Способ получения (+) и (-)-формы оптически активного транс- 2,5-диметилпиперидона-4
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ /+/-И , /-/-ФОРМЫ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ТРАНС- 2,5-ДИМЕТИЛПИПЕРИ,ЦОНА-4 общей форму- , лыОR;•••U.:N' IR\^^'йодметилат 2-замещенного пиперидона- 4 общей формулыо%,'x:iIT/\CHjD-где R - водород, метил, этил, ct-фенилэтил,Р^'-Рли означают метил, отличающийся тем, что.v^ и Roимеют вышеу^сазанные зна-где R^чения, а R^ означает метил, бензил, подвергают взаимодействию с оптически активным ot-фенилэтиламином, полученную при этом смесь диастереомеров М-7о1-фенилэтил/-2,5-диметилпиперидона-4 разделяют и каждый из выделенных изомеров подвергают гидроге-^ нолизу водородом в присутствии палладиевых катализаторов.2. Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве палладиевого катализатора используют палладиевую чернь.о:>&о9)00
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
CNIH
РЕСПУБЛИН
09} 01} зц}} С 07 3 211/74
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .К ABTOPCHOlVIV СВИДЕТЕЛЬСТВУ
0 2
r К1
N
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2416069/23-04 (22) 29.10.76 (46) 23.05.84 ° Бюл.919 (72) Г.В. Гришина, Т.А.Либерчук, Т.Н. Кудрявцева н В,M. Потапов, (71) Московский государственный университет им. M.Â. Ломоносова (53) 547.821.07(088.8) (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ /+/-И
/-/-ФОРЖ1 ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО ТРАНС2,5-ДИМЕТИЛПИПЕР ЩОНА-4 общей форму,лы О где Я вЂ” водород, метил, этил, д-фенил этил, R =Р— и означают метил
1 2 1 отличающийся тем, что, йодметилат 2-замещенного пиперидона4 общей формулы где Й1 и R2 имеют вьппеуказанные значения, а R означает метил, бензил, подвергают взаимодействию с оптически активным с -фенилэтиламином, полученную при этом смесь диастереомеров
М/е(;фенилэтил/-2,5-диметилпиперидона-4 разделяют и каждый из выде- I ленных изомеров.подвергают гидроге нолизу водородом в присутствии палладиевых катализаторов.
2. Способ по п, 1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве палла- р диевого катализатора используют палладиевую чернь.
606310
Изобретение относится к новому способу синтеза хиральных з -пиперидонов — ключевых соединений для синтеза известных лекарственных пре-
1 паратов. 5
Известен способ получения оптически неактивного транс-2,5-диметилпиперидона-4 из дивинилкетонов.
Однако биологическая активность рацематов и антиподов сильно разли- 10 чается. В частности имеются сведения о сравнении анальгетической активности оптически активных изомеров ./+/" и /-/ -1 2,5-триметил-4-фенил-4пропионоксопийеридина (промедол). 15
При этом показано, что активность
/+/-формы превышает анальгетическую активность /-/-формы в 9 раз, а оптически активные диастереомеры превышают в несколько раз активность 20 рацемата.
В то же время в литературе отсутствуют данные о получении оптически активных г-пиперидонов.
Целью изобретения является разра- 25 ботка способа получения оптически активных 1 -пиперидонов.
Поставленная цель достигается способом получения /+/-и /-/-формы оптически активного транс-2,5-диметилпи- ЗО перидона-4 общей формулы
О
3S
R, Я где Й вЂ” водород, метил,зтнл, d, 4åÿèëэтил
Й =Й и означает метил.
Способ заключается в том, что йодметилат 2-замещенного пиперидона-4 общей формулы
О 2
М Я
f 50 снр» вне Вен Rl нмеыт вынеунаванные ена/ чения, а означает метил,бензил, подвергают взаимодействию с.оптически активным о -фенилэтиламином. Получен55 ную при этом смесь диастереомеров
N- L emmsvmn/-2,5-диметилпиперидона-4 разделяют, и каждый из выделенных изомеров подвергают гидрогенолизу водородом в присутствии палладиевых катализаторов, например палладиевой черни.
Пример 1. Смесь 15 r (0,05 моР) иодметилата 1,2,5-триметилпиперидона-4, 75 мл ацетона, 50 мл воды и 6,29 мл (0,05 мол) /-/ d.-фенилзтиламина нагревают с обратным холодильником на водяной бане до 80 С в течение 2 ч. После охлаждения реак ционной смеси растворитель удаляют в вакууме," остаток насыщают поташом и экстрагируют эАиром, эфирный экстракт сушат над M@SO эфир удаляют, получают 10 г (807) частично закрис" таллизованного желтого масла. Хромато. графирование на силуфоле в системе бензол: ацетон = 5:1 показало присутствие двух веществ с к 0,3 и Р 0,5.
Для выделения хроматографически чистого. продукта реакции полученное масло в 5 мл бензола наносят на короткую колонку, наполненную силикагелем, и элюируют смесью петролейного эфира с эфиром (9;1). Получают 9,8 г светло-желтого масла.
Найдено,X: С 78,24; 78,45; Н9,45;
9,41; N 6,32, 6,35. С.1 Н < NO. Вычисле. но,X . С 77,9; Н 9,12; 14 6,05.
Полученную при этом смесь изомеров делят следующим образом. К 9,8 г хроматографически чистой смеси изомеров
М-/Й-фенилэтил/-2,5-диметилпиперидона-4 добавляют 10 мл петролейного эфира. Выпавшие .белые кристаллы отфильтровывают и промывают холодным пентаном.Получают 1,3 r (13K) изомера 1Уа с Rg 0,3 (бензол:ацетон 5. 1, силуфол), т.пл. 123-124 С (из пентана) ° Ìàññ-спектр т/У (Ж): /M+/ 231/6/
216/35, 112/19; 105/ l00/, 56/20.
ИК-спектр:1710 см"" /С О/.
ПМР спектр, д"/мд/ в СС1;
0,93 /д, СН при С /, 1, l3 /д СН при С2/ 1,41 /д.СНЗ фенилэтильного заместителя/, 1,86 /е, Н4п/, 3,09
/кв.Ho / 4, 15 /кв. Н при С /. Фильтрат упаривают. Хроматографический контроль оставшегося количества реакционной смеси (снлуфол, бензол: ацетон 5. 1) показывает присутствие изомера 1Уб с8 0,5 и следы изомера
1уа с R 0,3. Для выделения изомера с Rg 0,53 г смеси изомеров наносят на колонку, наполненную силикагелем "в петролейном эфире. Элюируют последо вательно петролейным эфиром, смесью
Редактор Л. Утехина Техред Т.Фанта
Корректор Г. Решетник
Заказ 3916/3 Тираж 410, Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5 о Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4
3 6063 петролейный эфир: бензол в соотношении 1:1, фракции, содержащие изомер с йр 0,5, объединяют и упаривают. Получают. 2,9 r светло-желтого хроматографически индивидуального мас- 5 ла.
Масс-спектр rn/I?/7/: /М+/ 231/5/;
216/30/, 112/20/; 105/ 100/; 56/ 19/.
ИК-спектр: 1720 см "/С=О/.
ПМР-спектр d /мд/ в СС1 .0,73/д, СН 1() при С /0,83/д, CH при С /, 0,93/д
СН фенилэтильного заместителя/, 4,22 (кв.СН фенилэтильного заместителя/.
Для получения одного из антиподов
2,5-диметилпиперидона-4 в прибор для .гидрирования помещают 1,3 г иэомера, 13 мл уксусной кислоты. Гидрируют в присутствии палладиевой черни до полного исчезновения исходного вещества (хроматографический контроль)..
По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, уксусную кислоту и образующийся этилбензол удаляют в вакууме. Получают 0,85 г (807) желто- 25 ватых кристаллов ацетазол 2,5-диметилгиперидона-4. Очистку ацетата .прово— дят возгонкой в вакууме. Получают белое кристаллическое вещество, расплывающееся на воздухе: Масс-спектр гпИ/Ж/ 127 /100/; 112/57/;: 84/44/
70/71/; 60/67/.
ИК-спектр (свободное основание)
17 10 см "/C=O/; 3250 /-Нсм " ПМР-спект" (свободное .основание); d"/мд/ СС1, 0,86 /д.СН при С /, 1,10 /д,CP пpu
С2/
Кривая дисперсии вращения (ДВ) в .метаноле /М/310-333,7о (впадина), /М/ < +990 (пик), /M/ +оо -95
Другой антипод получают аналогично
10 4 и после гидрогенолиза изомера 1Уб получают 0,7 г, (77X) ацетата, Уб. т.пл. 90-92©(возогнанный)
Масс-спектр raÈ /Ж/: M /127/100/, 112
/66/, 84/40/; 70/60/; 60/60/.
ИК-спектр (свободное основание);
1710 /С О/, 3250 см /Н/.
IlMP-спектр (свободное основание), Фмд/, СС1 0.86 /д.СН> при С -атоме/ 1,10/, СН> при С вЂ” атоме/ °
Кривая ДВ в метаноле /М/ „о +400 (пик), М 27о -420 (впадина) /N/ 2 о -3 50 (плечо) . /М/ оо +300
Пример 2. Смесь 1,5 r (0,0042 мол) иодметилата 1-бензил2,5-диметил-пиперидона-4, 0,5 r (0,0042 мол) /-/d -фенилэтиламина, 0,5 г воды оставляют на ночь и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над Мс зо . После удаления эфира получают 0,6 r (57X) масла, хроматогра фический контроль которого показывает наличие двух веществ с 9 0,3 и R< 0,5 (силуфол, бензол: ацетон =
=5.1). К 0,6 r масла прибавляют 6 мл петролейного эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают пентаном. Получают О,1 г вещества с Rg 0,3 (силуфол, бензол: ацетон = 5: 1) т.пл. 122-123 С, не дающей депрессии температуры плавления смешанной пробы с иэомером 1Уа, полученным в примере 1. Остаток, содержащий в основном вещество с 0,5, наносят на колонку, наполненную силикагелем в петролейном эфире, элюируют петролейным эфиром, смесью петролейного эфира и эфира (9:1). Получают
0,45 r вещества, идентичного по R<, ИК-,КД- и ЯМР-спектрам изомеру 1уб, полученному в примере 1.
