Способ получения сульфинилхлоридов

 

««644383

Со»оз Советсеа

Социалистически»т

Республик (6е) дополнительный к, патенту а (Я) Р4. Кл.

С 07 С 145/00

//P 61 К 31/395 (Q2) 3аявлено 23.12.75 (><) 2301603/23"04 (»3) Приоритет - { 2)

19. 11.75

{31) 536273,632732 (33) США

Гаеударетвевный аеиетет

СССР ае девам юзабретеней я еткритей

Опубликовано 25.01,79.Бюллетень Ю 3 (53) УДК 547.269..е (0ee.e) Дата опубликования описания 26.01. 79 Иностранец

Степан Пауль Куколя (СШЛ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

«Зли Лилля енд Компани (71) Заявитель (США) (54) СГИХ:ОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФИИИЛХЛОРИЙОВ

Изобретение относится к способу получении не описанных в литературе сульфинилхлоридов обшей формулы

Я ЯОС%

QHy снд= ан, СООЯя !

»,» 0 где >p - имидогруппа формупы р

О где Яа- алкилен С -С„или 1,2-генплан, или группа формулы т», CONH, где Я - водород, алкил С, -С, феноксиметнл, тиенилметнл, бензил, бензилокси, 4-нитробензилоксн, 4-метоксибензплокси, d, †{тр.бутилоксикарбониламино) бензил или имидазоли. динильнаи группа формулы

О

И где 9<- фенил, незамешенный или замешенный одним или двумя атомами гаюгена, Ре - нитрозо- или ацетильная группа нли группа формулы где йт- алкил С Сз, галоидалкил СтС., алкокси (., -С im 2,2,2-триклор3 этоксит руина, и, - имеет вышеуказак ное значение„я - анкил С, -С, бен-. зил, т»- нитробензил, бензгидриМ, 2,2,2трихлорэтил, которые могут найти применение в качестве .промежуточньт сое- динений в синтезе биологически активных соединений.

Известен способ нолучения сульфинилжлорпдов общей формулы Х, me Р.» - фталимндогруппа, закхпочато

644383 шийся- в том, что. пеницилпинсульфоксип формулы о (1 в р

Ф вЂ” СН5

СООВ подвергают взаимодействию с хлористым супьфурилом в четыреххлористом углероде (1).

Однако этот способ не применим дпя получения сульфинипхлоридов обшей формулы I, содержащих в положении 6 радикалы, отличные от фталимидного.

Цель изобретения - способ получения сульфияилхлоридов обшей формулы I, обладающих ценными свойствами;

Это.достигается предлагаемым способом получения сульфинилхпоридов обшей формулы Х, состоящим в том, что пенициллинсульфоксид обшей формулы

О

О»

COOR g где Ч и R имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с

g --гапогенируюшим агентом в безводном инертном растворителе при темпео ратуре 75-135 С. В качестве Я -гапогенируюшего агента предпочтительно используют М -хлорсукцинимид, М - хлорфталимид или N -хлор- Я-метил- 0 -топуопсупьфамид. В качестве растворителя. цредпочтитепьно используют ароматический углеводород или галогенированный углеводород.

Пример 1. Метил-3-метип-2»

-(2wnopcyaaPaaza-4-оксо-3-фталимидо-2-азетидинил)- 3- бутеяоат.

Раствор состоящий из 18,8 r (50 ммоль) метил-6-Я -фталимидо-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат«-1-окиси и 6,7 r (50 ммоль) И «хлорсукциниямида в 1000 мл сухого четыреххпористого углерода, кипятят 70 мня, затем охлаждают, промывают водой и соляным раствором; сушат сульфатом

Магния, затем раствор выпаривают и получают 19,5 r (95%) целевого про-. дукта, представляющего собой бесцвез ное твердое вещество.

ПМР (СЭССЮ,Ю); 1,97 (широкий С,З);

3,86 (С,Ç) 5,05 (широкий С,2); 5,2 (Д, 1; д 2 гц);, 577 (ц,1, 3 4 гц);

59 (g, 1, 34гц) и 783 (Vn,4).

Пример 2. fl -Нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфияил-4-оксо 3-фтапимидо-1-азетидинип)-З-бутеноат.

Раствор, состоящий из 49,7 r

З (0,1 моль) П -нитробензнл»6- Й -фталимидо-2, 2-диметилпенам-3-карбоксилаъ-1-окиси и 13,4 г (0,1 моль) g-хлорсукцинимида в 1,5 л 1,2-дихпорэтана кипятят 70 мин, затем смесь охлаждают, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния.

Раствор затем выпаривают, остаток сушат в вакууме 3 ч, получают 52 г целевого продукта.

ПМР (СЗСЗ,У}: 1,97 (С,З); 5,05 (С, 1) 5,4 (С,2); .5,76 (д,1, д 6 гц);

5,91 ((3, 1, 0 5 гц); 7,83 (N, 8) °

Пример 3. р -Нитробензил-3»

-метил-2-(2-х щрсульфинил- -ozco-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеяоат. . Раствор, состоящий из 500 мг (1 ммопь) 9 -нитробензил-6- и фенок25 сиацетамидо-2,2-диметиппенам-Ç-карбоксипат-1-окиси и 134 г (1 ммоль)

8-хлорсукцинимида в 40 мп сухого

1, 1,2-трихлорэтаяа, кипятят 90 мин, затем смесь охпаждают, промывают во дой и соляным раствором и далее раствор выпаривают в вакууме, получают продукт с выходом близким теоретическому.

ПМР (С?)СО,d }: 1,91 (широкий С,Ç), 4,53 {С, 2) 5,05 (широкий С, 1);

5,23 {т, 2)р 5,33 (С, 2) 557 (9 19

4,5 гц) 6,18 (б, 1, Э 4,5 гц) и

6,9 - 8, 1 (m, 9).

Пример 4. и -Нитробеязил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо»3»

-феноксиацетамидо-1-азетидияил) З-.бутеноат.

Смесь, состоящую из 6 r (12 ммоль)

Yt -нитробензил-6-феяоксиацетамидо»2, 2-диметилпеяам-3 карбоксилат-145

-oicucH в 50 мл cyxoro тобола кипятят

1 0 мин с исп оаь зованием насадки Дина-Старка с целью удаления следов воды. После отгонки всей воды добавляют

1,8 г И -хлорсукцинимида и кипятят о

90 мин, Зту смесь охлаждают до 50 С и выпаривают.

Пример 5. и -Ннтробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-формамидо-1-азетидинип)-3-бутеноат.

Раствор, состояний из 1,43 r j

-нитробензил-б-формамидо-2,2-диметил» пенам-3-карбоксилат-1-окиси и 500 мг

Я - хлорсукцияимида в 400 мл 1,1,2-трихлорэтана кипятят 90 мин, затемохлаждают, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния и далее выпаривают растворитель.

ПМР (CDCC,g): 1,91 {широкий С, 3

5,03 {широкий С, 1) „5,20 (W, 2);

5,34 {С, 2); 5,62 (<3, 1, .Э 4,5 гц};

6,12 и 6,3 (кв, 1, 3 4,5 гц) и

74 84 (п1, 4). Пример 6. 2,2,2-трихлорэтил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-ацетидинил)-3бутеноат.

Раствор, состояший из 500 мг

2,2,2-трихлорэтил-б-фенилацетамидо»2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оки си и 134 мг (ч -хлорсукциниимида в

40 мл толуола кипятят 90 мин, затем смесь охлаждают, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния и выпаривают растворитель, получают целевой продукт в виде бесцветной пены.

ПМР (d ): 190 {С, 3); 355 (С, 2);48 { N,2);495{6 1, 3

4,5 гц); 5,03 - 5,21 (tn; 3); 5,65 и

5,70 (кв, 1, 3 4,5 гп); 7„3 (С, 5) и 7,5 (д, NH, 3 10 гц).

Пример 7. Метил-3-метил-2 - — j2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(2, 2-ди метйл-3- нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил)-1-азетидинил1-3-буте- . ноат.

К 55 мл сухого бензола, который . был дополнительно высушен с помошью азеотропной отгонки влаги, добавляют .0,896 г (2 ммоль) метил-6-(2,2 диI метил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидин-1-ил }-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-окиси и 0,536 г (4 ммоля)

N -хлорсукцинимида, cn,есь кипятят в течение часа в атмосфере азота.

После отгонки растворителя получают целевой продукт.

Пример 8. Метил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил}-3-бутеноат.

К 300 мл четыреххлористого углерода добавляют;- 3,7 г (10 ммоль) метил-б-фталимидо-2,2-дйметилпенам-3-карбоксилат- 1-окиси и 2,2 г (1О ммоль) М-хлор- М -метил- И-толуолсульфонамида, кипятя- 90 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме, почучают целевой продукт.

ПМР (CDCE,d"): 2,0 {C, 3, аллилоВый СН } 3,84 (С> 3, СН сложный

83 б эфир); 5,1 (С, 2 виниловый СН ();

5,2 (С, 1, С4-H ) и 5,6-6,0 (rn, 2, С6- Н и С7 - Н) °

Пример 9. и -Нитробензил-3-MeTmr-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат..

К 150 мл дистиллированного и пропушенного через молекулярное сито (цеолит) толуола добавляют 3 r (6 ммоль) fl -нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-окиси и 1,3 (6 ммоль} Я -хлор- Я-метил- й-толуолсульфонамида, кипятят 60 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме досуха.

ПМР (CB<

Пример 10. р-Нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил}-3-бутеноат.

4-25 мч толуола нагревают с насадкой Лина-Старка для азеотропного удаления влаги, которая может присутствовать в толуоле, всего отгоняют 25 мл толуола. К оставшейся части толуола добавляют 10 г (20 ммоль) 11-нитробензил-б-феноксиацетамидо-2,2-диме тилпенам-3-:карбоксилат-1-окиси, причем температуру реакционной смеси поддерживают несколько ниже температуры кипения, отгоняют 200 мл толуола и добавляют 4 г (22 ммоль} М-хлорфталимида, полученный раствор добавляют к раствору пенициллинсульфоксидэфира в течение 30 мин, кипятят

55 мин, целевой продукт выделяют как обычно.

Пример 11- Бензгидрил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4 оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

К 800 мл толуола добавляют 20 г бензгидрнл-б-феноксиацетамид6-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-окиси, кипятят с насадкой Дина-Старка отгоняют 100 мл толуола. К полученной таким образом смеси добавляют 13,2 r

М -хлорсукциниимнда, кипятят 1,5 час, получают целевой продукт.

ПМР (СЭИЬ4: 1,88 (С, 3); 4,53 (С, 2); 4,90 (С, 1) 5,14 (С, 2);

5,54 (С, 1); 6,24- (d, 1, 3 4 гц};

7 64

6,95 (С, 1); 7,15-7,4 («n, 15) 8,0 (а,1,38 ц).

Пример 12. И -Нитробензил-3-.ìæàþ -2-(2-хлорсульфинил 4-оксо-З-ацетоамидо-1-азетиднннл)-З-бутеноат.

Толуол (500 мл) кипятят с насадкой

Лина-Старка для азеотропного отделения влаги из толуола, к обезвоженному толуолу добавляют 1 r (2,4 ммоль) и -нитробензил-б-ацетамидо-2,2-диметйлпенам-з-карбоксилат-1-окиси, кипя тят с насадкой Лина-Старка с тем, чтобы бтделнть присутствующую в этой смеси влагу. СмесЬ охлаждают н к ней добавляют 400 мг (2,9 ммоль) Й-хлорсукциннмида, кипятят 1 час, затем выпаривают растворитель.

HNP. (СВСОф.„1,86 {широкий, С, 3):

2,04; 2,09 (С„з); 4,8О (В, 1);

5,2 («д, 2); 5,28 (С, 2) 5,63 {«п, 1) 6„05 (Д, 1 3 4 гц} и 7,4-7,8

{ aa., 4).

Пример 13. 2,2,2«тра .лорэтил-3-метил-2- ф-2 хдорсульфинил-4--Ьксо-3-(4нитробензилокснкарбамидо)-1«

-азетидннил -з-бутеноат.

Смесь состоящую из 300 мл 1,1,2-трихлорэтана и 10,26 r 2„2,2-трнхлорэтил-6-(4 нитробензилоксикарбамндо)-2,2-диметилпенам-з-карбоксилат-1окиси, кипятят до удаления примерно

75 мл растворителя с целью обезвоживания реакционной среды. Йалее смесь

Охлаждают, добавляют 4 г M -хлорсукпинимнда и Окись процнлена. Гемпературу смеси поднимают до 102 С н полученную смесь кипятят 2„5 час, целевой продукт выделяют как обычно.

riMP (СВСЕ,,8); 1,94 (широк Ф С, 3)!

4,83 (С, 2); 5,25 (C, 2), 5,0 5,4 (Ж, 3); 6 20 (8, 1, ) 4 гц)," 7 55 (8, 2, Л 8 гц) и 8,24 (Д, 2, 3 9 гц)

Й р н м е р 14. И -Нитробейзнл-3

-метил«2 «(2-хлорсульфинил«4оксо«3

° -(Й -фенОксиацетил)- И (2,2,2-трихлор.. этоксикарбониламино)-1-азетидннил3-3.бутеноат.

Смесь, состоящую нз 4,855 r. (10 ммоль) Q -нитробенэнл-5-фенок« сиацетамидо-2,2 диметилпенам-3-карборксилата, 16,94 (80 ммоль} 2,2,2

-трихлорэтилхлопформата, 18 мл N Q«(бис.триметилсилил) трнфторметилацетамидь н 20 мл метилхлОрида) оставляют прн комнатной температуре в течение ночи, полученную смесь кипятят 7 час, ПОСле чего оставляют прн комнатной тем пературе в течение ночи, нагревают за4383 8 тем в течение 6 час. Смесь выпаривают досуха, остаток растворяют в бензоле и раствор добавляют к избыточному количеству гептана. Нерастворившийся остаток отфильтровывают, растворяют в бензоле и хроматографируют на силикагале с использованием для элюирования смеси бензолатилацетат, получают 4,76 г 0 -нитробензил-6-(Й«{феноксиацетил)- Й -(2, 2,2-трихлорэтоксикарбоннл}-амино)-2,2-днметилпенам»

-з-карбоксилата, выход 72% от теоре тического.

ПМР ((У ): 1,41 (С, 3) 1,62 (C, 3);

4,61 (С, 1} 4,84 (б, 1, J 12 гц);

4,99 (д, 1, 312 гц); 5,20 (С, 2)

5,30 (С, 2) 5,56 (С, 2); 6,8-7,4 (N, 5); 7,53 (д, 2, ) 9 гц) и 8,22

{д, 2, 39гц).

Ю

Прнмерйо к 75 мл ацетона добавляют

2,54 r (3,84 ммоль) И «нитробензил-6-(й -(феноксиацетил)-N --(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амино3-2,2-диметилд . о пенам-З-карбоксилата, смесь охлаждают до -70 С и избыточное количество озона подают в реакционную смесь в течение 9 мин со скоростью подачи 1,17моль/

/мян. Зр смесь выдерживают 35 мнн при 70 С, после чего ее нагревнют до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме, получают 2,76 г

И -ннтробензил-6-(М (феноксиацетил)-(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)-амнно 33

2, 2-диметилпенам-3-карбОксилат-1«ОКИСИ, ПМР(У ): 1,22 {С, З); 1,62 (С, З);

4,60 (С, 1);4,78 (д, 1, > 5гц);

4,93 (С, 2); 5,26 (С, 2).; 5 30 {С, 2);

593 (j, 1, 31 rg); $,8-7,4 («и, 5; 7,51 (Д, 2, J 9 гц) и 8,20 (д, Z, 9,гц).

К 40 мл бензола добавляют 792 мг полученного:.ешества и 155 мг (oiono

1,2 ммоль) И -хлорсукцннимида, смесь кипите в течение часа и целевой продукт выделйот как обычно..

ПМ (d ): 1,92 (C, 3); 4,87(С, 1);

4,96 (С, 2) 5 05 (С, 2); .5,23 (С, 2)>

5,26 (С, 1); 5,84 (С, 2); 5,64 (d, 1, 3 5 zest); 5 95 (д, 1, 3 5 гц);

6,10 (3, 1, 3 5 гц) 6,8-75 { «")) 5)э

7,56 (, 2, g 9 гц) и 8,23 (d, 2, 4

П р и м e p 15. 2,2)2-Трихлоретил

-3 »метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(gf трет,бутнлокснкарбоннламннофеннлацетамндо-(1-азетнднннл)3-3-бутеHOB%", 644383

Формула изобретения

1. Способ получения сульфинилхлоридов обшей формулы

З, SOG1

QH3 снс= сн, I соотг,с, В N сГ ."--:;.И

0 где Й„-имидогруппа формулы где Я - алкилен С С или 1,2-фенилен или группа формулы и < CО и Н, где Я4 - водород, алкил С„-С, феноксиметил, тиенилметил, бензил, бензилокси, Раствор 2,85 r (5 ммоль ) 2,2,2» трихлорэтил-6-(Д. -трет.бутилоксикарбониламинофенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида в 175 мл толуола сушат азеотропной отгонкой примерно 50 мл толуола. К обезвоженному раствору добавляют 0,685 r (5,5 ммоль) Я -хлорсукцинимида, кипятят в течение 70 мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, выпаривают растворитель в вакууме досуха и получают ц певой продукт."

AMP (СВСЕф): 1,40 (С, 9, трет.бутил), 1,95 (С, 3 СН (СН ) -СН )

4,82 (широкий С, 2,. сложи.эфир, СН );

5,20 { W, 3, CH(CH ) — СН и СН

СООСН СОВ ); 5,38 (3 1, З 4,5 гц, азетидинон С -H), 5,80 ()и, 1, азетидинон С -H) и 7,34 (С, 5 АгН).

Пример 16. 2 2,2-Трихлорэтил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3- (2-тиенилацетамидо -1едиэ ждннииТ

-3-бутеноат.

Раствор 3,5 г 2,2,2-трихлорэтил-6-(2-триенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида B 350 мл толуола сушат азеотропной отгонкой

100 мл толуола из смеси, затем охлаждают и добавляют 1 г М-хлорсукцинимида, кипятят в течение 50 мин, охлаждают и фильтруют, целевой продукт выделяют как обычно.

ПИР {СЭССЮ, Д ); 1, 87 (С, 3, CH(Ct- =С@, 3,82 С, 2 боковая цепь

С Н ); 4,80 (d, 2, 3 13 гц СН СС );

5,18 (N, 3, -СН{СН )СН р 5,50 (d, 1, 3 4,5 гц, азетидинон С -Н) и 6,05 (e, 1, азетидинон С -Й).

4-ннтробензнлокси, 4»метоксибензилокси, с(. - { трет. бутилоксикарбониламин+бензил, или имидазолидинильная группа формулы

5

СН3

10 где и - фенил, незамешенный или замешенный одним или двумя атомами галогэна, Я -нитрозо или ацетильная группа, или группа формулы

15 0

М

R@Q >

ИУ в с и

0 где Й алкил С, -C>, галоидалкил

С -С, алкокси C -С и 2,2,2-трихлорэтоксигрунпа, R - имеет вышечказанное. значение, а Я 2 - алкил С,, -С,, к, бензил, и --нитробензил, бензгидрил, 25

2,2,2-rpmaoparan, . о т л и ч а ю ш и и с я тем, что пенициллинсульфоксид обшей формулы

СООВя где Р4 и R имеют вышеуказанное зна чение, подвергают взаимодействию с и -галогенируюшим агентом в безводном инертном растворителе при температуре 75-135 С.

4р 2. СпОсобпОп, 1 О тли ча ю ш и и с я тем, что в качестве И -галогенируюшего агента используют N"хлорсукцинимид, М -хлорфталимид или

М -хлор- М -метил- 5 толуолсульфамид.

4 3. Способ пО и. 1, О т л и ч а юш и и с я тем, что .в качестве растворителя используют ароматический уг леводород или галогенированный углеводород.

24. 12.74 при Й. - имидогруппа формулы

0 з Х сг

fI

0 гце .Р -илкилен С -С4 или 1,2-фенилен, или группа формулы я,„СО н.

6443

О

Составитель Т. Левашова

Техред 3. Фанта Корректор И. Гокснч.

Редактор P. Антонова

Заказ 8052/55 Тираж 5 Я Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., a. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная, 4 где lQ - водород, алкил С «С3, фе симетил,.бенэил, бензнлоксй, 4-нитробензилокси, 4-метоксибенэилокси, тиенилметил, at;--(трет.бутилоксикарбониламидо) бензил или имидаэолидинильная груп- S па формулы

СН, где Rg -фенил, незамешенный или замещенный одним или двумя атомами галогена; Q -нитрозо- или ацетильная груп35

83 12 па, Q -алкил С -С, бенэил, П -нитробензял, бенэгидрил, 2,2,2-трихлоретил.

19.11.75 при Й -группа формулы где R+ имеет вышеуказанное значение, Я -алкил CI-С>, галоидалкил С -C>, алкоксн С„ -С йли 2,2,2-трихлоретокси группа.