Способ получения замещенных пирроло-(2,3- )-индазолов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

Ж

/ (61) Дополнительное к ает. свнд-ву(22) Заявлено 250227 (21) 2457322/23-04 с лрнсоедннением заявки М(23) Приоритет (51)М. Кл.2

С 07 D 487/04

Государственный ноюнт

СССР но делаю изобретений и открытий

Опубликоеаио 1509.79. Ьоллетень 89 34 (53) УД(547. 752 .07 (088.81

Дата опубликовании оансаннв 15,09.79 (72) Авторы

ИЭОбрВтВИИя Н. Я.Максимов, В.П.Четвериков н А.Н. ост 0rr, +4 3lf5(, f/) (71) 3аявитвль

Новокуэ нецкий научно-исследовательский химикофармацевтический институт (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАМЕЩЕННЫХ

ПИРРОЛО- (2, 3-g) -ИНДАЗОЛОВ

3 — N-R

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эамещенных пирроло- (2, 3-g) -индазолов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической прожпаленности.

В патентной литературе известен способ получения замешенных пярроло-(2, 3-g)-индазолов нагреванием производных 1-бензил-5-ацил(или циан)-4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндолов с гидраэином, дегидрированием образующихся 4,5-дигидропирроло- (2, 3-g)-индаэолов при кипячении в кумоле в присутствии катализатора — палладия на угле, последующим дебензилированием продукта при взаимодействии с амидом натрия в жидком аммиаке и (или) ацилированием) (), Недостатками существующего способа получения замещенных пирроло-(2,3-д)-индазолов являются трудная доступность исходных 4-оксо-4,5,6,7-тетрагидроиндолов, применение палладия в качестве катализатора и применение опасных в технологическом отношении амида натрия и жидкого .аммиак а .

Цель изобретения состоит в создании более простого способа получения замешенных пирроло- (2,3- у)-индаэолов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения эамещенных пирроло-(2, 3-g)-индазолов общей формулы I u II

10 где R, R, R" — водород, алк ил или арил, заключающийся в том, что на замещенный 6-гидраэиноиндаэол действуют кетоном и промежуточно образующийся гидраэон подвергают циклизации при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в кислой водной или водно-спиртовой среде. В качестве кетона применяют метилэтилкетон, метилпропилкетон, фенилэтилкетон, циклогексанон и циклопентанон.

Строение полученных соединений доказано элементным анализом, УФ730, 685664

-ИК и ПМР-спектрами. Ангулярность структуры подтверждается наличием в спектре ПМР расщепления, характерного для орто-взаимодействующих протонов. УФ- и ИК-спектры позволяют различать 1,6 Н- и 2,6 Н-изомеры 5 пирроло-{2,3-д)-индазолов. Неэамещенные по NH пиразольного кольца пирроло-(2,3-g)-индазолы существуют в состоянии таутомерного равновесия

1,6 Н 2,6 Н, которое, очевидно, зази- 1О сит от характера заместителей в дру" гих частях системы. В частности, таутомерное равновесие в 8-метил-7- фенил-2,6Н-пирроло -(2,3-g)-инда" золе полностью смещено в сторону

2,6Н-таутомера. 15

Большинство синтезированных пирроло- (2, 3-g) -индазолов представляют собой:белые кристаллические вещества с сероватым оттенком, 2-алкилэамещенные имеют желтоватый оттенок. 20

Все вещества практически нерастворимы в воде и имеют температуры плав:ления выше 150 С. Пирроло-(2,3-g)индаэолы при взаимодействии с кислотой образуют соли. 25

Основания 2-алкилзамещенных и все соли пирроло-(2,3-q)-индазолов в твердом состоянии ярко светятся под УФ-лампой различными оттенками синего и зеленого цветов ° ЗО

Пример 1. 7,8-Диметил-l (2), 6Н-пирроло- (2; 3-g) -индазол.

Смесь 4, 42 r (О, 02 моль) дихлоргндрата 6-гидраэиноиндазола и 2. мл (0,02моль).метилзтилкетона в 50 мл З5 воды нагревают 5 ч на паровой бане и оставляют на ночь при 5-10 С.Выпавший осадок отфильтровывают, промывают

15 мл воды,затем растворяют при нагревании на водяной бане в смеси 75 мл воды и 1 мл концентрированной соляной кислоты, раствор осветляют активированным углем, уголь промывают

25 мл горячей воды. Фильтрат и промывное воды охлаждают и осторожйо подщелачивают насыщенным раствором

NaHCO,.0càäîê отфильтровывают 4х20 мл воды, сушат в вакууме над СаСТ.

Получают 2,73 r (73,8%) продукта, при перекристаллизации которого из смеси 80 мл спирта и 185 мл воды получают 2,22 r белого с сероватым оттенком кристаллического порошка с т.пл. 233,5-234,5 Су известное соединение (1) имеет т.пл. 242-244 С.

Найдено,%в С 71,53у Н 5,99у И

N 22,.75 °

С Н Ы

Вычислено, В: С 71,33у Н 5,99;

Ы 22,69.

УФ-спектр (здесь и далее снято Щ на приборе СФ-16 в спирте), А„ „ нм (фр ь ): 232, 282, 297, 307 (4,56у 3,97у 3;93у 3,87) . ИК-спектр (здесь и далее снято на приборе

OR-20в хлороформе), 0,см" : 3480 с.с, 6» (NH) 1636 с., 1610cpi 1570 ср.

1489 сл. (С-С, С-N). ПМР-спектр (здесь и далее снято на спектрометре JNN-4H-100 в дейтероацетоне, стандарт-внутренний, гексаметилдисилоксан), д, м.д.: 2 34 в(7(8)-СНз), 2,50в(8(7)-СН ), 7,07 d(J= 9,1 Гц) (4(5) -CH), 7,27 d(J= 9,1 Гц)

f5(4) H), 7,93 s (3-СН) 10,12 в(6-ЫН), 12,23 в(1(г)-m).

Пример 2. 1,7,8-Триметил-1,6Н-пирроло-(2,3-g)-индазол.

Смесь 7,05 г (0,03 моль) дихлоргидрата l-метил-б-гидраэиноиндаэола, 3 мл (0.,033 моль) метилзтилкетона и

100 мл спирта кипятят 1 ч, раствор охлаждают, образующуюся суспензию подкисляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют на ночь при 5-10 С, после чего осадок отфильтровывают, промывают 2х5 мл спирта, сушат в вакууме над СаС3>. Выход

6,14 г хлоргидрата (86.,8%). Для очи,стки растворяют 3,6 r продукта в

100 мл кипящего спирта, раствор осветляют активированным углем, охлаждают и для более полного осаждения подкисляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают 2х5 мл спирта и сушат. Получают 2,9 r белых игл с т.пл. 242-248 С.

Найдено, Ву С 60,78у Н 6,07у

N 17,40.

С„ Н„з 03 HCR.

Вычислено, Ъ| С 61,14; Н 5,99у

N 17,83.

2,74 г хлоргидрата суспендируют в 50 мл воды и осторожно подщелачивают насыщенным раствором ИаНСОз до рН8. Суспенэию выдерживают 1 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5х10 мл воды, сушат в вакууме над СаСУ .

Получают 2,23 r (96,1В) основайия, которое перекристаллизовывают с активированным углем из 40 мл спирта.

Мелкие иглы белого цвета с т.пл.

220 222 С, выход 1,63 r.

Найдено, Ф: C 72,29; Н 6,88у

N 21,45.

С1 Н1 3

Вычислено, Ъ у С 72, 33; Н 6, 58;

N 21,09. УФ-спектр,Л,, нм(ЗрЕ) s

236,286, 300 (4,,57у 3,9If 3,84).

ИК-спектр, 4, см : 3478 о.c . .(NH)

1610 î c., 1570 с., 1509 ср (С С

С-N), ПИР-спектр, д, м.д.: 2, 38в (7 (8) - .

-СНЗ), 2, 50s (8 (7) -CH ), 4, 3 1 в (1-СН ), 7,10 d(J= 8,4 Гц) (4(5)-СН),. 7,25d(J=

8,4 Гц) (5 (4)-СН), 7,81в(З-СН), 10, 2 ls (6-NH) .

Пример 3. 2,7,8 Триметил-2,6Н-пирроло-(2,3-g)-индаэол.

Смесь 4,70 r (0,02 моль) дихлоргидрата 2-метил-6-гидраэиноиндаэола и 2 мл (0,022 моль) метилзтилкетоиа

685664 растворяют в 50 мл воды, нагревают

1,5 ч на паровой бане и оставляют на ночь при комнатной температуре.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, проьывают 2х10 мл воды и сушат в вакууме над СаСХ2 . Получают 3,93 г 5 (72,4%) продукта, который перекристаллизовывают с активированним углем из 75 мл воды. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды и сушат. Иглы зеленовато-желтого цвета с т.пл.

255-258 С, Выход 3,40 г.

Найдено. %: С 53,62; Н 6,50у ,N 15,40; С 113,60.

С 2 Н N HCf 2Н О.

Вычислено, %: С 53,04; Н 6,67;

N 15,46; С 113,05.

3,93 r хлоргидрата-дигидрата суспендируют в 70 мп води, осторожно подщелачивают насыщенным раство-, ром НаНСО до рН8, перемешивают 0,5ч, 20 отфильтровывают, осадок промывают

100 мл воды и сушат в вакууме над

CaCX> . Получают 2, 80 r (97,2%) основания, которые перекристаллизовывают с активированним углем из 10 мл 25 разбавленного (1". l) спирта. Осадок отфильтровывают, промывают 2хЭ мл разбавленного спирта и сушат. Получают белого цвета с желтоватым оттенком кристаллы с т.пл. 188-190 С. 30

Выход 2,32 г.

Найдено, %: С 72,58; Н 6,50;

N 2l,34.

С12 н13 ыз °

Вычислено, %: С 72,33; Н 6,58; 35

N 2l,09.

Уф-спектр, 2„,„„нм (Йд8): 2 35, 260 плечо, 301 перегиб, 315 (4,37;

3,89у 3,99; 4,04).

ИХ-спектр,), см : 3478 о.с.(NH), щ

1629 о.с., 1601 с., 1563 с., 1520 сл., 1489 о.сл. (С=С, C=N) °

ПМР-спектр, д,м.д.: 2,30s(7(8)—

-CH®), 2,47s (8 (7)-СН ), 4,07s(2-СН ), 6,98d(J= 9,1 Гц) (4(5)-СН) i 7,12 d(J=

9,1 Гц) (5(4)-СН) ), 7,90 s(Э-СН), 9, 93s (6-NH) .

Пример 4. 7-Метил-8-этил-1(2), 6Н-пирроло-(2,3-g)-индазол.

Смесь 2,21 r (0,01 моль) дихлоргидрата б-гидразиноиндазола и 0,86г (0,01 моль) метилпропилкетона растворяют в смеси 30 мл воды и 20 мл спирта ° Раствор кипятят 5 ч, разбавляют 60 мл воды, охлаждают и подщелачивают до рН8 раствором NaHC+ .

Осадок отфильтровывают, промывают

4х30 мл воды и сушат в вакууме над

CaCY> . Получают 1,79 7 (90%) продукта, который очищают перекристаллиэацией из 75 мл разбавленного (1:2) 60 спирта с активированным углем. Выпадающие при охлаждении блестящие кристаллы отфильтровывают, промывают

20 мл .разбавленного (1:3) спирта и сушат. Получают l 08 г белого с се- 65 роватим оттенком порошка с т.пл.

205-207 С.

Найдено, %: С 72,58; Н 6,45;

N 21,34.

Ci2 Hqs Ыь

Вычислено,%: С 72,33; Н 6,58;

N 21,09.

Пример 5. 1,7-Диметил-8-этил-1, б Н-пирроло- (2, 3-д) -индазол.

Смесь 4,70 r (0,02 моль) дихлоргидрата 1-метил-б- гидраэиноиндазола и 1, 72 r (О, 02 моль) метилпропилкетона в 50 мл спирта кипятят 5,5 ч, раствор упаривают наполовину, разбавляют 500 мл воды и подщелачивают раствором NaHCO до рН8. Осадок отфильтровывают, промывают 100 мл воды и сушат в вакууме над CaCl2 .

Получают 3,41 r (80%). продукта, который перекристаллизовывают с активированным углем иэ 130 мл разбавленного (1:l) спирта. Иглы белого цвета с сероватым оттенком, т.пл.

183-185 С. Выход 2, 82 r.

Найдено, %: С 72,90; Н 7, 19;

19г24.

С Hty Ng °

Вычислено, %: С 73,21; Н 7,09

N 19,23 °

Пример 6. 2,7-Лиметил-8этил-2, б Н-пирроло-. (2, 3-g) -индаэол.

Смесь 4,70 г (0,02 моль) дихлоргидрата 2-метил-б-гидразиноиндазола и 1, 72 г (О, 02 моль) метилпропилкетона растворяют в 50 мл воды, нагревают на паровой бане 2 ч, охлаждают и подкисляют 20 мя концентрированной солянсй кислоты. Осадок отфильтровывают, проьывают 15 мл воды, подкисленной 5 каплями концентрированной соляной кислоты,и сушат в вакууме над СаО и СаСР . Получают 3,66 г (68,4%) продукта, который растворяют при нагревании на паровой бане в

50 мл воды, раствор осветляют активированним углем, подкисляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и охлаждают. Осадок отфильтровивают, промывают 10 мл подкисленной води и 3 мл воды, сушат в вакууме над

СаСР . Светлые серовато-желтые мелкие кристаллы с т.пл. 233-240 С (раэл.), выход 3,23 г.

Найдено, %: С 58,21; H 6,74

N 15,83.

С Н М ° HCg H O.

Вычислено,%: С 58,31; Н 6,78

N 15,69.

2,39 г хлоргидрата-моногидрата суспендируют в 50 мл воды, осторожно подщелачивают до рН8 насыщенным раствором NaHCO>, перемешивают

1 ч, осадок отфильтровывают, промывают 5х10 мл воды, сушат в вакууме, над СаСХз . Получают 1,84 г (96,8%) основания, которое перекристаллизовывают из 60 мл разбавленного (1:1) спирта с активированным углем. Вы6 85664

65 йадающие при охлаждении желтоватые кристаллы отфильтровывают, промывают 10 мл разбавленного спирта и су.шат. Выход перекристаллизации 1,43 r, т.пл. 163-165 С)

Найдено, %) С 73,27) Н 7,20)

N 19,73.

С Н„,И .

Вычислено,%) С 73,21) Н 7,09)

N 19,23.

Пример 7. 8-Метил-7-фенил-2,бн-пирроло-(2,3-д)-индаэол.

Смесь 4,42 r (0,02 моль) дихлоргидрата 6-гидразииоиндазола и 2,70г (0,02 моль) фенилзтилкетона растворяют в смеси 100мл воды,50мл спирта и 2мл концентрированной соляной кислоты. Раствор кипятят 5ч,упаривают в вакууме до 1/3 объема, прибавляют20 мл концентрированной соляной кислотй и охлаждают. Осадок отфильтровывают, промывают 30 мл смеси спирта и концентрированной соляной кислоты (2:1), сушат в вакууме над

СаСУ . Получают 2,16 r (35,8%) продукта, который перекристаллиэовывают с активированным углем иэ смеси

120 мл воды, 20 мл спирта и б мл концентрированной соляной кислоты.

Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают 25 мл воды, сушат в вакууме, над СаСХ, Светло-желтые иглы, выход перекристаллиэации 1,43 г.

Найдено, %) С 64,03; H 5,06;

И 14,lO.

Сщ Нг N " HCZ Н О, Вычислено, %: С 63,68) Н 5,34, N 13,92.

1, б 5 г хлоргидрата-моногидрата перекристаллизовыв-;ют иэ 240 мл разбавленного (1:7) спирта с активированным углем, получают 1,20 r (88,9%) эеленовато-желтых кристаллов с т.пл. 217-218,5 С.

Найдено, %) С 77,69) Н 5,00)

N 17,21. я 1ь NN3 °

Вычислено, %: С 77, 71) Н 5, 30;

N 16,99.

УФ-спектр, Л„а„, нм (. Cga) г 233, 257, 312, 320 перегиб (4,57; 4,49;

4,55) 4,53) . ИК-спектр, 4, см

3480 о.с. (NH), 1642 с., 1613 с., 1510 cp. (C=C, C N) .

Пример 8 ° 1-Метил-7,8-тетраметилен-l,бН-пирроло-(2,3-g)—

-индаэол.

Смесь 4,70 r (0,02 моль) дихлоргидрата l-метил-б-гидразиноиндаэола, 1,96 r (0,02 моль) циклогексана и

50 мл спирта кипятят l ч, охлаждают, подкисляют 10 мл концентрированной ,соляной кислоты и оставляют на ночь .при 5- 10 С, после чего осадок отфиль тровывают в вакууме над СаС.t2, Получают 5,20 г (около 100%) хлоргидрата. Для очистки растворяют 6,26 r

45 продукта в 60 мл кипящего спирта, раствор осветляют активированним углем, охлаждают и для более полного осаждения, подкисляют 2 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, промывают Зх5 мл спирта и сушат ° МелкиЕ иглы белого цвета с т.пл. 240-243 С. Выход 4,54ã.

Найдено, %г С 64,47) Н 6,30)

N 16,44.

С 4Н1 N34 НСЮ

Вычислено, %г С 64,24) Н 6,16)

И 16,05.

3,90 г хлоргидрата суспендируют в 50 мл воды и осторожно подщелачивают насыщенным раствором ИаНСО до рНB. Суспензию выдерживают 1 ч при комнатной температуре, осадок отфильтровывают, промывают 5xl0 мл воды, сушат в вакууме над СаС:Р .

Получают 3,33 r (99,4%) основания, которое перекристаллизовывают с активированным углем иэ 120 мл разбав-. ленного (2)1) спирта. Белого цвета призмы с т.пл. 199-201 С. Выход перекристаллиэацки составляет 2,69г.

Найдено, %: С 74,90) Н б,бб)

N 18,59.

Сг4 H

Вычислено, %г С 74,64) Н 6,71)

N 18,65, Пример 9. 2-Метил-7,8-тетра« метилен-2,6Н-пирроло-(2,3-д)-индаэол.

Смесь 7 05 г (0,03 моль) дихлоргидрата 2-метил-б-гидраэиноиндазола н 2,95 Г (0,03 моль) циклогексанона: растворяют в 75 мл воды и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Зх5 мл подкисленной соляной кислотой воды (2 капли концентрированной соляной кислоты на

50 мл воды) н 5 мл воды, сушат в вакууме над СаСХ, Получают 5,80 r (69,1%) продукта, 1,00.r которого перекристаллиэовывают из 50 мл подкисленной воды с активированным углем. Выпавший при охлаждении осадок отфильтровывают, промывают

2х10 мл подкисленной воды, 5 мл воды и сушат.

Тонкие иглы бледно-желтого цвета с т.пл . 248-252 С. Выход перекристаллиэации 0,74 г.

Найдено,%: С 60,30) Н 6,80;

N 14,73.

Вычислейо, %г С 60,10) Н 6,48)

N 15,02.

4,80 r хлоргидрата-моногидрата суспендируют в 60 мл воды, осторожно подщелачивают до рИ8 насыщеннымраствором NaHCO перемешивают 0,5ч, осадок отфильтрбвывают, промывают

4xl0 мл воды, сушат в вакууме над

CaCg . Получают 3,69 г (95,6%) основания, которые перекристаллизовы.

685664

10

Формула изобретения

Составитель И.Бочарова

Редактор Е.Хорина Техред М.Петко корректор Г.Решетник

Заказ 5404/28 Тираж 513 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул,Проектная,4 вают иэ 60 мл бенэола с активированным углем. Кристаллиэуют при охлаждении холодной водой в течение

4-5 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Зх10 мл бенэола, сушат в вакууме над СаСР . Получают 2,58 г мелких кристаллов белого с желтоватым оттенком цвета с т.пл.

196-198 С.

Найдено, %: С 74,23у Н 6,80)

N 18,41.

С 4 Нфэ И

Вычислено, ti С 74,64; Н 6,71>

N 18,65.

Пример 10. 7,8-Триметилен1(2), 6Н-пирроло-(2,3-g)-индазол.

Смесь 6,73 г (30,5 ммоль) дихлоргидрата б-гидраэиноиндазола и

2,56 г (30,5 ммоль) циклопентанона растворяют в 100 мл воды, нагревают 1 ч на паровой бане, после чего разбавляют 100 мл воды, осветляют активированным углем при нагревании, уголь промывают 5х10 мл горячей разбавленной (1:20) соляной кислоты.

Охлажденные фильтрат и промывные воды осторожно подщелачивают насыщенным раствором NaHCO>, выпавший осадок Фильтруют, прои вают 50 мл воды и сушат в вакууме над CaCl .

Получают 4,72 г (80%) продукта, 1,5 r которого растворяют в 180 мл кипящей смеси (3:17) ацетона и

М-гептана, кипятят с окисью алюминия, затем фильтруют горячим через слой окиси алюминия и о"тавляют на ночь при 5-10 С. Осадок отфильтровывают

l. промывают H - ептаном и сушат. Получают 1,0 r кристаллов белого с сероватым оттенком цвета с т.пл. 201-.

-203 С.

Найдено, %: С 73,07; Н 5,62I

5 N 21,26. (й И 3

Вычислено, %: С 73,07; Н 5,62;

N 2l 31.

Способ получения эамещенных пирроло-(2,3-g)-индазолов общей формулы I H где R, R, R " — водород, алкил или арил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, на за25 мещенный б-гидраэиноиндаэол действуют кетоном с последующей циклизацией образовавшегося гидраэона в кислой водной или водно-спиртовой среде при температуре от комнатной

ЗО до температуры кипения реакционной смеси.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ChlA М 3404157, З5 кл. 260-310, опублик. 1968.