Способ получения 9-алкиламиноэритромициламинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

Союз Советским

Социалистичес

Республик ((1) 60 2 119 ---ИЗОБРЕТЕН Ийа

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту (5l} М. Кл.

С 07 Н 17/08 (22) ЗаявлЕно 060476 (21) 2342404/23-04 (23) Приоритет — (32) 19. 02. 76 с

Гооуааратаанный комитат

Сааата уанннотроа СССР ; но долам наобратаний н открытий (ЗЦ Р 2606663 ° 7 (ЗЗ) ФРГ (43) Опубликовано 0504.78. Бюллетень № 13 (53) УДК 547 455 07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 060378 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Роланд Майер, Эберхард Войтун, Бернд Ветцель, Вольфганг. Ройтер, Ганнс Гет и уве Лехнер (ФРГ) Иностранная фирма Д-р Карл Томэ Гмбх

ФРГ (74) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-.АЛКИЛАМИНОЭРИТРОМИЦИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Н

25

СНа-СНа 0

ОН

СНа 0СНа

Изобретение относится к новому способу получения новых производных эритромициламина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения †.синтез новых соединений, обладающих .лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги подобного действия)1) .

Предлагаемый способ получения

9"алкиламиноэритромициламинов общей формулы

Ва С* та- (СНа4- СН- СН-1йН-Е у(Г в, а, где Е означает эритромициловую груп ny формулы я (СНа) 2

ЯО.2 . Р— атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, фенильная группа, бензильная группат

М<- атом водорода, яераэветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-3 атомами углерода, фенильная группа;

Яа- неразветвленная или разветвленная моноалкиламиногруппа с 1-8 ато. мами углерода, неразветвленная или разветвленная диалкйламиногруппа с общим числом атомов углерода от 2 до 6, циклогексиламиногруппа,М -алкил— Й -циклогексиламиногруппа с 1-3 атомами углерода s алкильной части, дициклогексиламиногруппа, метоксиалкиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, диметоксиалкилами" ногруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, бенэил- или фенил. этиламнногруппа, фенильный радикал которой неэамещен или эамещен двумя или тремя алкоксигруппами с 1-3 атомами углерода, дибенэил- или дифеннлэтиламиногруппа, бенэгидриламиногруппа, M -метил- N --бензиламиногруппа, я -фенил- Ы -бензиламиногруппа, N -метил- Н -фенил- или И -зтнл- Я -фенил

602119 аминогруппа или пиперидино-, пирролидино-, морфалино-, пиперазино-, гексаметиленимино-, тиаморфолииоили гептаметилениминогруппа, которая может быть замещена метильной или бензильной группой;

Ъ4- циклогексиламиногруппа, диалкиламиногруппа с 2-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенилэтиламинагруппа, дибензиламиногруппа, феноксиметил- или фенакснэтнламиногруппа, Й -фенил- К -бензиламиногруппа, И -метил- М -фениламиногруппа или пиперидино-, пирролидино-, морфолино-, пиперазино-, тиоморфолино- или гексаметилениминогруппа, незамещенная или замешенная бензильным радикалом, атом водорода, алкильный радикал с 1-3 атомами углерода, циклогексильный радикал, бензил- или фенилэтильный радикал, фенильная группа, незамещенная или замешенная метоксигруппай, тиенил, фурил- HaH nnpHAHzx Has eyymia, алкилтиогруппа с 1-3 атомамн углерода, незамещенная или замещенная метокси- или цианорадикалом, бензилтиогруппа или фенилтиогруйпа, которая в фенильном радикале мажет быть замещена метильной группой; и — 0 или 1, или их солей, заключается в том, что аминоалкиламинаэритромицин общей формулы нР-(сн2),-сн- ск-ии-z ! I

1 2 1 где 2 (,Р,Е и и имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с солями галогенкарбамидия, солями имидийгалогена карбоновай кислоты или солями имидий-р -эфира галогентиоугольной кислоты общей формуJ1bl 1

В ф

C- 801 На1

Н где V и Р имеют вышеуказанные значения и На 2 — атом галогена, в присутствии связывающих галогенова". дород агентов. Реакцию проводят в безводном инертном растворителе, таком, как бензол, толуол, хлорбензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, ме тиленхлорид, ацетонитрил, при 0-60 С.

В качестве связывающего галогено- водород агента можно испольэовать эквимолярное количество третичного органического основания, такого, как триэтиламин, или неорганическое основание, такое, как безводный бис нарбанат натрия.

Целевые соединения можно переводить в кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. B качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, уксусная, лимонная, лаурилсульфоновая, яблочная кислоты.

Исходные аминоалкилэритромицины можно получать путем востановления соответствующих циано- или нитроалкиламиноэритромицинов с помощью активированного водорода, например, в присутствии тонкаизмельченных металлов, таких, как Палладий, платина или никель Ренея. Если используют нитроЩ производное, то получают соединения, где n — О, а если цианапроизводное, то соединения, где rt — 1. Исходные соединения формулы I известны из литературы, их получают, например, посредствам взаимодействия мачевин или тиомочевин, амидов карбоновай кислоты или сложных эфиров дитиокарбаминовой кислоты с галогенирующими средствами, такими, как фасген, 20 тионилклорид, пентахлорид фосфора, в неполярных растворителях, таких, как бензол, толуол или, 1,2-дихлорэтан.

Пример 1. И - (2- {(Диметиламина) -(метилмеркапто) -метиленамино) ц -зтил)-эритромициламин.

К 780 мг {0,001 моль) 2-аминаэтилэритромициламина и 0,3 г (0,003 моль) триэтиламина в 20 мл абсолютного метиленхларида при комнатной темпераЗ0 туре, размешивая, при отсутствии влагй добавляют раствор 210 мг (0,0012 моль) хлорида (диметилаыино)—

-(метилмеркапто}.{ -хлоркарбония в 10 мл абсолютного метиленхларида. Оставляют реагировать в течение 2 ч при комнатной температуре, три раза экстрагируют небольшим количеством воды, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Твердый остаток хроматаграфируют на колонне (основная окись алюминия, метиленхлорид-метанол, 15:1.) и получают 470 мг {53Ъ) бесцветных кристаллов, т.пл. 110-115 С (разл.). о

Вычислено, Ъ: С 58,74; Н 9,40;

К 6,37.

С„,Н„И„О„Ь.

Найдено, Ъ: С 58,69; Н 9,47;

Ц 6,51 .

Аналогичным путем получают и -(2g) — ((Пирролидино) †(метилмеркапто)-медих. тиленаминопропил -эритрамициламин, т.пл. 127 С (разл.}, выход 375 путем взаимодействия 2-аминопропилэритромициламина с хларидом ).(пирралидино)"

5 -метилмеркапто},) -хлоркарбания, M --(2-j(H-Иетиланилина)-метилмеркапто} -метиленамино) -пропил)-эритромициламин, т.пл. 142-145вС, выход 48%, путем взаимодействия 2-аминапрапилэритромицнламина с хлоридам ) (М-метиланилино)-(метилмеркаптo)) -хларкарбония.

К вЂ” (2- ((Пирролидино) †(2-цианоэтилмеркапто) -метиленамино)-пропил)-эритромициламин, т.нл. 131-133 С (раэл.), 66выход 39%, путем взаимодействия 2 ами602119

Ь нопропилэритромициламина с хлоридом (пирролидино) — (2-цианозтилмеркаптОЦ-хлоркарбония.

}(-(2- t (ÄHìGTHJià ëèíî) — (2-метоксиэтилмеркапто) -метиленамино}-пропил}—

-эритромициламин, т.пл, 127.-130 C (раэл.), выход 54Ъ, путем взаимодействия 2-аминопропилэритромициламина с хлоридом 1(диметилаелино) — {2-метоксиэтилмеркапто)) -хлоркарбония.

N-}2-}.(Циметиламино} †(пара-толилмеркапто)-метиленамино) -пропил --эрит,ромициламин, т.пл. 130-135 С (разл.), выход 47Ъ, путем взаимодействия

2-аминопропилэритромициламина с хлоридом ((диметиламино) †(пара-толил. меркапто)1 -хлоркарбония.

К - (2- 1(К-Иетиланилино) †(паратолилмеркапто)-метиленамино}-пропил1-эритромициламин, т.пл; 148-150 С (разл.), Выход 59Ъ, путем взаимодействия 2-аминопропилзритромициламина ..с хлоридом .}{М-метиланилино)-(паратолилмеркапто){ -хлоркарбония.

И вЂ” (2- ((Пирролидино) †(бензилмеркапто) -метиленамино) -пропил -эритромициламин, т.пл. 129-130 С (разл.}, выход .55Ъ, путем взаимодействия

2-аминопройилэритромициламина с хлоридом }(Пиррое1идина) †(бензилмеркапто)(-хлоркарбония.

К -(3-7(Пнрролидино)"(метилмеркапто)-метнленамино)-пропил)-эритромициламин т.пл. 116-118 С (раэл.), выход 36Ъ, путем взаимодействия

3-аминопропилэритромициламина с хлоридом ((пирролидино) - (метилмеркаптоЦ

"хлоркарбония.

К - 3" (й-Neтиланилинo} -(метилмеркапто}-метиленамино -пропил)-эритромициламин, т.пл. 124-126 с (разл.}, выход 44Ъ, пу ем взаимодействия

3-аминопропилэритромициламина с хлоридом 7 (М-рлетиланилино) - (метилмер-» капто)} -хлоркарбония.

Н -(3- ((Пирролидино)-(бензилмеркапто)-метиленамино1-IIpoiIHJIP-эритромициламин, т.пл . 130 С (разл.), выход 52Ъ, путей взаимодействия 3-амиопропилэритромициламина с хлоридом (пирролидино) †(бензилмеркапто)} -хлор« карбония.

Пример 2. К -(3- (Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-(4-бенэилпиперидил-1) -метиленамино}-пропил -эритромициламин.

К раствору 0,79 г (0,001 моль)

3-аминопропилэритромициламина и

0,24 г (0,0024 моль) триэтиламина в 10 мл метиленхлорида при О» С, размешивая, и при отсутствии влаги каплями добавляют 0,42 r (0,0012 моль) хлорида {(гексагидро-1Н-азепин-lил}}вЂ(4-бензилпиперидил-1)(-хлоркарбония, растворенного в 5 мл метиленхлорида.

Выдерживают 1 r при 0 С и 2 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор промывают водой, органическую фазу сушат сульфатом натрия створителем ОтГОняют В BGKJ» ûG, ПОсле хрОматОГраФНН на колонне (ОснОВная алюминиЯ, хлОРОФОРм-HGT2iIQJi »"20 1) получают О,бб г (60Ъ) кристаллов, т.пл. 121-124 С (разя.), 6

Вычислено,- Ъ: С 65,95; Н 9,66;

}(6,52.

С5 Н В Н-0, (1074,51} .

Найдено, Ъ: С 65,81 Н 9 74 Ч б 39

Лналогеечно. сеентезируют (здесь и далее исходные 3-аминопропил-2-аминоэтил- н 2-аминопрспилэреетрамеециламин обозначают через Ре, Б и В соответственно)

N -- 3- (Гексагидро-1Н-азепин-1.—

-ил - (ееииеииие} -иетииенеииие1 -пре0 пил -эритромициламнн, т.пл. 117-120 C (разл.), выход 60ъ, путем Взаимодействия вещества А с хлоридом $(I ексаМ vHJEpQ-1Н-йзепин-1 ил) — (BTH iGi,, iiiQ}J

-хлоркарбония.

М «е13-,}(Гексагидро-lН-азапнн-1"ил} †(н-Октиламино) -метиленамннс

° -.Е .i

-пропил}-эритромициламин, т.пл. 11225 115ОС (разл,), выход 47Ъ,путем взаимОдействия вещества А с хлоридОм ((гексаеEIJJpQ 1Н-азепин-lиll) †(H QKIiiJIамино)е -хлоркарбония.

М -. 13-}(Гексагеедро-lН-азепин-.-230 -HJI) — (бенэгеедриламино}-,метиленаминс)ПРОПИЛ ЭРЕЕТРОМИЦИЛВМиее» T . Пл . 1 3 1

133.С (разл.), выход 53Ъ, путем взаимОдействия Вещества A с хлсридс к

}. (гексагеедро-lн-азепин-1 ил) — { бе н з— ц гидриламеен)) -хлоркарбония.

}4 - 13- }.(Гексагеедро-1Н-,аз епн н-1 ил }— (диметиламино) метиленймино)-пропил . —:2

-эритромициламин, т.пл. 130 С (разя, выход 59Ъ, путем Взаимодействия Веще40 стай Ъ с хлоридом t (ãåêñàãèäpQ-1Н-йзепин-1-ил) — (диметиламино}» -хлоркарбония ..

К вЂ” }3-1(Гексагидро-1Н-азепин-1-ил)—

{диэтиламино } -метиленамепео (-пропеел -эритромициламин, т.нл. 125-128 С, 45 выход 51Ъ путем Взаимодействия Вещества. Л с хлоридом }(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) — (диэтееламино)) -хлорк йрбония.

К -I3-}.(Гексагидро-lН-азепин-l-ил)†(дибензиламино)-метиленамино)-пропил -эритромициламин, т.пл. 137-140 С (разл.), выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества л с хлоридом }(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) †{дибензилами56 но)(-хлоркарбония.

Я- (3- }(Гексагидро-1Н-азепин -1-ил)— †(пирролидинил-1)-метиленамино) -про" пил)-эритромициламин, т.пл. 111-114 С (разл.), выход 49 Ъ, путем взаимо60 действия вещества Л с хлоридом 1(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -(пирролидинил-1)(-хлоркарбония.

М - 3- Е.(Гексагидро-lН-азепин-l-ил) †(пипернднл-1) -метиленамино1-проо

65 пил -эритромициламин, т.пл . 127-130 С, 602119 выход 41Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом ) (гексагидро-1Н-азепин-1-ил) - (пинеридил-1Д -хлоркарбония.

Й - (3- (Ди-(гексагидро-1Н-аэепин-l-ил)-метиленамино.(-пропил -эритромициламин, т.пл..122-124 С (разл.), о выход 47Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом(ди-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)(-хлоркарбония.

N †(3-(.(Гексагидро-lН-азепин-l-ил) †(g -метиланилино) -метиленамино{о, -пропил)-эритромициламин, т.пл. 115 (разл.j выход 52Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом {(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) †(К-метиланилино).(-хлоркарбония.

И - 3-{.(Гексагидро-lН-азепин-l-ил)†(4-метилпиперидил-1) -метиленамино)-пропил)-эритромициламин, т.пл. 118120 С (разл.--), выход 41Ъ,,путем взаимодействия вещества A с хлоридом (гекса гидро-1Н-азепин-l-ил) †(4-метилпиперидил-l))-хлоркарбония.

К- 3- {.(Бензиламино) -(дициклогексиламино)-метиленамино(-пропил -эрито ромициламин, т.пл. 136-138 С (разл.), выход 53Ъ, путем взаимодействия вещества A c хлоридом )(бензиламино)— †(дициклогексиламино) -хлоркарбония.

Й -3-((Бензиламино) †(4-бензилпиперидил-1)-метиленамино -пропил)-зрит о ромициламин, т.пл. 105-109 C (разл.), выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом )(бензиламино)†(4-бензилпйперидил-1)j"-хлоркарбония .

К вЂ” 3 в 1(Бензиламино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 115-118 С (разл.), выход 36-оо, путем взаимодействия вещества A с хлоридом )(бензиламино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил){ -хлоркарбония.

){ -{3- )(Фенэтиламино) †(гексагид -, ро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино) -проо пил -эритромициламин, т.пл. 109-112 С (разл.), выход 45Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом „(фенэтиламино) -(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)3 -хлоркарбония.

М вЂ” 3- (Феноксиэтиламино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино - пропил)-эритромициламин, т.пл. 118120 С (разл.), выход 41Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом (феноксиэтиламин) †(гексагидро-1Н-азепин-1-mx)J -хлоркарбония.

К вЂ” 13-5(Циклогексиламино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил) -метиленамино)-пропил -эритромициламин, т.пл . 119124 C (разл.), выход 52Ъ„ путем взаимодействия вещества А с хлоридом

Г(циклогексиламино)-(гексагидро-1Н-азепин-1-илД -хлоркарбония.

,(— - (3- Бис"(диметиламино)-метиленамино -пропил — эритромициламин, т.пл. 110 С (разл.), выход 59Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом (бис-(gиметиламинo)).-хлоркарбония.

И вЂ” (3- 1(Диметиламино) †(дибензиламино)-метиленамино3-пропил -зритромициламин, т.пл. 116-119 С (разл.), выход 56Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом {(диметиламино)†(дибензиламино)) -хлоркарбония, Й -I3-j(QHMBTHJIGMHHo)-(пирролидинил-1) -метиленамино) -пропил -эритро10 мициламин, т.пл. 135 С (разл), выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом )(диметиламино)-(пирролидинил-1){-хлоркарбония.

Й-(3-)(Диметиламино) †(морфоли15 нил-4) -метиленамино1-пропил)-эритромициламин, т.пл. 125 С (разл,), "о выход 48Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ((диметиламино)— †(морфолинил-4)) -хлоркарбония, К вЂ” 3- (Диметиламино) †(N-метилани!

Щ лино)-метиленамино.{-пропил -эритромициламин, т.пл. 134-135 С (разл.), выход 39Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом t(диметиламино)†(М-метиланилино){ †.хлоркарбония.

Ф-13- (Дибензиламино) — (дизтилами- но) метиленамино -пропил -зритромицил;амин, т.пл. 130 С (разл.), выход 33Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлорицом )(дибензиламино) †(диэтиламино))-хлоркарбония.

)(— 3- (.(Дибензиламино)- бис-(2-метоксиэтил) -амино)-метиленамино)— о

-пропил -зритромициламин, т.пл. 95 С (разл.), выход 30Ъ, путем взаимодей35 ствия-вещества A с хлоридом ).(дибензиламино)) - (бис- {2-метоксиэтил) -аминаЦ-.хлоркарбония.

И- 3- (Бис-(дибензиламино)-метиленамино)- пропил -эритромициламин, 40 т.пл. 141-143"С (разл.), выход 46Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ) бис-(дибензиламино)(-хлоркарбония.

М вЂ” 13-)(Дибензиламино) †(пирроли45 динил-1)-метиленамино(-пропил -зритромициламин, т.пл. 125ОC (разл.), выход 48Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом ) (дибензиламино) †(пирролидинил-1)3 -хлоркарбо50 ния.

К - 3- (. {Дибензиламино) - (пиперидил-1) -метиленамино{-пропил -эритромициламин,) т.пл. 120-123 С (разл.), выход 59Ъ, :путем взаимодействия ве55 щества A с хлоридом ((дибензиламино)-(пиперидил-1))-хлоркарбония.

М - 13-)(Дибензиламино)-(4-бензилпиперидил-1)-метиленамино(-пропил -эритромициламин, т.пл. 118 С (разл.) о

g) выход 47Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом )(дибензиламино)"(4-бензилпиперидил-1)) -хлоркарбония.

К вЂ” (3- (дибензиламино) †(морфоли нил-4)-метиленамино)-пропил -эритроо

68 мициламин, т.пл. 123-125 С разл.), 602119

10 выход 43Ъ, путем взаимодействия .вещества А с хлоридом ((дибензиламино) -(морфолинил-4)» -хлоркарбония.

И - (3-)(дибензиламино)-(4-метилпиперазинил-1)-метиленамино»-пропил -эритромициламин, т,пл. 119-122 С (разл.}, выход 45Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ((дибензиламино)-(4-метилпиперазинил-1))-хлоркарбония, Я -13- )(Дибензиламино)»(тиоморфолинил-4)-метиленамино)-пропил}-зритромициламин, т.пл. 129-132 С (разл,), выход 51Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ((дибензиламино)-.

-(тиоморфолинил-4)» -хлоркарбония.

Й-13-}.(Дибензиламйно) †(Н -метиланилино)-метиленамино.(-пропил) -эритромициламин, т.пл. 115 С (разл.), выход 59Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ((дибензиламино)"(Й-метиланилино)(-хлоркарбония. р(— 13-5(M-метиланилино)-(N -метилциклогексйламино)-метиленамино(-пропил)-эритромициламин, т.йл, 120 С (разл.), выход 60Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом)(й-метиланилино) †(К-метилциклогексиламино)»-хлоркарбония. . N=$G- 7(N-Метиланилино)-(пирролидинил-1)-метиленамино)-пропил(-эритромициламин, т.пл. 122-125 С (разл.)р выход 49Ъ, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (К-метиланилино) -(пирролидинил-1}} -хлоркарбония, Н - 3-(.Бис-(К-метиланилино)-метиI

:ленамино — пропил} — эритромициламин, ,т.пл. 138-140 С (разл.), выход 53Ъ, путем взаимодействия вещества A c хлоридом ) бис-(N-метиланилино) -хлоркарбония.

Й - 3-P(N-Бензиланилино)-(пирролидинил-1)-метиленамино(-пропил}-эритромициламин, т.пл. 117-119 С (разЛ.), выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом((К-бензиланилино) †(пирролидинил-1)) -хлоркарбония.

Й - (3-(.(М-Бензиланилино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-метиленамино):-пропил)-эритромициламин, т.пл. 123126 С (разл.),выходом58Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом

).(К-бензиланилино) †(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)) - хлоркарбония.

М -:}3-(Бис-(4-бензилпиперидил-1)-метиленамино)-пропил -эритромициламин, т.пл. 128-130 С (разл.), выход 48Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом ) бис-(4-бензил" пиперидил-1)) -хлоркарбония.

К -(3-}.(4-Бензилпиперидил-l)— †(пирролидинил-1)-метиленамино)о

-пропил -эритромициламин, т.пл. 122 С (разл.)„ выход 52Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом )(4-бензилпиперидил-1) †(пирролидинил-1)»вЂ”

-хлоркарбония, М -12- Е(Бензиламино} — (диметиламино)-метиленамино»-этил}-эритромициламин, т.пл. 118-119 С (разл.), выход 46Ърпутем взаимодействия вещества Б с хлоридом 1(бензиламино)-диметиламино)» -хлоркарбония, М вЂ }2" 1(Бензиламино -(диэтиламино)-метиленаминс)-этил -эритромициламин, т.пл. 116-118 С (разл.), выход 49Ъ, путем взаимодействия. вещества Б с хлоридом ((бензиламино)"(диэтиламино)) -хлоркарбония °

N — )2-((Бензиламино) -(диизопропиламино)-метиленамино» -этил)-эритромициламин, т.пл. 111-112 С (разл.}, выход 39Ъ, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом((бензиламино)—

-(диизопропиламино)) -хлоркарбония, М -(2- 1(Бензиламино)-(ди-(2-метоксиэтил)-амина )-метиленамино -пропил -эритромициламин, т.пл. 109111 С (разл.), выход 51Ъ, путем взаимодействия вещества B с хлоридом

1 (бензиламино) -(ди- (2-метоксиэтил)—

-аминоЯ-хлоркарбония. р(— 2- (Бензиламино) †(тиоморфолинил-4)-метиленамино(-пропил2J

-эритромициламин, т.пл. 121-124 C (разл.), выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества В с хлоридом((бензиламино) †(тиоморфолинил-4)) -хлор30 карбония.

N -12-Г(Бензиламино-(К-этилциклогексиламино)-метиленамино»-этил -эритромициламин, т.пл. 119-124 С (разя.), выход 59Ъ, путем взаимодействия не35 щества Б с хлоридом (бензиламино)— (Ц -этилциклогексиламино)) -хлоркарбония.

К - 2-}(Бензиламино) †(К -фенилбензиламино)-метиленамино)-этил)-зритро40 мициламин, т.пл. 126-128 С (разл.), выход 60Ъ, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (бензиламино)— (К-фенилбензиламиноЦ -хлоркарбония.

)(-}2- 1.(Бензиламино)-4-бензилпи45 перазинил-1} -метиленамино(-этил3-эритромициламин, т.пл. 117-119 С (разл. ), выход 61Ъ, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом ((бензил.амино) †(4-бензилпиперазинил-1)) -хлор"

50 карбония.

Й-12- (Бензиламино) †(М-метилбензиламино) -метиленамино»-этил -эритромициламин, т.пл, 128-130 С (разл.)р о выход 48Ъ, путем взаимодействия

Qj вещества Б с хлоридом((бензиламино)—

-(К -метилбензиламино)(-хлоркарбония.

М - 2- g (Бе н зиламино) — (К-этилбензиламино)-метиленамино(-этил -эритромициламин, т.пл. 122-123 С (разл. ), выход 49Ъ, путем Взаимодействия вещества Б с хлоридом((бензиламино)—

"(М-этилбензиламино)» -хлоркарбония.

М вЂ” 2- 1.(Пирролидинил-1)-(этиламино)-метиленамино) -пропил -эритромицнламин, т.пл. 110-111 С (разл.), 602119 выход 55Ъ, путем взаимодействия вещества с хлоридом «(пирролидинил-1)— (этиламино)(-хлоркарбония, И вЂ” 12- 1(Пирролидинил-1 ) — (диэтиламино)-метиленамино(- пропил)-зритромициламин, т.пл. 107-108 С (разл.), выход 52Ъ, путем взаимодействия ве щества В с хлоридом (пирролидинил-1)- (диэтиламино) (-хлоркарбония.

)(- (2- е (Пирролидинил-1) - (н-бутиламинО) -метиленаминО -пропилД-эритрОмициламин, т.пл.,113 С (разл.), выход 52%, путем взаимодействия вещества В с.хлоридом)(пирролидинил-l)—

-(н-бутиламино)f-хлоркарбонйя.

Я -}2-)(Пирролидинил-1)-трет-бутиламино) -метиленамино) -пропил)-эритромициламин, т.пл. 106-109 С (разл.}, выход 51Ъ, путем взаимодействия вещества В с хлоридом )(пирролидинил

-1)-(трет-бутиламино} -хлоркарбония.

Я вЂ )2-)Ди-(пирролидинил-1)-метиленамино(- пропил -эритромициламин, т.пл. 104-110 С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества В с хлоридом ди-(пирролидинил-1) -хлоркарбония. g -I 2- )(Пирролидинлл-1} -(циклогек силамино) -метиленамино)-пропил}-зрит ромициламин, т..пл. 116-119"С (разл,), выход 39%, путем взаимодействия вещества В с хлОРидОм t.(ПирРОлИдинил

-1)-(циклогексиламино}(-хлоркарбония, М - 2-Е(Пирролидинил-.l} †(3,4,5— триметоксибензиламина).. -.Метиленами. —, но(-пропил f -эритромициламин, т. пл. 124-127 С (разл. ), выход 36% путем взаимодействия вещества В с хлОридОм t. (пиррОлидинил-1 } - (3 р 4 у 5-триметоксибензиламино}) -хлоркарбония.

gß -j2- Е(Пирролидинил-1) -(4-бензилпиперидил-1) -метиленамино1 -пропил}-эритромициламин, т.пл. 120ОС (разл.), выход 39%, путем взаимодей ствия исходного вещества В с хлоридом е.(пирролидинил-l) †(4-бензилпиперидил-1Q -хлоркарбония. 4 †«2-t (К-метиланилино(-(диметиламино) -метиленамино(-этил -эритроми" циламин, т.пл. 129-132 С (разл.), выход 483, путем взаимодействия соединения Б с хлоридом Е, (И-метиланили но)-(диметиламино)е-хлоркарбония. N -12-е(циклогексиламино)-,(дициклогексиламино)-метиленемино1-пропил)-эритромициламин, т.пл. 126-127 C (разл.), выход 41Ъ, путем взаимодействия соединения В с хлоридом I (цикло; гексиламино)-,(дициклогексиламино} -хлоркарбония, и -12-1(Циклогексиламино)-(4-бензилпиперидил-1)-метиленамина(-пропил

-эритромициламин, т.пл. 124-125 С . (разл.), выход 51Ъ; путем взаимодействия вещества В с хлоридом ((циклогексиламино)-(4-бензилпиперидил-1)1-хлоркарбония.

; Й вЂ” EE2- е (4-Бензилпиперидил-1. ) — (н-бу- тиламино) -метиленамино) -этил) -эритромициламин, т.пл. 119-120"С (разл.), выход 563, путем взаимодействия вещества Б с уц:ридом t.(4-бензилпипери5 дил-1)-.(н-бутиламино))-хлоркарбония.

Я -"2-t:(4-Бензилпилеридил-1)1

-(трет-бутиламино)-метиленамино -этил)-эритромициламин, т.пл. 113-116 С (разл.), выход 48Ъ, путем взаимодей-.

10 ствия вещества Б с хлоридом L(4-бензилпиперидил-1) -(трет- бутиламино))-хлоркарбония.

К-12- ((4-бензилпиперидил) -(дициклогексиламино)-метиленамино)(15 -vTHJE)-эритромициламин, т.пл, 125132 С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом

)(4-бензилпиперидил-1)-дициклогексиламино) -хлоркарбония.

26 Пример 3. 14 -13- е.(фурил-2)— (пирролидинил-1) -метиленамино — про-.

EEBJE)-эритромициламин. К раствору

1,58г (0,002моль) 3-аминопропилэритро» мициламина и О,бг (0,006моль) триэтил-1 амина в 20 мл метиленхлорида при комнатной температуре, размешивая, в от сутствие влаги добавляют 0,66 г (0,003 моль) хлорида 1 (фурил-2)-(пирролидинил-1}"(-хлоркарбония, раство-. ренного в 10 мл метиленхлорида. ОсЗ(тавляют реагировать еще в течение

0,5 ч при этой же температуре. Растворитель отгоняют EE вакууме, твердый ..Остаток хроматографируют на колонне (основная Окись алюминия„. хлороформметанол,. 75:1) и получают 0,67 г (36%} белого кристаллического продук" о та, т.пл. 95-100 С (разл,).

Вычислено, Ъ: С 62,65; Н 9,22;

Й 5,96.

40 . е 4 Н Б М 4 0 )p (939,,26)

Найдено, Ъ: С 62, 81; Н 9, 29; Я 6, 08.

Аналогично синтезируют

К -(3-$(Диметиламино)-метиленамино -пропил3 -эритромициламин, т.пл. 124 С (разл.), выход 53%, путем взаимодействия вещества A с хлоридом (диметиламино)-хлоркарбония при темо пературе 60 С.

М -) 3 -1()(-Бензилметиламино)-ме50 тиленамино)-пропил -эритромициламин, т.пл. 121-123 С (разл.), выход 59Ú, путем взаимодействия вещества А с хлоридом (К -бензилметиламино)-хлоркарбония.

55 К вЂ” 13-t (пирролидинил-1)-метиленамино.)-пропил1-эритромициламин, т.пл. 118-120 C (разл.), выход 60t,; путем взаимодействия вещества A с хло ридом (пирролидинил-l)-хлоркарбония.

60 К - 3- 1(Пиперидил-1)-метиленамино) -EEpoEEEEJE)-ýðèòpoìèöèëàìèí, т,пл.

121 С (разл.), выход 61%, путем взаимодействия вещества A с хлоридом (пиперидил-l)-хлоркарбония.

М вЂ” (3-E (Гексагидро-1Н-азепин-1-HJE)t-iv THJEaMHEEog -пропил (-эритромицил-, 13

602119 амин, т.пл. 120-123 С {разл.), вы" ход 58Ъ, путем взаимодействия вещества A с (гексагидро-1Н-азепин-1-ил)—

-хлоркарбония.

Q - Э-I. (Èîðôoëèíèë-4)-метиленамино)-пропил : — эритромициламин, т.пл. 124 С (разл.), выход 51Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлОРидом (морфолинил-4)-хлоркарбония.

° М -13- 1-(Диметиламино) -этилиденамино)-пропилj -эритромициламин, т.пл. 120 С (разл.), выход 47Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом {диметиламино) †(метил)) -хлоркарбония.

Ц -(3-$.(1-(Диэтиламино)-этилиден1 акино) -пропил -эритромициламин, т.пл. 103 С (разл.), выход 53Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом I (диэтиламино) — (метил)) -хлоркарбония.

М -P "(3;".(И -Бензилметиламино)-этилиденамино)-пропил -эритромициламин, т.пл. 118-120 С (разл.), выход 56Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом )(бензилметиламино) -(метил)(-хлоркарбония. хб

)r(-(3- 1-(пирролидинил-1)-этилиденамино)-пропил -эритромициламин, т.ал. 124-126 С {разл.), выход 40Ъ, путем взаимодействия вещества A c хлоридом ((пирролидинил-1) †(метил)1—

-хлоркарбония

К -(3-(.1-(Гексагидро-lÍ-азепин-l-ил)-этилиденамино(-пропил1-эритро9 мициламин, т. пл. 132-134 С (разл. ), выход 48Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом $ (гексагидро-iH-wsenhH-1-ил}-(метил)1 -хлоркарбония.

М-13-$1-(иетиламино)-бутилиденамино -пропил) -эритромицилаыин, т.пл. 123 С (разл.) выход 42Ъ, путем

Взаимодействия вещества A с хлоридом ((диэтцламино)-(пропил)) -хлоркарбония.

М - 13-(1-1ДИ-(2-метоксизтил) -ами- . но{-бутилиденамино -пропил) -эритромициламин, т.пл. 111-114"С (разл.), выход 52Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом(ди- (2-метоксиэтил) -амино(- (пропил) 3-хлоркарбония.

Я - (3-$ 1- (Пирролидинил-1) -бутилиден акино { -пропил ) - зри тромицилами н, T.ïn. 12Ъ-130 С (разл,), выход 57Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлориМок 1{пирролидинил-1)- {пропил){ -хлоркйрбонияа

К (3-)1 (Днэтиламино)-2-фенилэтилиденамино1-пропил)-эритромицилакий, т.пл. 105-107 С (разл.), вы ход 49Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом g(диэтиламино)-бенэил.{-хлоркарбония.

М -)3-).1-(Дибензиламино)-2-фенилэтилиденамино )-пропил -эритромициламин, т,пл. 115-118 С (разл.), выход 47Ъ, путем взаимодействия вещества A с хлоридом 1(дибензиламино)-(бензил)1-хлоркарбония.

){ »(3-t3. †(Пиррслидинил-))-2 ч -

-1

НИЛЭТИЛИДЕН»,ФИНО(-nP ПИ r>r ЗОНТPOi и ц ламин, т.пл. 126-128 С (разл.!, выход 53Ъ, путем взаимодейсTr.i!я вещества А с хлоридоы (пиррслидинил-1)†(бензил)j -хлоркарбония.

И -)3-"„1-(Гексагидро-1П-езепин-1-ил) -2-фенилэтилиденаыино)-про) йл;-—

ri

-зритроыицилаыин. т,пл, li4 )7 C (разл.), выхОД 58Ъ, пут--., званы де0ствия вещества A с хлори;:,Оы Г гексагидроазепин-1-ил) †(бензил)-хлоркарбония, К -(Ç- rrr.-(ДиэтиламинО)-бензнлиДе:-гамино(-пропил -зритроыиц .-3.. и н: т.пл. 109-112 С (разл.)р рыхол, 52Ъ, путем взаимодействия ве11;-.:-От=a А с хлоридОм t (дизтилаыиноф:=.Ийлi(-хлеркарбония.

N — )3- ; — (Пиррол Д:., :. - 1.;. - б e;;.=. «лиденамино1 -пропи r) -зритро.-,ипил-:и «, т. пл ф 132 С (разл. ), в1!х:.::,:T 4.) ": у

0,Рпутем взаимодействия вещества 7. е хлоридом ((пирролидинил- l) — (фе:: ) . -хлоркарбония.

Ж 13» Π†(пирролидипил 1) "(ОрTD .7

-метокси)-бензилиденаыи ioi- ;..po.i;..ii — з -эритромициламин, т,пл. .:.), (разл.), выход 58Ъ, Путе.,1 в ;:,и .е .:-.яствия вещества А с хгоридоы } (иир1 рОлиДинил 1) (opTQ ыетОкси ==.Пи:r)

80 -хлоркарбония.

){ - 3-1{Дизтилаыино)-тиенпл-2)у

«метиленамино(-пропилд-=.pитроы:1 iiir „ — амин, т.пл. 117 — 118 С (разл., ход 57Ъ, путем B3errtrGдerroTBirR в ще— ства А с хлОриДОМ I (Ди этила . .i НО)— — (тиенил-2) j -хлоркарбония.

К -13 Е {Пирролидинил-1) — (тиениж-2) -метиленаминс1-пропил -зри тре;.;и— циламин, т.пл. 133-135 С {раз —.. ),, 40 выход 49Ъ путем взаимод-;-яствия:.-ещества А с хлор ДОМ L (— ir p. О:п1пи й.:. r1) †(тиенил-2)g -хлоркарбО1=.ия, К -13-1(Пиридил 3) †(г,ррОледиий,i— .-1)-метиленаминоз — проппл — зрнтроыи

45 циламин, т.пл. 112 С (рази.), выход 39Ъ, путем взаимодейст:i*,я ве:.:!е-. ства А с хлоридоы j(пиридил-3) †riп1рролидинил-1)(-хлоркарбснн-i.

М -12-)(Гептагидрс-1Н-азоцин-1—

Q) -ил)-метиленамино(-этил 1-зритроыи о. циламин, т. пл. 118-119 С (разл. ), выход 38Ъ, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом 1 (гептагидро-lH-азоцин-1-ил)-хлОркарбОния, 55 Н - (2-1 (ГеКсагидро- lН-а зепи н- l-ил)-метиленаыино1 -пропил2-эритромициламин, т.пл. 114-116 С (разл.), выход 49Ъ, путем взаимодействия вещества В с хлоридом (гексагидро60 -1Н-азепин-1-ил) -хлоркарбонпя .

)(— (2- f (Циклогексил} - (пирролидинил-1) -метиленаыино (-зти-. )-зри- ромициламин, т.пл. 121-122 С {разл. выход 5 1 Ъ, путем в заимодейств и я вещества В с хлоридом C(циклогексил-(пиррОлиДинил-1) хлОркарбония, 602119

-циклогексиламиногруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части; дициклогексиламиногруппа, метоксиалкилгруппа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, диметоксиалкиламино

5 группа с 1-3 атомами углерода в алкильной части, бензил- или фенилэтиламиногруппа, фенильный радикал которой незамещен или замещен двумя или тремя алкоксигруппами с 1-3 атомами углеро10 да, дибензил- или дифенилэтиламино- группа, бензилгидриламиногрупна,, К -метил-Й -бензиламиногруппа,N -фенил- М -бензиламиногруппа, Й -метил— Й -фенил- или Й -этил-Й -фениламиногруппа или пиперидино-, пирролиди- . но-, морфолино-, пиперазино-, гексаметиленимино-, тиоморфолино- или гептаметилениминогруппа, незамещенная или замещенная метильной или бензильной группойг

Ч4 — циклогексиламиногруппа, диал-, киламиногруппа с 2-6 атомами углерода, бензиламиногруппа, фенилэтиламиногруппа, дибензиламиногруппа, фе @ ноксиметил- или феноксиэтиламиногруп- па, И -фенил-Х -бензиламиногруппа, К -метил-М -фениламиногруппа или пиперидино-, пирролидино-, морфолино-, пи еразино-, тиоморфолино- или гексаметилениминогруппа, незамещенная или замещеиная бензильным радикалом, атом водорода, алкильный радикал с 1-3,атомами углерода, циклогексильный радикал, бензил- илй фенилэтильный радикал, фенильная группа, незамещен= ная или замещенная метоксигруппой, тиенил-, фурил- или пиридильная группа, алкилтйогруппа с 1-3 атомами угле-: рода, незамещенная или замещенная ме40 токси- или цианорадикалом., бензилтиогрудпа или фенилтиогруппа, незамещенная или замещенная в фенильном радикале метильной группой; n — 0 или 1, и их солей, отличающийся

45 тем, что аминоалкиламиноэритромицин общей формулы

Формула изобретения

)г

Н

СН, ОСН, Р1 — атом водорода, неразветвленная или разветвленнав алкильная группа с 1-3 атомами углерода, фенильная И группа, бензильная группами

Ч вЂ” атом водорода, неразветвленная или разветвленная алкильная груп

2 на с 1-3 атомами углерода, фенильная группа; 60 неразветвленная или развет. вленная моноалкиламиногруппа с 1-8 ат

-8 томами углерода, неразветзлениая или разветвленная диалкиламиногруппа с общим числом атомов углерода от 2 до

6, циклогексиламиногруппа|М -алкил-Я

C-Ha1 На1

N - 2-) (Бензиламино) - (циклогексил-MeTH7xeammrcog-этил -эритромициламин, т„цл. 117 С (разл ), выход 7

М -)2-1.(Циклогексил)-(мета, пара4диметоксибензиламино)-метиленамино "зтцл -эригромициламин, т.пл. 128130 С (разя.), выход 593, путем вза-. имодействия вещества Б с хлоридом

1.(циклогексил)=(мета, пара-диметоксибензиламкно)(-хлоркарбония.

И -)2-11-(Диэтиламино) -2-фенилэтмлидеиамино(-этил -эритромициламин, ж.пи. 117-119 С (разл. ), выход 60%| путем взаимодействия вещества Б с хлорвдом 1(диэтиламино)-бЕнзил)-хлоржарбоиия.

М -(2-)1-(мета, пара-Диметоксибеизилаиино)-.2-фенилэтилиденамино)-cairn)-эритромициламин, т.пл. 124128 С (разл.), выход 49%, путем взаимодействия вещества Б с хлоридом (мета„ пара -диметилоксибензиламино)--бенэил)-хлоркарбония.

1. Способ получения 9-алкиламиноэритромициламинов общей формулы

В

Я,1

С=К-(CHг) - СН- сН-щН-К

И 1 1-Н2 Rl где Е означает эритромициловую группу формулы

HgN (CHg)tl-ÑÍ- СН- NH-Е ! 2 1 где%, Р Е и и имеют вышеуказан7| ные значения, подвергают взаимодействию с солями галогенкарбамидия, илис солями имидийгалогена карбоновой кислоты, или солями имидий- S -эфира галогентиоугольной кислоты общей формулы где Й и 7, имеют вышеуказанные значения; наР— атом галогена, в пр

И сутствии связывающих галогеноводород агентов в инертном безводном органи 602119

Составитель Г..Коннова

Редактор Т. Шарганова Тексел З.Фанта Ко ектор H. Koaa eaa

Ваказ 1604/1 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб. д. 4)5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4 ческом растворителе при температурах .между Og. + 60 С с последующим вью делением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во .внимание при экспертизе:

1. Патент США Р 3939144, кл, 260-210 Е, 17.02,76.