Способ получения производного флаванона

 

ь - иtt)ÜИЫ, (:й тh . fi к еънчт р н, г ъ

1i» 534I84

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 06.12.73 (21) 1975422/04 (23) Приоритет — (32) 08.12.72 (31) Р 2260214.8-42 (33) ФPГ (43) Опубликовано 30.10.76. Бюллетень ¹ 40 (45) Дата опубликования описания 19.11.76

Государственный комитет

Совета Министров СССР до делам изобретений и открытий (53) УД1с, 547.814.5 (088.8) (72) Автор изобретения

Иностранец

Андреас Хаданый (ФРГ) Иностранная фирма

«Х, Троммсдорфф-Арцнеймиттельфабрик» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНОГО ФЛАВАНОНА что смесь, полученную из солодковых корней

Succus 1 iquiritiae или аммиачный глпциризин, предварительно обработанный концентрированной азотной кислотой, диспергируют

5 в воде, затем добавляют растворитель, например этилуретан, и воду или 0,2 — 5%-ную кислоту. Полученный осадок обрабатывают разбавленной алканольной соляной кислотой и 1подвергают алкополизу Ic одзю зремснным метилированием при нагревании, выпавший осадок, содержащий глициретовую кислоту, удаляют и из фильтрата выделяют целевой продукт.

1Полученный продукт очищают, экстрагируя его растворителем, таким карх ацетон,,простой эфир или хлороформ, нерастворимую часть удаляют, растворитель отбирают и полученный остаток сушат. В случае необходимости полученное производное флаванона до экстрагирования органическим растворителем путем повторной обработки разбавленной алканольной соляной кислотой и последующего отделения имеющихся количеств глицирретовой кислоты применением ионообменной колонны с ионообменной полиамидной смолой можно еще дополнительно очищать.

Очистку органическим растворителем ацетоном, простым эфиром или хлороформом можно проводить также,на более ранней ступени способа. Полученный при подкислении,, ОН

Н0

О=С

0-С-Н

H-C

Н- С вЂ” ОН

Н С-ОН

С вЂ” Н

0

0 — С вЂ” Н

НО-С -Н

НО-С-Н

НΠ— С вЂ” Ц!

С вЂ” Н

Н,С- 0-С=0

Изобретение относится к способу получения нового соединения производного флаванона формулы

Это соединение обладает физиологической активностью.

Способ основан на известном способе расщепления глициризиновой кислоты на две молекулы глюкуроновой кислоты и глицир,ретовую кислоту омылением 5% водным раствором серной кислоты при нагревании.

Предлагаемый способ заключается в том, (51) М.Кл. С 07 В 311/32//

А 61 "31/35

534184

65 осадок, состоящий из содержащей желтый краситель глициризиновой кислоты можно вкстрагировать органическим растворителем.

Мож".о изменять последовательность предлагаемого способа. Следует, однако, нежелаемые красители, в особенности глицирретовую жпслсту полностью удалить.

Если в ка-!естве исходного материала применяют аммнячный глициризин, растворенный в азотной кислоте, то дополнительное нагревание не требуется. При применении в качестве н.-ходно, о материала экстракта Succus Liquiritiae, поглощенного в воде, нужно, незначительное нагревание при размешивянии, например пги темпегатурах 40 — 95, предпочтительно 40 — 80 С. Добавляют этилуретан в количествах приблизительно 2 — 20,,предпочтительно 2 — 10%. в пересч.те на приме тяемый как исходный материал экстракт.

Для того чтобы нежелаемые крас.ь,е кпасите,. и полностью растворялись, рсякцночну о смесь, нагревая, размешивают в течение 1 — 6, предпочтительно 2 — 4 час. Продолжительность реакции. конечно, зависит от применяемой температуры. В случае необходимости реакционную смесь оставляют стоять в течение почи при комнатной температуре.

К полученному таким образом темного цвета раствору для установления с .àáîêèñëото значения рН добавляют воду, если исходный материал поглощен концентрированной азотной кислотой. Гели нс одный матепиал поглощен водой, то для выделения к темноокрашенному гаствору добавляют разбавлечную кислоту. В качестве кислоты можно применять неорганические и органические кислоты, например соляную, серную, азотную, щавелевую кислоты. Применяют кислоту концентрации 0,2 — 5, предпочтительно 1 — 1,5О/о кислоты.

После отфильтровывания осадка поглоща!от смесью из органического, смешивающегсся с водой растворителя и разбавленной кислоты. B качестве смешивающегося с водой растворителя предпочтительно применяют спирты, такие как метанол и этапол. В качестве кислот можно применять вышеуказанные, .годящиеся для осаждения кислоты, причем концентрации кислот соответствуют вышеуказанным концентрациям. Если осуществляют алкоголиз и метилирование, то предпочтительно применяют разбавленную алканольную кислоту, в частности разбавленную алканольную соляную кислоту.

Полученный раствор нагревают в течение нескольких часов прн повышенных температурах. Возможно нагревание реакционной смеси в течение 12 час при температуре кипения реакционной среды с обратным холодильником или в течение 3 час в автоклаве при температуре 130 С. Продолжительность нагревания зависит от применяемой темпера,туРы. После нагревания реакционную охлаждают, нерастворимые вещества, в пер5

1О !

45 вую очередь глицирретовую кислоту, отфильтровывают, и фильтрат в вакууме сгущают досуха. Таким образом получают предлагаемое производное флаванона, которое, однако, еще загрязнено желтым красителем. Поэтому его можно экстрагировать пригодным органическим растворителем, таким как ацетон, простой эфир или хлороформ, причем органические экстракты соединяют. После отгонки растворителя получают предлагаемое производное флаванона в чистом виде. Если полученный таким образом продукт еще не загрязнен гидролизованной глициризиновой кислотой, его можно повторно поглощать метанолом и разбавленной минеральной кислотой и в течение нескольких часов нагревать с обратным холодильником. Тогда выделяется остаточная глицирретовая кислота, и из раствора можно получать предлагаемый продукт высокой чистоты.

Если в качестве исходного материала применяют растворенный в концентрированной азотной кислоте глицирризинат аммония, то дисперсию выливают в значительно большую часть воды, к которой добавлен этилуретан. При этом выделяется производное флазанона вместе с глициризиновой кислотой, в то время, как дальнейшие нежелаемые красители остаются растворенными и их удаляютт.

Остальные приемы для отделения дальнейших нежелаемых красителей, а также глицирретовой кислоты соответствуют вышеописанному способу. С целью полного алкоголиза и одновременного метилирования достаточно нагревание с обратным холодильником в течение 4 час. Тогда вся отшепляемая глицпрретовая кислота выделена, в то время как очень чистое производное флаванона остается растворенным. Глицирретовую кислоту отфильтровывают и фильтрат сгущают досуха и затем высушивают.

Точка плавления производного флаванона составляет 240+10 С.

В исходном соединении, Succus Liquiritiae илн в аммиачном глнци ризине не удалось доказать присутствие соединений, коэффициент

Rf 0,79. Этот факт падпверждает предположе.ние, что предлагаемое производное флаванона образуется только во время процесса изготовления, и не присутствует в исходном материале.

Как показывают результаты хроматографических исследований, содержание основного вещества составляет по крайней мере 98 /О.

Примеси состоят главным образом из желтого красителя неизвестной до сих пор структуры. Так как при попытке отделять указанные примеси предлагаемый флаванон разлагается, можно за ключить, что этп аримеси, возможно, стабилизуют предлагаемое производное фл аванона.

При м ер 1. 200 г очищенного экстракта

Succus Liquiritiae, содержащего приблизительно 10 — 18Я> сырого глициризина, погло534184

l0

5О щают с помощью 2,5 л деионизированной

НрО и, медленно размешивая, нагревают до температуры 60 С. Получается мутный раствор, к которому добавляют 10 г этилуретана.

Непрерывно размешивая в течение 2 час оставляют в водяной бане. Затем из получающегося из него очень темного вязкого раствора с помощью 1,5%-ной серной кислоты выделяют содержащую краситель глициризиновую кислоту. Отстоявшаяся на верху жидкость слегка окраше1a в желтый цвет.

Пссле отделения цеитрифугпрова11ием. осадок промывают водой до тех пор, пока он не станет свободен от кислоты и высушивают его.

Получают 108 — 126 г осадка.

126 г осадка растворяют в смеси из метанола и 1%-ной соляной кислоты и раствор в течение 4 час нагревают в автоклаве до температуры 130 С.,После охлаждения пыделпвшийся продукт алкоголиза, сырую глицирретовую кислоту отфильтровывают . а нутчефильтре. Отщепляемый остаток сахара и краситель остаются растворенными. Отфильтровывают, фильтрат сгущают в вакууме и высушивают. Получают 55 г остатка, который в ступке с 700 мл ацетона порциями растирают, и растворимую в ацетоне часть красителя декантированисм отделяют ст нерастворимого остатка. 3 атем нерастВоримый остаток выпаривают с дальнейшими 300 л1л ацетона. Нерастворимый в ацетоне экстракт выкидывают. После соединения и фильтрования вытяжек из ацетона удаляют ацетон. В качестве остатка получают 21 г очень темного красно-бурого вязкого сиропа.

Сироп поглощают водой и с гомощью сильно щелочного исносбменника в С1 -форме подкисля1от. Прикапывают таксе количество простого эфира, чтобы образовавшийся осадок ра "творился. После удаления растворителя полученный вязкий сироп застывает

В Виде к1ристаллсв В течение нескольких дней. Кристаллы дважды перекристаллизовывают из метанола и затем экстрагируют хлороформом. Нерастворимую в хлороформе часть удаляют, экстракт сгущают и высушивают. Получают 17 г тонких тсмнокрасных

:иголочск, которые при температуре приблизи.тельно 240+-30 С при одновременном сбугливапии плавятся.

В Воде при 22 С малорастворимы, в кипящ:-й ьод частично растворимы, в кипящем этаноле частично растворимы, лучше, чем в кипящей воде. Значение рН в воде при 22 С, 4,0, в этаноле при 22 С 5,0.

Пример 2. Повторяют пример 1. В качестве исходного материала применяют одна15

3fJ

55 ко 200 г содержащего краситель глицирризината аммония.

Полученный первый осадок растворяют в этаноле и соляной кислоте и в течение 12 час ,нагревают с обратным холодильником. Экстра гированный согласно, примеру 1 ацетоном сироп поглощают с помощью 500 мл 4%-ной метанольнсй соляной кислоты и в течение

30 час хранят в сушильном шкафу при температуре 40 С. Описанным в примере 1 образом подкисляют и очищают.,Получают таким образом 65 г нового производного флаванона.

Пример 3. В 5-литровую колбу с мешалкой подают 50 г аммиачного глициризина и за reì сразу добавляют 300 мл концентрированной азотной кислоты. Включают мешалку, одновременно воздухом продувают трехгорлую колбу с целью отдувания желтых нитрозных ràçoç и торможения пенообразования. Реакция экзотермическая; температура составляет 120 С. По истечении приблизительно 30 мия Выделение тепла уменьшается, Затем медленно добавляют 1000 мл воды, в которых рB твсряют 50 г этилуретана. Образуется свстложелтый осадок, который после добавления дальнейших 1500 мл воды усиленно Выделяется. Размешивают еще в теченис. приблизительно 30 мин. Осадок переносят 3 хим11ческий стакан на 10 л, B котором находятся 2000 мл Воды, добавляют 3 л воды. Г1осл осаждения преципитата, его отсасывают на нутчфильтре, промывают от кислоты и высушивают.

Высушен-;ый преципитат подают в экстракционную гильзу и полностью экстрагируют хлороформом или просто с хлороформом нагрева1ст с обратным холодильником.

Оставший..я в экстракционной гильзе остаток выкидывают, хлороформовый экстракт упарива:ст досуха, остаток растворяют в

200 мл 5% ной метанольной кислоты и в течение приблизительно 4 час нагреВают с обратным холодильником, причем он гидролизуется. По окончании гидролиза растворитель удалгпот за исключением приблизительно 50 мл. Оставшийся раствор вливают в

2000 мл холодной дистиллированной воды, причем образуется тонкий желтыЙ осадок.

EI o отфильтровывают, промывают и высушивают при температуре приблизительно 50 С.

Точка плавления составляет 240+10 С. Достигнутые хроматографией и спектральной фотомстрией показатели соответствуют вышеуказанным показателям для предлагаемого вещества.

Фoo.-:óëа изобретения

Спс:oo пслу1ения производного флаванофо1;м.ль

534184

НЗС- О-С=О о т л и ч а ю щ и и ся тем, что смесь, получен1ную из солодковых кореней Succus Liquiritiae

Составитель И. Дьяченко

Техред В. Рыбакова

Корректор И. Симкииа

Редактор Л. Герасимова

Заказ 954/1468 Изд. № 1731 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7Ê-35, Раушская наб., д. 4/5

Тнп. Харьк. фил. пред. «Патент»

О

О=С

О-6-Н

Н-С

Н- С- ОН

Н-С-ОН

С-Н о

СН3

Π— С-Н

Н0 -С-Н

НО -С-H

ИО-С-Н

С вЂ” Н или аммиачный глициризин, предварительно обработанный концентрированной азотной кислотой, диспергируют в воде, затем добавляют растворитель, например этилуретан и

5 .воду или 0,2 — 5%-ную кислоту, полученный осадок обрабатывают разбавленной алканольной соляной кислотой и подвергают алкоголизу с одновременным метилированием при нагревании, выпавший осадок, содержащий

10 глициретовую кислоту, удаляют и из фильтрата выделяют целевой продукт.

2. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи и ся тем, что диспергирование проводят при нагрева15 нии до 40 — 95 С.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что растворитель добавляют в количестве 2—

10% на исходный продукт.

4. Способ по п. 1, отлич ающийся

20 тем, что алкоголиз проводят при температуре кипения реакционной среды.