Производные 8,16-диазагонана, обладающие кардиотоническим и гипотензивным действием и способ их получения
Союз Советских
Социалистических
Ресиублик
Оп ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
2 (51) М. Кл. С 07 J 73/00 Гесударственыый ыемытет С088тв Иыыыи рва СЮ в двхам ызобретаный ы етхрытый (23) Приоритет (43) Опубликовано05.12.78,Бюллетень № 45 (45) Дата опубликования описания 15.12.78 (53) УДК 547.689..6 (088.8) A. А. Ахрем, Ф, A. Лахвич, В. H. Пшеничный, О. ф. Лахвич, Б. Б. Кузьмицкий и С. ф. Горбатенко (72) Авторы изобретения Институт биоорганической химии АН. Белорусской CCP и Минский ордена Трудового Красного Знамени государственный медицинский институт (71) Заявители (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 8,1 6-ДИАЗАГОНАНА, ОБЛАД КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ И ГИПОТЕНЗИВ НОЙ АКТИВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к новым гетероциклическим стероидам, конкретно к производным 8,16-диазагонана общей фор мулы I где R - H, OCH» Р— Н, СН>, проявляющим биологическую активность, и к способу их получения. Указанные соединения, их свойства и способ получения в литературе не описаны. Известен способ получения биологически активных 8-азастероидов в результате реакции 3,4-дигидроизохинолина с 2-ацетилпентандионом-1,3 (1) Однако этот способ не позволяет получать производных с гетероатомом в кольце 2 стероида, 1 1; Целью изобретения является сйнтез но- 1 вых биологически активных 8 16-диаза= стероидов, проявляющих кардиотоническое и гипотензивное д йствие, которые могли бы быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе других биологически активных 8,16-диазастероидов. . Производные 8,16-диазагонана общей форм улы I получают конденсацией 3,4-дигидроизохинолинов с 3-ацетилтетрамовыми кислотами в растворе ледяной уксусной кислоты при температуре предпочтительно 80-90 С по схеме В rae R — К - H; R - OCH>, R< - Н; R — Н, Я - СН . При температуре нио же 75 С образования продуктов реакции в заметных количествах не наблюдается. 3 63623 Повышение температуры реакции до 116 С приводит к сильному осмолению реакционной смеси и к снижению выходов IIp0 дуктов реакции. Такая реакция не протекает при использовании спирта и других органических Растворителей (бензол, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид j, а также при сплавлении исходных веществ, Строение 8,16=диазастероидов доказа- Е но на основании данных ИК-, УФ-, ПМРспектров и элементного анализа. ) ак, электронные спектры указанных соединений обнаруживают два максимума поглогцения при 243 и 305 нм, характерные для соединений, содержащих анаминодиKBp6QBHHüíü>li фрагмент. В coGTBGTc÷Âèè с предложенной струк турой в спектрах ПМР обсуждаемых соединений наблюдаются резонансные сигналы всех фрагментов в ожидаемых областях, В частности, метиленовые протоны соединений I u и в кольце ) проявляются в виде одиночного сигнала в области д 4,72-4,80 м,д. В случае 15-замещеннс го производного Ю (Р< — СН ) сигнал, мвтинового Q> 1 протона наблюдается при 5,02 м.д, в виде квартета с константой спин-спинового взаимодействия 7 Гц. В свою очередь, сигнал „-метильной 36 группы, д 1,72 м д„ меет форму дуб/ лета с той же константой. Си-нал бензильиого протона при С(в) находится при О 5,3 м.д, и имеет форму четырех 99 уширенных линий примерно одинаковой интенсивности (2 дублета) с наблюдаемым расщецлением У = 4-6 и 12-16 Гц, что, в соответствии с литературными данными для бензохинолиэиновых структур„ Щ указывает на аксиальную ориентацию это го протона, Пример 1. 8,16-Диазагонан-1,3,5{10),13-тетраен-12,17-дион (7 ). Смесь 0,60 г (4,57 моля) 3,4-ди4$ гидроизохинолина и 0,50 r (3,54 моля) 3-ацетилтетрамовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 80-85 С в течение 3 ч. Выпавшие после $9 охлаждения реакционной смеси кристаллы отфильтровывают, пром ывают спиртом, . эфиром и сушат. Упариванием фильтрата и кристаллизацией остатка из смеси уксусной кислоты и этилового спирта выделают дополнительное количество вещест- ва. Beer î получают 0,65 r (72,2%) 8„1 6-aiba acr ovae-1, 3,5 (10 ), 1 3-тетраен-12,17-диона с т.пл. 280 С (разл.) ° о Найдено, ", : С 70,71; Н 5,28; М10,86; 4. 2 2 Вычислено, "", С 70,85; Н 5,55; М 11,02. ИК-Спектр, М, см: 1510, 1580, l6O0, 1630, 1700, 3210, 3430 (KB>). УФ-спектр, Л з, нм. 243 (12500) с< он MOlKC 305 (Я 12000). ЛМР-спектр (в СГ СООН), д, м.д.: 4,72 (15-Н2, синглет, 2 Н), 5,32 .(9-Н, квартет, т -4 и 16 Гц, 1 Н), . 7,16 (ароматич., 4 Н), Пример 2, З-Метокси-8,16-диа за г она н- l, 3,5 (10 ), 1 3-тетраен-12,13-дион (И ), Смесь 0,77 г (4,8 моля) 6-метокси-3,4-дигидроизохинолина и О, 56 г (4,0 моля) 3-ацетилтетрамовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты нагревают о при 80-85 С в течение 10 ч, Отгоняют уксусную кислоту на роторном испарителе и маслообраэный остаток растворяют B воде, pBcTBDp промывают последовательно бензолом, эфиром и кипятят с активированным углем. Остаток после отгонки воды в вакууме кристаллизуют из уксусной кислоты с добавкой этилового спирта, Получают 0,29 г (25,7%) 3-метокси-8,16-диазагонан-l,3,5 (10),13-тетраен-12,17-диона с т.пл. 290 С (разл.) . Найдено, %: С 67,90; Н 5,88> N 9,80> С в Н16 М2 0, Вычислено,%: С 67,59; Н 5,67;М9,85. ИК-спектр, д, см: 1 510; 1 580; 1600; 1630, 1695; 3190, 3450 (КВ .) УФ-спектр, ) З, нм: 243 (F14200), СН С>Н hAC3 KC 305 (g 13900) ПМР-спектр (в СГ СОО> ) Ю, м.д.: 4,04 (3-ОСН 9, син гл ет, 3 Н), 4,80 (15-Н2, сицглет, 2 Н), 5,40 (9-Н, квартет, Т =4 и 16 Гц, 1 Н), 7,16 (ароматич., 3 Н). Пример 3, 15-Метил-8,16- -диа заг она н-l, 3, 5 (10 ), 1 3-тетраен-12,17-дион (Й! ). Смесь 0,50 г (3,61 моля) 3,4-дигидроизохинолина и 0,50 r (3,22 моля) 3-ацетил-5-метилтетрамовой кислоты в 50 мл ледяной уксусной кислоты нагрео вают при 80-85 С в течение 5 ч, Ма< лообразный остаток после удаления уксусной кислоты на роторном испарителе обрабатывают хлороформом. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и кристаллизуют иэ смеси уксусной кислоты с атиловым 636235 It Б:,(" Составитель В, Сладков Редактор B. Минасбекова Техред 3. Фанта Корректор B. Сердюк Заказ 6877/19 Тираж 517 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская H=-б., и. 4/5 Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4 спиртом, Получают 0,60 г (69,5%) 15-метил-8, 16-диазагонан-1,3,5(10 }. 13-тетраен-12,17-диона с т,IIlt. 270 (разл.). Найдено, %; С 71,55, Н 5,97; И 10 24 С Н И Оя Вычислено, %: С 71, 62; Н 6,01;. И 10,44. ИК-спектр, 4, с м : 1 500, 1 57 5, 1595, 1615, 1640, 1680, 1710, 16 3210, 3450 (КВ » ). УФ спектр, А у д . к с 1 нм: 243 (Е 12700), 308 (g 12700). ПМР-спектр - (в С Г COOH ), d, м,.д.: 1 72 (15-СНЭ, дублет, Х =7 Гц, 3 Н), 5,02 (15-Н, квартет, Х =7 Гц, 1 Н), 5,34 (9-Н, квартет, J = 6 и 16 Ги, 1 Н), 7,28 (ароматич., 4 Н). В опытах на белых мыша=. крь сах..„ морских свинках и лягушках установле: о, что соединения общей формулы Х производные 8,16-диазагонана - обладают достаточно выраженной кардиотоническо-. активность10, Все изученные соединения обладают кратковременной гинотензивной 2% активностью. Они характеризуются низкой токсичностью для белых мышей при однократном введении. По совокупности изменений функций сердца, необходимых для кардиотоничеокой активности, токсическим своиствам и широте фармакологического действия 8, 16-дна загонан-1,3,5 (10 ), 13-тетраеп-12,17-дион имеет сушественные преи=мущества по сравнению с сердечноактивными гликозидами, Это соединение может найти применение в качестве физиологически активного вещества для регуляции функций сердца. Фо р;. ула и зобретения 1, Производные 8,16-диазагонана обшей формулы О где !» - Н, H>, OCH „; Я„- Н, СН обладаюш;е кардиотоническим и гипотензивцым действием, 2, Способ получения по п. 1, о тличаюш»йся тем,что34=-дп-:пдроиз:х: .."олин обшей формулы где 1.: — i-, С:!.„., ОСН, конденсируют с 3-ацетилте-рамовой кислотой обшей формуль Hg !.де R H, СН,, в растворе ледяной уксусной кислсть; при температуре 75» О о 116 С, предпочтительно 80-90 С и выделяют целевой продукт Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Ахрек -". А, Моисеенков А. М„ Криворучко В. А, Лахвич ф. А., Поселенова А, И. "Подход к синтезу гетероциклических аналогов стероидов ряда 8=азаэстрана Изв. AH СССР, сер. Хим.", 1969, с. 2338.
