Способ получения 11-дезоксипентанорпростагландинов или их солей
Союз Советских
Социалистических
Республик (i Ц б13 719
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 070176 (2)) 2310606/23-04 (23) Приоритет . — (32) (51) И. Кл.
С 07 С 177/00
Гасударственный комитет
Совета Мнннотроа СССР но делам нзобретеннй н открытнн (33) (31) (53) УДК 547.514. 71..07 (088. 8) (43) Опубликовано 300678. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 290678 (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шаф, Джеймс Фредерик Иглер (США), Джесджит Сингх Биндра (Индия) и Ганс Юрген Эрнст
Гесс (ФРГ) Иностранная фирма Пфайзер ИНК (США) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ДЕЗОКСИ- С(О—
-ПЕНТАНОРПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕИ
Ar (К), Изобретение относится к синтезу новых аналогов простагландинов природного происхождения, обладающих фармакологическими, свойствами, а именно к способу:получения новых 11-дезоксии -пентанорпростагландинов обшей формулы
\ где ат- с- или )Ъ -тиенил, 5-фенил- - . 18
"или 5-фенил- Я -тиенил, 5-низший алкил- A - или P -- тиенил,, а-или Р --нафтил, тропил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-дихлорфенил, 3,5-диметилфенил или фе- 20 нил, монозамещенный бромом, хлором, фтором, трифторметилом, фенил-низшим алкилом или низшей алкоксигруппойт
Ц вЂ” водород или метил;
Кт- водород, алкил с 1-10 атомами 25 углерода, аралкил с 7-9 атомами углерода, о — или Р -нафтил, фенил или . фенил, замещенный низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, хлором, бромом, Фтором или Фенилом; 30
М/ — одинарная или цис -двойная .связы — одинарная илн трин двойная связь
Y и Х- каждый кетогруппа, ( или 0, нли их солей.
С целью расширения ассортимента аналогов простагландинов, обладающих фармакологическими свойствами, предлагается способ их получения, основанный на,известном методе мягкого кислотного гндролнэа и заключающийся в том, что соеДинение общей Формулы
З где Н"- 2-тетрагидропиранильная или диметил- тре -бутилсилильная группа, гидролизуют обычно в присутствии кислотных катализаторов для получения соединений формулы (I ), где или Используют любую кислоту, которая не влечет разрушения молекулы в про613719 цессе изъятия защитной группы, например 65%-ную водную уксусную кислоту. Защитную диметил- трет -бутилсилильную группу удаляют тетраллиламмонийфторидом в таком растворителе, как тетрагидрофуран. В случае, когда в продукте гидролиза Х вЂ” кетогруппа его Ф восстанавливают обычно с помощью боргидрида натрия в соединение, где Х -С о< или (. Для получения соН ОН едийения формулы (I ), где Y — кетогрупца, продукт гидролиза окисляют обычно с помощью реагента Джонса, причем Х защищают в процессе окисления для получения соединений, в которых Х содержит OH-группу. Полученные целевые соединения вы— деляют в виде свободной кислоты или в виде солей известными методами. Пример 1. 9 -Окси-15,4.†(тетрагидропиранилокси-2)-16-(я,-хлорфенил)-13- rpaee — из -тетранорпростеновая кислота (исходный продукт1. Гомогенный раствор из 537 мг (1,0 ммоль) метил-9 с-ацетокси-15 .<— †(тетрагидропиранилокси-2)-16-(п -хлорфенил) -13- транс — к -тетранорпростеноата, 3,0 мл (3,0 ммоль) 1,0 н.водного раствора гидраокиси натрия, 3,0 мл метанола и 3;0 мл тетрагидрофурана, (ТГФ) перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, затем реакцию гасят, добавляя 3,0 мл (3,0 ммоль) 1,0 н.водного раствора соляной кислоты, разбавляют этилацетатом, органический слой сушат безводным сульфатом магния и концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая целевую кислоту. Пример 2. 9-Оксо-15M †(тетрагидропиранилокси -2) -16-!, и -хлорфенил)-13-трсснс — ил -тетранорпростеновая кислота (исходный продукт): К раствору, охлажденному в атмосфере азота от -15 до -20 С, из 199 мг (0,371 ммоль) 9, -окси-15х -(тетрагидропиранилокси-2)-16-(n -хлорфенил)— "13- рюнс - co -тетранорпростеновой кислоты в 4 мл ацетона добавляют по каплям 0,163 мл (0,408 ммоль) реактива Джонса, перемешивают на холоде 15 мин, затем гася, добавляя 0,194 мл изопропанола, снова перемешивают на холоде в течение 5 мин, затем разбавляют этилацетатом. Органический раствор промывают водой и насыщенным рассолом, сушат безводным сульфатом магния и концентрируют,, получая целевую кислоту, которую используют без очистки. Пример 3. 9-Оксо-15 -окси-16-(n -хлорфенил)-13- rpar c — ж -тетранорпростеновая кислота. Гомогенный раствор, содержащий 175 мг (0,328 ммоль) 9-оксо-15<— -(тетрагидропиранилокси-2) -16-(и-хлорфенил)-13- транс — и -тетранорпростеновой кислоты в 5 мл смеси уксусная кислота-вода (65:35), перемешивают в атмосфере азота 20 ч и концентрируют вращательным выпариванием на масляном насосе. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, получая целевую кислоту. Пример 4. 9оС -Окси-15 С— -(тетрагидропиранилокси) -lб-фенил-. -5- цис -13- транс — и -тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт) . К раствору 3,83 r (4-карбогидрокси- л -бутенил)-трифенилфосфонийбромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида Пример б. 9-Оксо-15- < -окси-16-фенил-5- цис -13- тр нс — ш-тетранорПростадиеноэая кислота. Раствор 1,3 r 9-оксо-15с -(тетрагицропиранилокси-2)-16-фенил-5- цис— -13-транс-простадиеновой кислоты в 20 мл смеси ледяная уксусная кислотавода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 25 С 18 ч, затем концентрируют вращательным выпариванием. Оставшееся сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагеля, вымывая хлороформом и этилацетатом. После элюирования менее полярных примесей получают 450 г целевой кислоты. (ДМСО) в атмосфере азота добавляют 11,9 мл 2,1 М раствора метилсульфинилметила натрия в ДМСО. К этому красно15 ватому раствору добавляют по каплям раствор 1,2 (3,3 ммоль) 2-(5< -окси-2P ) -3 - ((тетрагидропиранилокси-2) -4-фенил- rpnнс -1-бутенил-1) -циклопентил-1 4 -(ацетальдегид) — () -гемиЗ) ацеталя в 15,0 мл сухого ДМСО в течение 20 мин, перемешивают 20 ч при комнатной температуре и выливают в смесь ледяной воды, 10%-ной соляной кислоты (60 мл) и этилацетата (100 мл) . Кислотный раствор. экстрагируют этилацетатом (2 м 100 мл) и собранные органические экстракты промывают водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля, вымывая зтилацетатом. После удаления примесей получают 2,0 r целевой кислоты. Пример 5. 9-Оксо-15- W-(тетрагидропиранилокси-2) -1 б-фенил-5- цис-13- транс- и>-тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт). К раствору, охлажденному до -10 C в атмосфере азота и содержащему 1,33 r (2,9 ммоль) 9<- -окси-11-дезок40 си-15С вЂ (тетрагидропиранилокси-2)-16-фенил-5- rpaue -13-и -тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл технического ацетона, добавляют по каплям l,26 мл реактива Джонса, 5 мин выдер45 живают при -10 С, добавляют 1,0 мл 2-пропанола, перемешивают 5 мин, добавляют 100 мл этилацетата, промывают водой (3 50 мл) и рассолом (1 х 50 мл), сушат сульфатом магния и концентрируют, получая 1,3 r целевой кислоты. 613 ИК-спектр (CHCI g ) показывает широкую гидроксильную абсорбцию 3200-3650 см, сильную карбонильную абсорбцию на 1740 см (кетон) и на 1710 см . (кислота) и среднюю абсорбцию на 970 см для ðñ нс -двойной связи. Пример 7. 9-Оксо-11-дезокси-15. -окси-lб-фенил-о -тетранорпроста-5 новая кислота. Гетерогенную смесь из 800 мг 9-ок" со-ll-дезокси-15ос.-окси-16-фенил-5- цис -13- транс -u5-тетранорпростановой кислоты и 100 мг 1ОЪ-ного палладия на угле в 50 мл метанола перемешивают при 1 атм водорода 2 ч, фильтруют через прокладку из цеолита и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, 15 вымывая хлороформом. Получают целевую кислоту. Пример 8. 9К 15А. -окси-16-фенил- и -тетранорпростановая кислота и 9р, 15 Р-окси-16-фенил-и - н) -тетранорпростановая кислота. К .раствору 100 мг 9-оксо-3.5 -окси-16-фенил- и -тетранорпростановой кислоты в 30 мл метанола, охлажденному до О С, добавляют раствор 500 мг боргидрида натрия в 50 мл метанола, охлажденный до О С, смесь перемешивают при О С 20 мин и l ч при комнатной температуре, затем разбавляют 6 мл воды и концентрируют. Концен=рированный раствор разбавляют этилацетатом и подкисляют до рН 3 1ОЪ-ной соляной кислотой. Слой этилацетата промывают водой (2 х 10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют. Сырой остаток очища- 35 ют хроматографией на колонке силикагеля, вымывая смесью хлороформ-метанол, получают сначала 16 мг 9, 154.-изомера целевой кислоты в виде вязкого масла, 58 мг смеси С эпимеров и 40 затем 10 мг 9р, 15 -иэомера целевой кислоты. П-р и м е р 9. 9-Оксо-15-P-(тетрагидропиранилокси-2) -16-(и -толил)-13- транс -ю - етранорпростеновая кислота (исходный продукт). Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-ок- 45 со-15Р -(тетрагидропиранилокси-2)-16.-(и -толил)-5- цис -13-транс -простадиеновой кислоты в 20 мл этилацетата, содержащий 30 мг 10Ъ-ного палладия на угле, перемешивают при 1 атм водоро- 50 да и 0-5 С 1 ч, затем останавливают .приток водорода, смесь фильтруют и выпаривают, получая 200 мг целевой кислоты в виде бесцветного масла. П. р и м е р 10. 9-Оксо-15р -окси- 58 -16-(и -толил) -13- транс — си-тетранорпростеновая кислота. Раствор 200 мг (0,445 ммоль) 9-оксо-15P †(тетрагидропиранилокси-2)-16-(и -толил) -13- rp ec — co -тетра- 60 норпростеновой кислоты в 10 мл смеси ледяная уксусная кислота-вода (65:35) перемешивают в атмосфере азота при 719 25 С 18 ч и затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное неочищенное масло очищают хроматогра" фией на колонке силикагеля (Иэллинкродт CC-7), вымывая метиленхлоридом и эфиром. После элюирования менее полярных примесей получают 50 мг целевой кислоты. ИК-спектр (CHCf ) показывает широкую гидроксильную обсорбцию на 36503200 см, сильную карбонильную абсорбцию на 1740 см 1и 1710 см 1дЛя кетона и кислоты соответственно и аб" сорбцию на 970 см + для транс-двойной связи. Пример 11. 9,15-Диоксо-16-(м -толил) -5- Чис -13- тРанс-се-тетранорпростадиенов ая кислота. I(раствору, охлажденному до-10 С в атмосфере азота, 130,мг (0,35 ммоль) 9-оксо-15оС -окси-16- (м -толил) -5- цис-13- тран -ж-тетранорпростадиеновой кислоты в 20 мл технического ацетона добавляют 0,14 мл реактива Джонса, 3 мин перемешивают при 0 C затем добавляют 5 капель 2-пропанола, смесь перемешивают еще 5 мин, разбавляя 50 мл этилацетата, промывают водой (2 х20 мл) и рассолом (1 х 20 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют вращательным выпариванием. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке силикагеля. После элюирования менее полярных примесей получают 100 мг целевой кислоты. HK-спектр (СНС() показывают сильЭ ную карбонильную ебсорбцию на 1740 см для кетона, 1710 см 1 для кислоты и 1660 см 1 и 1610 см <для енона. Пример 12. 9 A-Ацетокси-15С†(тетрагидропиранилокси.-2)-16-(м -толил)-5-цис -13-транс -ит-тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт) Смесь ЗОО мг (0,625 ммоль} 9 A.-окси-15& (тетрагидропиранилокси-2)»16-(и -толил)-5- цис-13- транс- аи-тетранорпростадиеновой кислоты, 1,88 мл пиридина и 0,28 мл уксусного ангидрида перемешивают ° 5 ч в атмосфере азота при 50 С, выливают на лед-воду и экстрагируют этилацетатом, промывают водой (1 к 20 мл) и рассолом (1 х 20 мл), сушат сульфатом натрия и концентриру ют, получая 306 мг целевой кислоты. Пример 13. 9,(.-Ацетокси-15еС -окси-16-(м -толил)-5- цис -13-rpaec- и -тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 306 мг 9 4 -ацетокси-15С†(тетрагидропиранилокси-2)-16-(м -то лил)-5- ис -13-трсанс — eu-тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл смеси ле. дяная уксусная кислота-вода (65:35) перемешивают 13 ч в атмосфере азота при 25 С, затем концентрируют вращательным выпариванием. Полученное сырое масло очищают хроматографией на колонке силикагеля, вымывая этилацетатом и метиленхлоридом. После алюиро613719 8 вания менее полярных примесей получают 85 мг целевой кислоты. ИК-спектр (СНС(} показывает карбонилъную абсорбцию на 1730 см 1и широ кую гидроксильную абсорбцию на 36503200 см 1 . Пример 14. 9 A.-Ацетокси-15- 6 -оксо-16-(М -толил) -5- иис-13- трсхнс - и -тетранорпростадиеновая кислота (исходный продукт) . К раствору, охлажденному до -10 C в атмосфере азота, 85 мг (0,19 ммоль) )p 9 - -ацетокси-.15 С -окси-16- (N -TQJIHJI) -5- ис-13- трпис — .. -тетранорпростадиеновой кислоты в 10 мл техническог. ацетона добавляют 0,07 мл реактива Джонса. Через 3 мин при О С добавляют 5 капель 2-пропанола, перемешивают 5 мин, разбавляя 30 мл этилацетата, промывают водой (2 х 20 мл) и рассолом (1 х 20 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют, получая 80 мг целевой кислоты. Пример 15. 9 с-Оксо-15-окси-16- (Х -толил) -5- цис-13- транс — и -тетранорпростадиеновая кислота. Смесь иэ 80 мл (18 ммоль) 9w -ацет- кси-15 -оксо-16- (м -толил-) -5- quc, -13- rpnee -со-тетранорпростадиеновой кислоты, 0,5 мл 1,0 н.водной гидроокиси натрия, 2 мл ТГФ и 1,5 мл метанола перемешивают при 27 С 12 ч, концентрируют выпариванием, и сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (Маллинкродт CC-.7), элюируя метиленхлоридом и этилацетатом. После элюирования менее полярных примесей получа" ют 18 мг целевой кислоты. 35 ИК-спектр показывает сильную абсорбцию на 1660 см для бензина и 1610 сМ4 для енона и широкую гидроксильную абсорбцию на 3650-3206 см- . Пример 16. л -Бифенил-(энан- 40 тиомер)-9-оксо-11-деэокси-15 %-окси-16-фенил-5-иаэс -13= транс — из -тетранорпростадиеноат. К раствору 365 мг (1,02 ммоль) (энантиомера) 9-оксо-11-дезокси-15-А @; -окси-16-Фенил-б-иис -13- транс — ce— тетранорпростадиеновой кислоты в 40 мл метиленхлорида добавляют 11,7 мл 0,1 М раствора 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в метиленхло-, риде. Раствор перемешивают в атмосфе 50 ре азота 18 ч и концентрируют. Остатак очищают хроматографией на силикагеле„ вымывая смесью бенэол-хлороформ. Получают 20 мг белого твердого целевого вещества, т.пл. 68-70"C. П р е р 17. н -Децил-(рацеми-1 ческий}-9-оксо-11-дезокси-15А. -окси-16-фенил- цис -5- траис — и9 -тетранорпростадиеноат. К раствору 30 мг (рацемического) 9-оксо-ll-дезокси-15А.-окси-lб-фенил - цис -5- транс — со-тетранорпростадив новой кислоты в 25 мл эфира добавляют раствор диаэодекана в эфире, затем применяют 10%-ный метанол в метилен-,.66 хлориде в качестве элюента (ttp исход ного материала 0,33, Ry продукта 0,82), Раствор концентрируют и сырой продукт очищают хроматографией на колонке, получая 5 мг целевого вещества в виде вязкого масла. Пример 18. 9-Оксо-15Х-окси -16-(3,5-диметилфенил) -5- цис "13— rpa c †-тетранорпростановая кислота Раствор 409 мг 9-оксо-15-(диметил — тает -бутилсилилокси)-16-(3,5-диМетилфенил) 5-цис -13- rpaqc -. и-тeтpa« норпростановой кислоты в. 13 мл сме си уксусная кислота-вода (65:35) и 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгоняют с бенэолом (трехкратным объемом) при пониженном давлении с образованием азеотропной смеси. Сырой продукт очищают хроматографией с силикагелевым наполнителем, вымывая смесью бейзол-хлороформ (l:1), а затем хлороформом. После удаления менее полярных загрязняющих веществ получают 157 мг (50%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР в Р (СДС(З )г6,83 и 6,61 (синглеты)-ароматикау 5,74 и 5,51 (мультиплет) rparrс -олефин; 5,51-5,16 (мультиплет) и,ис -олефину 4,45-4,16 (мультиплет) СНОН; 2,77 (дублет; 7 Гц)-СН (Щ ; 2,29 (синглет) CH К-спектр, см (CHCt ); 1735, 1710 карбонильные группы; 965 транс -олефин. Пример 19. 9-Оксо-15 ф-окси-16-(3,5-диметилфенил)-5- иаэс-13- тосинс -co -òåTðàíîðïðoñTàHoâàÿ кислота. Раствор 440 мг 9-оксо-15-(диметил— трет -бутилсилилокси)-16-(3,5-диметилфенил)«5-иис -13- rpctec. — Ì9-тетранорпростановой кислоты в 13 мл смеси уксусная кислота-вода (65:35) и 3 мл ТГФ перемешивают при комнатной температуре 18 ч, выпаривают в вакууме и осадок отгоняют с бенэолом (в 3-KpcLTHoM объеме) при пониженном давлении с образованием аэеотропной смеси. Сырой продукт очищают хроматографиф с силикагелевым наполнителем, вымывая смесью бенэол-хлороформ (1:1) и после .удаления менее полярных за;гряэняющих веществ получают 106 мг (31,4%) целевого вещества в виде бесцветного масла. Спектр ЯИР в 0 (СДС():6,83 и 6,77 (синглеты)-ароматика; 5,69-5,60 (мультиплет) трсано -олефин; 5,60-5,16 (мультиплет) Цис -олефин; 4,50-4,12 (мультиплет СНОН; 2,70 (дублет; 7 Гц) СН> 4 ; 2,28 (синглет) СН>, ИК-спектр, см (СНС(з ):1735, 1710 карбонильные группы; 965 тР нс-олефин. В табл.1 приведены исходные соединения общей формулы СООЯ Т Н 613719 10 где W — нис -двойная свяэЫ K— трины -двойная связь . В табл.2 приведены исходные соединения общей формулы ! ООН С00Н Т Н (,ООН где - иш -двойная связь, «трсинс -двойная связь. ! В табл.З приведены полученные целевые соединения общей формулы Ае -спектр, см 1 Л-ОТГП Р-ОТГП м-Метилфенил М-Метилфенил То же Н а(ОТГП Н 0-Бифенил Р-ОТГП Н 0-Бифенил 5-Фенил -2-тиенил у-Нафтил ф-Нафтил Н! ° и-Хлорфенил и -Хлорфенил Р-ОТГП Н о4-ОТГП Р-ОТГП Л,.4-ОТГП о Я-ОТГП аС -ОТГП и-Трет-бутилфенил п-Трет.!Ьутилфенил (+)-бкз (-) *сн Р -ОТГП "ОТ ГП вЂ” окс ит етрагидропир ан . " Энантиомер.,Таблица 2 Л-ОТГП Р-ОТГП То we Л-OT Fll Р,-ОТГП Л ОТГП Фенил Фенил Фенил»" Фенил "" м-Метнлфенил,м-Метилфенил О-Бнфенил О-Бифенил 5-Феннл-2-тиенил Л«ОТГП Л -ОТГП Р-ОТГП à! -ОТГП А1 Т Н где W — цис -двойная связь, - ран -двойная связь, В табл.4 приведены полученные це.левые соединения общей Формулы 0 где W — цис -двойная связь, - трсамс -двойная связь. Таблица 1 Н Согласуется с ЯМР 1710, 970 1710, 970 1705! 965 1705,. 965 1700! 965 1700! 965 613719 Продолжение табл. 2 Р-Нафтил Р-Нафтил и-Хлорфенил и-Хлорфенил и-Трет-бутилфенил и-Трет-бутилфенил a(-ОТГп (+) w ц1 р-отгп (-) = сн ()=СН Ъ.с, р-отгп о(-ОТГП j5--ОТГП Н ЭнантиомеР. й-Метилфенил ц-Бифенил Н 1735-1710, 975 Согласуется с ЯМР Н 1730, 1705, 960 1735, 1710, 965 1730, 1710, 970 1730, 1710, 970 Н 1730, 1715, 970 1730, 1715, 970 A -ОН р -он Н Н (+).сн 1730, 1705, 970 Фенил Фенил Фенил Фенил.А -Он р -он oC. -.ОН () СНЗ 1730 1705 970 (-)*СНА 1730, 1710, 965 C-)сн 173о, 171о, 965 р-он 960 1730, 1710, 1730, 1710, Н Фенил " Фенил " A -Он р-он 1735. 1710 1730, 1710, 965 1730, 1715 Н Н Н о(-OH K -ОН ,eC -OH Фенил Фенил Фенил Фенил Фенил О-Бифенил 5-Фенил-2-тиенил р-Нафтил р-Нафтил и-Хлорфенил л-Хлорфенил n — rper -бутилфенил л - 7рвт -бутилфенил Фенил." 3.4-@иметоксифенил « "» б -Метцлфенил "" Энантиомер. . " % - ординарная связь. . «"МнК- ординарная связь. р-он X-Он р-он Ñ-OH + ОН р-он < -OH р-он (-ОТГП f3-отгп с-OTFO р-отгп С-ОТРП р-отгп Согласуется с ЯМУ
