Способ получения 4,5-дигидро-2-низший-алкоксикарбониламино- 4-фенилимидазолов, их солей или их оптически активных изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

«:663303

Союз Советск»

Соцнвписткческк»

Республик (6!) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 270776 (21) 2385905/23-04 (23) Приоритет — (32) 28,07.75 (51) М. Кл.

С 07 D 233/44

A 61 К 31/395

Государственный комитет

СССР но делан изобретений и открытий (33) CIIIA (31) 599551 (53) УИК 547.78) 785 (088. 8) Опубликовано 150579. Бюллетень № 8

Дата опубликования описания 150579

Иностранцы

Адольф Питер PQ3KQBcKH (ClllA) Колин Чарльз Берд (Великобритания), Чарльз Алоиз Дворак (США) и Клаус Курт Вейнхардт (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Синтекс (Ю.С.A.) Инк (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5-ДИГИДРО-2-НИЗШИЙ—

АЛКОКСИКАРБОНИЛАМИНΠ— 4- ФЕНИЛИМИДАЗОЛОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

Цель изобретения — синтез новых фе нилимидазолов, обладающи х биологической активностью.

Поставленная цель достигается син5 .тезом соединения формулы 1, получаемого взаимодействием соединения формулы II

N Н

N- COOR »и, с4»

»Н1

10 где R — низший С -С- -алкил;

R — водород, низший С -C -алкил, гидроксил, метокси, зтокси, фтор, хлор, бром или трифторметил; 15

R1- водород или заместитель, идентичный заместителю R), причем R и R êàæíûé могут находиться в.любом положении фенильного кольца или В„и В 20 взятые вместе, образуют метйлендиоксигруппу и находятся у соседних атомов углерода в фенольном кольце, их солей или их оптически активных 25 изомеров, обладающих биологической активностью.

Известны 2-амино-4-арил-2-имидазолины, обладающие биологической активностью .(1). 30

Изобретение относится к способу получения новых 4,5-дигидро-2-ниэший-алкоксикарбониламино-4-фенилимидазолов формулы I его оптически активного иэомера или его соли с соединениями формул

NZ КСООВ

CH,g-C<, Вооеф-С

NHC00E NHC00)1

Ш IV

ROOCN-Gi > 300CMCN

Ъ где R,,R u R имеют указанные зна( чения, Z — водород или имеет то же значение, что группа -COOR;

Ь и М независимо обозначают хлор, метокси, этокси или низшую

С -Са-алкилтиогруппу при соотношении бб 3303

0,5-2 моль соединения II к 1 моль соединений III или IY в щелочнЫх или слабо-кислых условиях в присутствии инертного растворителя при 10-100 С или при использовании соединения Y или YI при 0-150 С при рН 2 — 8, с выделением целевого продукта в виде

5 основания, соли или оптически активного изомера.

Пример 1. 50 мл изопропанола и 2,15 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 5,02 г 10 двухлористоводородной соли Р -амино— P-(4-изопропилфенил)-этиламина в

25 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют раствор, содержащий 4,12 г смеси 1-моно- 15 и 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилиэотиомочевины в 50 мл хлороформа, затем смесь перемешивают в течение

2 нед. при комнатной температуре.

Потом смесь упаривают почти досуха 20 и твердый остаток энергично размешивают с водой, фильтруют и перемешивают с 25 мл водного 1 и. раствора соляной кислоты в течение 1 ч. Полученную смесь промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором карбоната натрия и фильтруют °

Отфильтрованное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова фильтруют и промывают таким же способом еще три раза, затем сушат в течение 10 — 15 ч при комнатной температуре и получают 4,94 г сырого продукта, т.пл. 212-215 С. Далее сырой продукт очищают перекристаллизацией из изопропанола и получают

3,29 г 4,5-дигидро-4 †(4-изопропилфенил)-2-метоксикарбониламино-имидазола, т.пл. 213-215ОС.

Аналогично, но с применением в качестве исходных веществ замещен- . 40 ного фенил- или незамещенного фенил, — P-амино-этиламина вместо Р -амино- Jh †- (4-изопропилфенил)-этиламина получают соответственно следующие соединения: 45

4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-фенилимидазол, т.пл. 209-210 С;

4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-(4-метилфенил) -имидазол, т, пл . 2052079С;

4, 5-ди гидро-2-меток си карбониламий-4- (2-метил фенил) -имидаэ ол, т. пл. 2 18219 CI

4, 5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4- (3-метилфенил) -имидазол, т.пл. 182-183,5 С;

4,5-дигидро-2-метоксикарбониламин-4-(4-гексилфенил) -имидазол, т.пл. 188-189 С.

По описанному способу, но с применением вместо смеси 1-моно- и 1,3- 60

-бис(метоксикарбонил)-$-метилизотиомочевины смеси 1-моно и 1,3-бис(этоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины получены соответствующие 2-этоксикарбониламино-(например, 4,5-дигид- 55 ро 2-этоксикарбониламино-4 — (4-изопропилфенил)-имидазол, т.пл. 200201 C).

Пример 2. 50 мл изопропанола и 1,8 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 406 г двухлористоводородной соли в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение

15 мин, а затем к ней добавляют раствор, содержащий 3 4 г смеси 1-моноФ

I и 1, 3-бис- (метоксикарбонил) -S-метилизомочевины в 50 мл хлороформа и перемешивают в течение 2 нед. при комнатной температуре. Затем смесь упаривают досуха и остаток растворяют в 50 мл 1 н. соляной кислоты. Кислотный раствор промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и осадок отделяют фильтрованием. Отделенное твердое вещество перемешивают затем с дистиллированной водой, фильтруют и промывают таким образом еще.три раза, затем сушат в течение

10-15 ч при 55 С и получают 3,3 г сырого продукта, т,пл. 172-175 С.

Сырой продукт очищают перекристаллизацией из ацетонитрила и получают

2,5 r 4,5-дигидро-4 †(3-метоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 17б-177 С.

Аналогично, но с применением в качестве исходных веществ соответствующих замещенных фенил- или/H замешенных фенил- Р -амино-этиламина вместо р -амино- )Ь вЂ (3-метоксифенил)—

-этиламина получены соответственно следующие соединения:

4,5-дигидро-4-(2-этоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазол, т .пл. 209-211ОС;

4,5-дигидро-4-(5-гидроксифенил)—

-2-метоксикарбониламинимидазол о

I т.пл. 198-199 С.

Аналогично, но с применением вместо смеси 1-моно и 1,3-бис(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины саответствующих смесей 1-моно- и 1,3-бис(алкоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины получены соответствующие

2-этоксикарбониламино-,2-изопропоксикарбониламино- и 2-н-пентоксикарбониламинопроизводные каждого из указанных выше соединений.

Азотнокислую соль (HNO>) 4,5-ди-, гидро-2-метоксикарбониламино-4-(3- метоксифенил) -имидазола (т.пл. 110112 C) получают путем растворения

4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-

-4-(3-метоксифенил)-имидазола в нескольких миллилитрах этанола и эквимолярном количестве 70%-ного водного раствора азотной кислоты, Затем азотнокислую соль кристаллизуют путем добавления этилового эфира до слабого помутнения раствора. Аналогично получают соответственно аэотнокислые соли каждого из указанных выше продуктов. бб 3303

Пример 4. 9,6 r двухлористоводородной соли Р -ами но- р — (3, 4-метилендиоксифенил) -этиламина растворяют в 40 мл воды.

Пример 3. 5,0 г двухлористоводородной соли Р -амино- P †(3-фторфенил)-этиламина растворяют в 40 мл воды, затем фильтруют для удаления нерастворимых примесей и доводят объем до 150 мл путем добавления изопропанола. Затем добавляют 2,4 r метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Потом добавляют 4,5 г смеси 1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины в 75 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение

12 сут при комнатной температуре, а затем упаривают,почти досуха. Полученный остаток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием, растворяют в 70 мл 2Ъ-ного водного раствора соляной кислоты, промывают этиловым эфиром и бензолом и фильтруют, Затем фильтрат обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, полученный осадок отделяют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают 3,4 r сырого продукта, т.пл. 202-204 С. Сырой продукт повторно кристаллизуют из ацетонитрила и получают 2,3 r 4,5-дигидро-4 †(3-фторфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 206 †207, Аналогично, но с применением в качестве исходного вещества соответствующего †(замещенный фенил)-,р — 30

-аминоэтиламина вместо Р -амино- P—

†(3-фторфенил)-этиламина получают соответственно следующие соединения:

4,5-дигидро-4-(2-фторфенил)-2-мет оксикарбониламиноимидазол,т.пл. 203- 35

204 С, хлорист ов одородна я соль, т.пл. 144-146"С;

4-(2-хлорфенил)-4,5-дигидро-2-метоксикарбониламиноимидазол,т.пл. 203204 С, хлористоводородная соль, О

40 т ° пл. 160-162 С;

4-(4-хлорфенил) — 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламиноимидазол, т.пл. 220 †2 С;

4 5-дигидро-2-метоксикарбониламиI

45 но-4- (4-трифторметилфенил) -имидазол т,пл. 229-230 С.

Бромистоводородная соль 4,5-дигидро-4-(3-фторфенил) -2-метоксикарбониламиноимидазола (т.пл. 142-143 С) получена путем обработки 4,5-дигидро-4-(3-фторфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола приблизительно эквимолярным количеством концентрированной бромистоводородной кислоты в ацетоне. Добавляют толуол, удаляют 55 все растворители под давлением и получают смолистый остаток, который затем нагревают с обратным холодильником в присутствии этилового эфира в течение б ч и получают продукт †бр затвердевшую бромистоводородную соль, Полученный раствор перемешивают и к нему последовательно добавляют

150 мл изопропанола, 4,1 r метоксида натрия и затем 8 г смеси 1-моно- и

1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 100 мл хлороформа. Затем смесь перемешивают в течение

12 сут при комнатной температуре.

После этого ее упаривают под вакуумом и получают смолйстый остаток, который затем неполностью растворяют в приблизительно 1 н. водном растворе соляной кислоты. Полученную смесь сначала фильтруют, затем промывают этиловым эфиром, нагревают с активным углем и снова фильтруют. Затем сырой продукт осаждают из фильтрата путем добавления водного раствора бикарбоната натрия. Осадок отделяют фильтрованием, перемешивают с дистиллированной водой, снова фильтруют и сушат под вакуумом и получают 2,37 г (т.пл. 212-215 С) 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-(3,4-метилендиоксифенил)-имидазол. небольшой образец этого продукта перекристаллизовывают из изопропанола и получают очищенный продукт, т.пл. 214-216 С.

Пример 5. 50 мл изопропанола и 1,8 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 4 г двухлористоводородной соли>У -амино-.Я— †(2,3-диметилфенил)-этиламина в 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение

15 мин, а затем добавляют раствор, содержащий 3,4 r смеси 1-моно- и

1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 50 мл хлороформа,и затем перемешивают в течение приблизительно 2 нед при комнатной температуре. Потом смеси упаривают почти досуха и энергично перемешивают с водой, фильтруют и перемешивают с 50 мл водного 1 н. раствора соляной кислоты в течение 1 ч. Полученную смесь промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и фильтруют. Отделенное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова фильтруют и промывают таким же способом еще три раза, затем сушат в течение 10-15 ч при комнатной температуре, получают сырой продукт, который очищают перекристаллизацией из изопропанола и получают 4,5-дигидро-4-(2,3-диметил фенил)-2-метоксикарбониламиноимидазол.

Аналогично, но с применением в качестве исходного вещества соответс твующего двухзамещенного фенил- .b ами-. ноэтиламина вместо Р --амино- P †(2,3-диметилфенил)-этиламина получают соединение 4,5-дигидро-4-(2,5-диметилфенил)-2-метоксикарбониламин имидазол,. т.пл. 220-222 С.

Пример б. 50 мл изопропанола и 1,25 г метоксида натрия добавляют к раствору, содержащему 3,0 г двухлористоводородной соли g -амино- Р†(3,5-диметоксифенил)-этиламина

663303, 10 мл воды. Смесь перемешивают в течение 15 мин, потом к ней добавляют раствор, содержащий 2,6 г смеси

1-моно- и 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилиэотиомочевины в 40 мл хлороформа, и перемешивают в течение 2 нед при комнатной температуре. Затем смесь упаривают досуха и перемешивают в 100 мл водного 0,5 н. раствора соляной кислоты в течение

1 ч. Полученный раствор-промывают этиловым эфиром, затем обрабатывают водным раствором бикарбоната натрия и отфильтровывают. Отделенное твердое вещество перемешивают с дистиллированной водой, снова отфильтровывают, .затем сушат в течение 10-15 ч 15 при 55 С и получают 1,68. г сырого продукта, т.пл. 200-201 С. Сырой продукт очищают перекристаллиэацией из

200 мл бензола, получают 1,14 r 4,5-дигидро- 4-(3,5-диметоксифенил)-2- 20

-метоксикарбониламиноимидазола, т.пл. 202-203 С. аналогично, но с применением в ка честве исходного вещества соответствующего замещенного фенил- или незамещенных фенил- -аминоэтиламина вместо Р -амино-Р -(3,5-диметоксифенил)-этиламина получают 4,5-дигидро-4-(3 4-дигидроксифенил)-2-метоксикарбониламинимидазол, хлористоводородная соль, т.пл. 178-179 С.

2 r двухлористоводородной соли р

-амино- P †(3,4-дифторфенил)-этиламина

10 мл воды, затем фильт- 35 руют для отделения нерастворимых примесей и доводят объем до 40 мл путем прибавления изопронанола. Затем добавляют 0,9 r метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение

5 мин. После этого добавляют 3,4 г 40 смеси 1-моно- и 1,3(бис-метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 35 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение 12 сут при комнатной температуре, а затем упаривают 45 почти досуха. Полученный остаток пе-"ремешивают с водой и отделяют фильтрованием, растворяют в 30 мл 2%-ного водного раствора соляной кислоты, промывают этиловым эфиром и бенэолом 50 и фильтруют. Отделенное твердое вещество обрабатывают затем насыщенйым, водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают сырой про- 5 дукт, который затем перекристаллизовывают из метанола, получают 4,5-дигидро-4-(3,4-дифторфенил)-2-метоксикарбониламиноимидазола. аналогично, но с применением исходного вещества соответствующего J - 60 †(двухэамещенный фенил)-р-аминоэтиламина вместо )t-амино-,Ф-(3,4-дифторфенил)-этиламина получают 4,5-дигидро-4-(2,5-дифторфенил)-2-метоксикар- . бониламийоимидазол, т.пл. 207-208 С. 65

II р и м е р 8. 4,5 двухлористо. родоРодной соли ф -амино- p †(3,4-дихлорфенил)-этиламина растворяют в

20 мл воды, затем фильтруют для отделения нерастворимых примесей и доводят объем до 100 мл путем добавления изопропанола. Затем добавляют

1,7 г метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин.

После Этого добавляют 3,2 г 1-монои 1,3-бис(метоксикарбонил) -S-метилизотиомочевины в 80 мл хлороформа и полуЧенную смесь перемешивают в течение 12 сут, после чего упаривают почти досуха. Полученный остаток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием, растворяют в 200 мл 2Ъ-ного водного раствора соляной кислоты, затем промывают этиловым эфиром и бенэолом и фйльтруют. Отделенное твердое вещество обрабатывают затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме, получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из метанола, и получают 4,5-дигидро-4-(3,4-дихлорфенил) -2-метоксикарбониламиноимидазол. аналогично, íî с применением в качестве исходного вещества соответствующего †(4-замещенный фенил)-Я-аминоэтиламина вместо Р -амино-P— †(3,4-дихлорфенил)-этиламина получают

4,5-дигидро-4-(2,6-дихлорфенил) -2.-метоксикарбониламиноимидазол, т.пл, 230-231 С.

Пример 9. Смесь 2,5 r сульфата S-метил-2-тиоизомочевины, 4 r изобутилового хлорформиата и 8 мл воды перемешивают в ледяной бане.

К этой смеси добавляют 5,5 мл

20Ъ-ного водного раствора гидроксида натрия в три приема и продолжают перемешивание в течение 2 ч, после чего смесь экстрагируют 30 мл хлороформа. Полученный хлороформный экстракт добавляют к перемешиваемой смеси 3 r двухлористоводородного Р -амино-у-фенилэтиламина и 12 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия в 30 мл изопропанола. Через 10 сут смесь выпаривают в вакууме досуха, а остаток перемешивают со 100 мл 0,5 н, соляной кислоты в течение 20 мин. Полу- ченный раствор четыре раза промывают этиловым эфиром и два раза — толуолом.

Добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и выпадающий осадок отделяют, перемешивают с дистил лированиой водой, снова фильтруют и сушат в вакууме при 55 С, получают 1,84 r сырого 2-изобутоксикарбониламино-4,5-дигидро-4-фенилимидазола, т.пл. 184-187 С. После перекристаллизации иэ 20 мл бензола получают 1,5 r чистого продукта,т.пл, 192193еС лналогично, но с применением в ачестве исходных веществ соответ9 бб 3303

10 ствующих алкилхлорформиата и двухло- . р ристоводородн ого P —.амин о- р -фенил (или замещенный фенил)-этиламина, соответственно получены следующие соединения:

2-этоксикарбониламин-4,5-дигидро-4-фенилимидаэол, т.пл. 210-211 С;

2-этоксикарбониламин-4,5-дигидро-4-(4-изопропилфенил)-имидазол, т.пл. 200-201 С и 4,5-дигидро-2-гексоксикарбониламин-4-(4-хлорфенил)-имидазол, т. пл, 201-203 C. 10

Пример 10. 5,0 г двухлористоводородной соли р -амино- ф -фенилэтиламина растворяют в 40 мл воды, затем фильтруют до отделения нерастворимых примесей и доводят до 150 мл,. 15 путем добавления изопропанола.Затем добавляют 2,4 r метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин.После этого добавляют 4,5 г смеси моно- и 1,3-бис-(н-гексоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в

75 мл хлороформа и полученную смесь перемешивают в течение 12 сут при комнатной температуре, а затем упаривают почти досуха. Полученный оста- ток перемешивают с водой и отделяют фильтрованием, растворяют в 70 мл 2%ного водного раствора соляной кислоты, промывают этиловым эфиром и бензолом и фильтруют. Отделенное твердое вещество обрабатывают затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, фильтруют, промывают дважды водой, сушат в вакууме и получают сырой

2-н-гексоксикарбониламино-4-фенилимидазол, который затем очищают пере35 кристаллизацией из метанола.

Аналогично, но с применением в качестве исходных веществ 3 -амино-P—

-фенилэтиламина и соответствующего

У-амино-ф-(замещенный фенил) -этилами- 40 .на соответственно получены соответствующие 2-н-гексоксикарбониламинопроизводные каждого из свободных оснований, полученных в примерах 1-8.

Пример 11, Хлористоводородная45 соль 4 5-дигидро-2-метоксикарбонил1 о амино-4-фенилимидазола (т. пл. 168 С) получена путем растворения соответствующего свободного основания (то есть

4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенилимидазола) в 0,5 н. соляной кислоте и удаления большей части вбды при пониженном давлении. Оставшуюся воду удаляют путем добавления изопро:панола и толуола с последующим уда- лением растворителей при пониженном

55 давлении, Полученная твердая хлористоводородная соль может быть перекрис-. таллизована из изопропанола. Аналогично получены хлористоводородные соли каждого из приведенных выше про- 50 дуктов.

Пример 12. Данный пример иллюстрирует получение чистых (+) оптических изомеров согласно Изобреом по способу, описанному в примере

1, исходя из 2,0 г (+) p -амино- p—

-фенилэтиламина, получают 1 98 г (+)

4 5-дигидро-2-метоксикарбониламино- "

I о

-4-фенилийидазола, т. пл. 219-220 С1 (, ) +50,7 (С: 0,5Ъ в диметилсульфоксиде) .

2,8 г Jb -амино-ф †(3,4-дибензилоксифенил) этиламина растворяют в

50 мл этанола и 2 мл воды. Полученный раствор соединяют с раствором

1, 7 г смеси 1-моно- и 1, 3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 25 мл хлороформа, оставляют на

8 сут и затем упаривают досуха, Остаток обрабатывают 100 мл 0,5 н. соляной кислоты и полученную суспензию энергично перемешивают в прйсутствии этилового эфира. Перемешивание прекращают и эфирный слой удаляют декантацией. Эту процедуру повторяют четыре раза, затем оставшуюся водную суспензию обрабатывают избытком насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученный продукт, 4,5-дигидро-4-(3,4-дибензилоксифенил)-2-метоксикарбониламиноимидазолин, экстрагируют хлороформом, хлороформ удаляют и оставшийся продукт очищают перекристаллизацией из бензола, получают 1,25 г,т,пл. 189-191 С, После обработки полученного свободного основания 10 мл раствора этанола, содержащего 400 мг хлористого водорода, а затем 200 мл эфира получают

1,27 r хлористоводородной соли, т.пл. 136-140 С. Образец 1,2 г хлористоводородной соли 1,5-дигидро-4-(3,4-дибензилоксифенил) -2-метоксикарбониламиноимидазола обрабатывают,. в соответствии с обычной методикой гидрогенолиэа с применением 500 г катализатора палладия на угле в

50 мл этанола и газообразного водорода при атмосферном давлении и получают 600 мг хлористоводородной соли

4,5-дигидро-4-(3,4-дигидроксифенил)—

-метоксикарбониламиноимидазола, т. пл. 178-1790 С.

Пример 14. Берут в качестве исходного вещества 2,1 r (-) P -амино- J -фенилэтиламина и, следуя методике, описанной в примере 1, получают

2,09 r (-) 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-f-фенилимидазола, т.пл. 221223 С; (с4.) -51,6 (С: 0,5Ъ в диметилсульфоксиде).

Пример 15. 500 мг 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенилимидазола и 265 r малеиновой кислоты нагревают с обратным холодильником с 50 мл метиленхлорида до тех пор, пока останутся только следы нерастворенного вещества. Раствор фильтруют и фильтрат.обрабатывают этиловым эфиром. Выпавшую в осадок соль малеиновой кислоты отделяют фильтрованием и сушат под вакуумом, получают 630 мг тению. В соответствии с данным приме- 65 малеиновокислой соли 4,5-дигидро-2663303

-метоксикарбониламино-4-фенилимидазола, т.пл. 174-175ОС.

Пример 16. Раствор, содержащий 2,0 г двухлористоводородного

-амино-Jb -фейилэтиламина, 1,64 r ацетата натрия и 2,4 г 1-метоксикарбонил-S-метилизотиомочевины в 20 мл

50%-ного водного раствора метанола слабо нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную тяжелую суспензию охлаждают, фильтруют, отделяют твердый продукт, затем про- lO мывают его метанолом и получают 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенилимидазол, т.пл. 209-210 С>

Пример 17. Раствор 0,42 г двухлористоводородного 1,2-диамино- 15

-1-фенилэтана в 3 мл,воды обрабатывают 0,34 г бикарбоната натрия ° Смесь недолго перемешивают и к ней добавляют раствор 0,42 г 1,3-бисметоксикарбонил-2-метилтиомочевины в 6 мл ме20 танола. Смесь нагренают с обратным холодильником в течение 2 ч, за это время отгбняют 3 мл этанола. Смесь охлаждают и осадок отфильтровывают.

Белый кристаллический осадок промывают метанолом и водой, сушат и получают 0,4 r (90%) 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенилимидазола, т.пл. 209-210"С.

Пример 18. Смесь 16 г цианамида кальция, 15 мл этанола и 60 мл воды перемешивают н течение 1,5 ч.

Добавляют в течение 20 мин 10,7 мл метилхлорформиата, поддерживая тем-. пературу смеси 30-40 C. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. 35

Фильтровальную лепешку промывают 20 мл воды. Доводят рН фильтрата до 7 и добавляют 8 г двухлористоводородного

1,2-диамино-1-фенилэтана. Раствор нагревают до 70 С н течение 16 ч. По- 40

,том раствор охлаждают и белый осадок отделяют фильтрованием. Лепешку промывают водой и сушат сырой 4,5-дигидро-2-метоксикарбониламино-4-фенилимидаэол. Данный продУкт перекристал- 45 лизовывают из смеси метанол-хлороформ, т.пл. 209-210 С.

R< — водород, низший Cl-C>-алкил, гидроксил, метокси, этокси, фтор, хлор, бром или трифторметил;

R1 — нодород или заместитель, идентичный заместителю Rl причем R< и R< каждый могут находиться в любом положении фенильного кольца или

R< и R< взятые вместе, образуют метилендиоксигруппу, и находятся у соседних ато-, мов углерода в фенольном кольце, отличающийся тем, что соединение формулы II

HHв с;@

1 сн к2

eto оптически активный изомер или его соль подвергают взаимодействию с соединениями формул

ROOCN= C или R00CBHCN

R u

R имеют указанные знагде R чения, Z обозначает водород или имеет то же значение, что группа — COORL и М независимо обозначают хлор, метокси, этокси или низшую C < -C -алкилтиогруппу, при соотношении 0,52 моль соединения II к 1 моль соединений III или IY в щелочных или слабо- кислых условиях в присутствии инертного растворителя при 10-100 С или при испбльзовании соединения Y б или YI при 0-150 С при рН 2-8, с выделением целевого продукта в виде основания, аоли или оптически активного изомера.

Формула изобретения

Н

Б- ВООК

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. 7.of Medical Chem, 1973, 16, 9 8, р 901.

ЦЯИИПИ Заказ 2733/62 Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Способ получения 4,5-дигидро-2-низший-алкоксикарбониламино-4-фенилимидазолов общей формулы

„>Где В низший С С6 алкилр яг МСООЖ сн -C з

R00C$ — < !

ЯНСООК IV ВНС00R

ill