкилалкокси-, циклоалкокси-, тетрагидрофурилалкоксигрунпа, феналкокси-, феноксиалкокси-, фенокси-, феннлалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси- и/или нитрогруппами, атомами галогена, трифторметильными, циано-, алкилсульфонильными, ациламино- или алкилсульфониламиногруппами или гетероароматическая, сод ержащая О- или N-кольцевую систему;

R: — прямая или разветвленная алкильная или алкенильная группа, циклоалкильная, фенплалкильная, фенильная или нафтильная группа, в которых ароматическое кольцо может быть замещено одной или несколькими алкильными, алкенильными, алкокси-, или нитрогруппами, атомами хлора, брома или фтора, трифторметильными, циано-, ациламино-, алкилсульфонильными или алкнлсульфониламиногруппами;

404240

10 мами общей формулы

Составитель И. Бочарова

Техред Т. Миронова Корректор М. Лейзерман

Редактор Т. Фадеева

Заказ 656/12 Изд. № 157 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Rs, Кт и Rs могут быть одинаковыми или различными и означают водород, прямые или разветвленные алкильные, алкенильные или алкоксигруппы, галоген-, циано- или трифторметильные группы;

Rs u Rg могут быть одинаковыми или различными и означают водород или алкильные группы; п — целое число от 3 до 5; или их солей, отличающийся тем, что производ ные анилина общей формулы где Ri, Ъ, Кз, гсг u Rs имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с лактагде W — кислород или сера, и, R, Rs u Rg имеют указанные значения, или их солями, или реакционноспособными производными с последующим выделением целевого продукта в вид е основания или переведением его в соль известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии конденсирующих средств, например органических или неорга20 нических кислот или пх галогенидов.