Производные поливинилоксикарбоксиацетальимидазола, обладающие м-холиномиметическим действием
Со!оз Советскик
Социалиетических
Республик
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (51) М. К,.
С 08F 216/06
А 61К 31/41 (22) Заявлено 22,12.75 (21) 2321856/23-05 с присоединением заявки Ме
ГосУдаРственный комитет (23) Приоритет
Совета Министров СССР по делам изобретений (43) Опубликовано 30.08.78. Бюллетень Ме 32 (53) УДК 678.744. .72-134.584 (088.8) и открытий (45) Дата опубликования описания 16.08.78 (72) Авторы изобретения Н. А. Кашкина, М. Я. Пормале, А. Я. Калниньш и Д. А. Адамоне (71) Заявитель Ордена Трудового Красного Знамени институт химии древесины
АН Латвийской ССР (54) ПРОИЗВОДНЫЕ
ПОЛ ИВИНИЛОКСИКАРБОКСИАЦЕТАЛЬИМИДАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ М-ХОЛ ИНОМИМЕТИЧЕСКИМ
ДЕЙСТВ И ЕМ
ыз- Й!-"а -СН-! *
0 0 сн сн
I +!
СОО МН-С-К ! и нс сн х
Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, в частности к синтезу полимерных производных, обладающих М-холиномиметическим действием. Указанное свойство предполагает возможность применения их в медицине.
Известны химические соединения М-холиномиметического действия, полученные на основе пилокарпина и соляной кислоты 10
И.
Известна также смесь поливинилового спирта и пилокарпина, проявляющая М-холиномиметическое действие.
Наиболее близким техническим решением 15 является химическое соединение М-холиномиметического действия, полученное путем конденсации циклического амина алкил5 - (5 — оксоалкилтетрагидрофурил - (3) — метил)-имидазола с карбоксиалкиловым эфиром поливинилового спирта.
Однако указанные соединения имеют недостаточную силу и длительность действия, их миотическая активность значительно снижается с течением времени хранения, а при применении в качестве лечебных средств их действие зависит от индивидуальных особенностей организма и стадии болезни.
Цель изобретения †увеличен физиоло- 30 гической активности водорастворимых химических соединений, допускающих большую степень замещения и расширение ассортимента препаратов М-холиномиметического действия.
Указанные свойства определяются химической структурой производных поливинплоксикарбоксиацетальимидазола общей формулы где R — метил, этил, оксотетрагидрофурил(3) -метил, 4-метилоксотетрагидрофурил- (3) -метил, 4-этилоксотетрагидрофурил- (3) -метил; х — 77 — 90 мол о/о, у — 10 — 23 мол о/о, с массой макромолекулы от 6000 до
30000.
Полимерные производные указанной общей формулы получают путем конденсации производных 1,5-имидазола с карбоксиацеталями поливинилового спирта в водной
621686
8,11 вес. % 1,Ь-диметилимидазола в полимере. Мол. масса 8800.
Вычислено, %: Ь1 2,98 (соответствует
10,24 вес. % 1,5-диметилимидазола) .
Пример 2. К 1 г карбоксиацеталя поливинилового спирта (с содержанием
23,0 мол. % звеньев ацеталя), который предварительно растворяют в 25 мл диметилформамиде, добавляют при комнатной температуре 0,30 г 1-метил-5-этилимидазола. Реакцию проводят в течение 1 ч. Высо- @ комолекулярный продукт осаждают, промывают и экстрагируют ацетоном и сушат в вакуум-сушилке при 40" С до постоянного веса. 11олученный продукт анализируют на . содержание азота. 05 среде или в диметилформамиде при комнатной температуре.
В реакции используют следующие производные 1,5-имидазола: 1,Ь-диметилимидазол; 1-метил-5-этилимидазол; 1-метил-Ь(5-оксо-4 - метилтетрагидрофурил - (3) - метил) -имидазол; 1-метил-Ь- (b-оксо-4-этилтетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазол и lметил-b- (b-оксотетрагидрофурил — (3-метил)имидазол.
В качестве исходного полимерного соединения берут водорастворимый карбоксиацеталь поливинилового спирта со степенью замещения от 10 до 23 мол. % и степенью полимеризации от 100 до 350.
Реакцию конденсации проводят при комнатной температуре и постоянном перемешивании реакционной массы. Ход реакции контролируют изменением рН среды от 85 до b,2 — б,о. Из реакционного раствора высокомолекулярные производные l,b-имидазола выделяют осаждением при дооавке смешивающегося с водой или диметилформамидом осадителя. Возможно также их выделение лиофилизацией после удаления путем диализа не вошедших в реакцию производных 1,5-имидазола. . труктура полученных высокомолекулярных соединений подтверждена качественным и количественным анализами состава (содержание элементов: азота, водорода, кислорода), определением свободных гидроксильных групп, потенциометрическим титрованием, 1тК- и УФ-спектрами поглощения.
Пр им ер 1. К 1 г карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь 10 0 мол. %), растворенного в 24 мл воды, добавляют О,ib г i,b-днметилимидазола. еакционную смесь перемешивают в течение l ч при комнатнои температуре. Высокомолекулярный продукт высаждают из ацетона, промывают, экстрагируют эфиром в течение 0 ч и сушат до пос1оянного веса. .одержание 1,5-диметилимидазола в полимере определяют по анализу на азот.
Найдено, %: N 2,36, что соответствует
i0
4
Найдено, % . N 6,28, что соответствует
24,74 вес. % 1-метил-5-этилимидазола в полимере.
Вычислено, %; 1Ч 6,39 (соответствует
25,17 вес. vip 1-метил-5-этилимидазола).
li р и м е р 3. К 2,0 r карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь 20,0 мол. %) добавляют
ЬО мл дистиллированной воды. 11осле полного растворения полимера к раствору добавляют 1,0 г 1-метил-о- (5-оксо-4-этилтетрагидрофурил - (3) - метил) - имидазола. месь перемешивают в течение U,Ь ч при комнатнои температуре. Реакционный раствор диализуют в течение 40 ч, фильтруют и подвергают лиофилизации.
11олучают 2,/2 г (95,7% от теории) высокомолекулярного продукта.
Найдено, %: N 5,Ь1, что соответствует
42,01 вес. % i-метил 5- (5-оксо-4-этил-тетрагидрофурил-(3) - метил) - имидазола. Мол. масса i 8200.
Вычислено, %: 1Ч 5,64 (соответствует
42, и вес. % i-метил-Ь (Ь-оксо-4-этил- (3)метил) -имидазола) .
1 р и м е р 4. К 00 мл 5%-ного водного раствора карбоксиацеталя поливинилового спирта (степень замещения Ь мол. %) добавляют эквимолярное количество l-метилЬ- (Ь-оксо-4-метилтетрагидрофурил - (3) -метил) -имидазола (1,51 г) . r åàêöèîííóþ массу перемешивают в течение О,Ь ч при комнатной температуре, фильтруют, диализу ют в течение 48 ч и подверг" þò лиофилизации.
1lолучают b,43 г (эь,r rp) целевого продукта.
Найдено, %: N 4,23, что соответствует
29, О! вес. p 1-метил-5- (5-оксо-4-метилтетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола.
Вычислено, %: N 4,36 (соответствует
29,90 вес. % i-метил-Ь- (Ь-оксо-4-метилте1рагидрофурил- (Л) -метил) -имидазола) .
ii р и м е р 5. К 1ОО мл 5%-но) о водного раствора карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь
10,0 мол. % и степенью полимеризации
110) добавляют 2,5 г 1-метил-5-(Ь-оксотетрагидрофурил - (3) - метил) - имидазола. (.месь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, диализуют в течение 4О ч, фильтруют и подвергают лиофилизации.
Получают 6,9 г высокомолекулярного производного l-метил-5- (5-оксотетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола.
Найдено, %: N 3,62, что соответствует
21,12 вес. % l-метил-5- (5-оксотетрагидрофурил- (3) — метил) — имидазола. Мол. масса
b200.
Вычислено, %: N 3,71 (соответствует
22,0 вес. % 1-метил-5- (5-оксотетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола) .
1i ð и м е р б. К 5 г карбоксиацеталя поливинилового спирта (степень замещения
23 мол, %, степень полимеризации 350) до621686
СН вЂ” CH СН вЂ” СН1.
2 Х
0 .0
СН СН, 1 -+!
Соо NH-С-Й и
Нс CH \,/
СН -СН
Составитель Т. Хороших
Редактор Т. Никольская
Техред 3. Тараненко Корректор Н. Федорова
Заказ 1695/18 Изд. _#_o 60.1 THpàæ 638
НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Типография, пр. Сапунова, 2 бавляют 100 мл дистиллированной воды и после растворения полимера — 5,2 г 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил-(3) - метил)имидазола. Реакционную массу перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Высокомолекулярный продукт высаждают из ацетона, промывают и экстрагируют ацетоном в течение 6 ч. После сушки получают 9,1 r высокомолекулярного производного имидазола, который анализи- 10 ровали на содержание азота.
Найдено, o : N 5,93, что соответствует
43,7 вес. % 1-метил-5- (5-оксотетрагидрофурил- (3) - метил) - имидазола. Мол. масса
29100. 15
Вычислено, % . N 5,77 (соответствует
42,9 вес. 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола) .
Полученные высокомолекулярные производные 1,5-имидазола изучены в экспериментах на животных.
Установлено, что высокомолекулярные производные 1-метил-5- (5-оксо-4-этилтетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола (высокомолекулярное производное пилокарпина) по миотической активности в течение второго часа действия в 2 — 6 раз превосходят мономерный аналог — пилокарпингидрохлорид.
Соединение по прототипу превосходит силу миотического действия пилокарпингидро- 30 хлорида в течение третьего часа в 3 раза, а предлагаемое соединение его превосходит в
40 раз. По длительности миотического действия высокомолекулярное производное превосходит пилокарпингидрохлорид в 2—
2,5 раза.
При длительном хранении растворов найдено, что миотическая активность у высокомолекулярного производного пилокарпина в конце первого года хранения в 4 — 6 раз пре- 40 восходит пилокарпингидрохлорид.
Миотическая активность предлагаемого соединения при воздействии на живой организм снижается во времени значительно медленнее, чем миотическая активность пилокарпингидрохлорида.
В данном соединении количество присоединенного препарата может быть доведено до 23 мол. %, в то время как в известном соединении его можно ввести не более
11 мол. %.
Предлагаемое соединение допускает большую степень замещения, оставаясь водорастворимым, в то время как известное соединение уже при степени замещения выше
11 мол. % становится водонерастворимым.
Данный способ позволяет получить высокомолекулярные производные на обычной аппаратуре, применяемой в химической промышленности с использованием доступного сырья.
Формула изобретения
Производные поливинилоксикарбоксиацетальимидазола общей формулы где К вЂ” метил, этил, оксотетрагидрофурил(3) -метил, 4-метилоксотетрагидрофурил- (3) -метил, 4-этилоксотетрагидрофурил- (3) -метил; х — -77 — -90 мол. о/о, у — 10 — 23 мол о/о с массой макромолекулы от 6000 до 30000, обладающие М-холиномиметическим действием.
