Антифунгальное вещество и способ его получения

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

- К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 24,04,72 (21) 1775566/28-13 с присоединением заявки йв— (23) Приоритет (43) Опубликовано 050878. Бюллетень ¹ 29 (45) Дата опубликования описаиия 2306.78

Союз Советских

Социалистических

Респубпик (») 618111. Кл.

A 61 К 31/13

Государственный комитет

Совета Министров СС С Р по деяам изобретеНий и открытий (53) УДК

6157799(088.8) (72) Авторы изобретения

В.А. Вайнштейн, В.О. Кульбах, Е.Д. Этингов, Г.H. Наумчик, О.Н. Экземпляров, Г.A. Михайлец, Г.E. Гринберг и A.Í ° Егоренкова

Pl) Заявитель Ленинградский научно-исследовательский институт антибиотиков Министерства медицинской промышленности СССР (54) АНТИФУНГАЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к медицине и касается биологически активных веществ, обладающих антифунгальным действием.

N.Я.И -триметилннстатин

N.N.И - триметиламфотерицин

Микроорганизм

С< и д . а РЬ.

Саид . trop. (т ур1. neof.

Бр де и1.К-ЪЧ.

TliCh.gyPS.

TиiсИ. иu Ь r.

Реи,granuР.

Rue. воР.

0,39

1,5

3,2

3,2

3,2

6,3

3,2

3,2

6,25

6,3

1,57

6,25

12,5

12,5

6,3

6,3

Предложена группа N.N.N --триметилпроизводных амфотерных полиеновых антибиотиков, в качестве химиотерапевтически и биологически активных антифунгальных веществ, ранее в патентной литературе не описанных, и способ их получения, заключающийся в том, что исходный антибиотик подвергают исчерпывающему метилированию по аминогруппе.

N.N,Щ -триметилпроизводные амфотерных полиеновых антибиотиков представляют собой внутренние соли с положительным зарядом на четвертичной аминогруппе н отрицательным зарядом на карбоксильной группе. Они пред5 ставляют собой порошки желтого цвета, растворимые в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, смеси днметилформамида с уксусной к -слотой. Ультрафиолетовые спектры тождественны спек10 трам исходных полиеновых антибиотиков . N . N . N -триметнлпроизводные амфотерных полиеновых антибиотиков являются высокоактивными антифунгальными веществами. Минимальные кон15 центрации вещества (мкг/мл), задер(живающие рост микроорганизмов, приведены в таблице.

Формула изобретения

Составитель С.Щенева

Техред О.Андрейко Корректор Л.Небола

Редактор О.Иванова

Заказ 4162/6 Тираж 703 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий.113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, r.Óæroðoä, ул.Проектная,4

Я,N.Ê -триметилпроиэводные амфотерных полиеновых антибиотиков в

7-10 раэ менее токсичны, чем исходные антибиотики. ТакЮ при внутривенном введении водорастворимой лекарственной форМы белым мышам составляет в пересчете на чистое вещество: для Я. W.Я вЂ” триметиламфотерицина 15 мг/кг для амфотерицина В 1,9 мг/кг для К.N.К -триметилиистатина .15,5 мг/кг для нистатина 2,2 мг/кг

Ц.К.Я -триметилпроиэводные амфотерных полиеновых антибиотиков получают следующим образом.

Пример 1. К.Ы.Й -триметиламфотерицин В (гептаен). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и трубкой для подачи азота, загружают 1,5 r амфотерицина B c E =1500

1сМ (А 382 нм). Приливают 40 мл диметилсульфоксида и перемешивают до растворения амфотерицина В. Затем к раствору добавляют 0,7 r бикарбоната натрия и приливают раствор 1 r йодистого метила в 10 г диметилсульфоксида. Колбу при перемешивании нагревают на водяной бане при 40-45 С в

9 токе азота в течение 2 часов. Затем колбу охлаждают, содержимое осаждают водой. Осадок отделяют на центрифуге, дважды промывают водой, затем ацетонам и сушат .в вакуум-сушильном шкафу Получают 1,2 r продукта с

18111 ф

E "„1400 (Я. = 382 нм), — К.Я.Я -триметиламфотерицин В.

Пример 2. К.N.M -триметилнистатин (тетраен). В трехгорлу. колбу загружают 5 г нистатина с

Е =850 (3,=-.304 нм), приливают 40 мл дйметилсульфоксида, перемешивают под азотом до растворения антибиотика.

Затем к раствору добавляют 13 r бикарбоната натрия и приливают раствор б r диметилсульфата в 10 мл диметил10 сульфоксида. Перемешивают 1,5 часа при ЗОС, затем колбу охлаждают и содержимое колбы осаждают водой. Осадок отделяют на центрифуге, дважды промывают водой, затем 10-кратным

15 количеством ацетона и сушат в вакуумсушильном шкафу. Получают 3,7 r продукта с Е, =680 (й =304 нм), — М.М.Щ-триметилййстатин.

1. Я.К.К -триметилпроизводное амфотерных полиеновых антибиотиков как химиотерапевтическое антифунгальное вещество.

2. Способ получения К. К.Й -триметилпроизводного амфотерных полиеновых антибиотиков, о т л и ч а ю— шийся тем, что исходный антибиотик подвергают исчерпывающему метилированию по аминогруппе.