Способ получения производных тиенотриазолодиазепина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТЕНТУ

Союз Советски к

Социалистически к

Респубпик (6l ) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 10.07.78 (2 ) 1994653/

/2633659/23-04 (23) Приоритет 070274(82) 08. 02. 73

С 07 0 495/14//

A 61 K 31/55

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений н открыти и (81) 1799/73 (88) Швейцария (53) УДК547 ° 892. .07(088.8) Опубликовано 070780.Бюллетень,% 25

Лата опубликования описания 070780

Иностранцы

Йозеф Хеллербах, Пауль Целлер (Швейцария) "Дитер Биндер и Отто Хроматка (Австрия) (72) Авторы изобретения

Иностранная Фирма Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИЕНОТРИАЗОЛОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R3 — низший алкил т Окси- (низшийий)-алкил, амино-(низший)— алкил, (низший)-алкидаминовЂ(низший)-алкил, ди-(низший)-алкнламнно-(низший)—

-алкил, (низший)-алкокси-(ниэший)-алкил, (низший)—

-алкоксибензилокси-(низший)-алкил, морфолино-(низший)-алкил, (низший)-алкилтио-(низший)-алкил, циановЂ(низший)-алкил, галоидвЂ(низший)-алкил, (низший)—

-алкоксикарбониламино-(низший)-алкил, ди-(низший)—

-алкилкарбамоилокси-(низший)-алкил, (низший) †алканоилокси-(низший)-алкил, низший алканоил, !низший алкоксикарбонил или карбамоил, причем низшими обозначены остатки, имеющие

1-4 атома углерода, или их солей,. заключающийся н том, что циклиэуют известныИзобретение относится к способу получения новых производных тиенотриазолодиаэепина, обладакщих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. !

Предлагается основанный на известной реакции циклизации гидразинпроизводных 1, 4-диазепина при нагревании или при комнатной температуре само- (8 произвольно(1) способ получения производных тиенотриазолодиазепина общей Формулы где R — галоид или нитрорадикал, R — Фенил, о-трифторметил@енил, о- галоидфенил, о,о-дигалоидфенил, о-нитрофенил или 2-пиридил „

МИ Пр:. Е. а(сiтт

ЩЕЙ ФОРМ,/. "-: — -))

1) г ) () (r И (»т Е Р а—

: т,- 1 ЛЧЕСК11

< 1 (.. Q т l C"Т 0 В ОЬЯ

ЛИМО

30 ная нная, ВИННЯ с гр тт

1 с.

M "f

1 2. 3 Е П т Н 2- 06 у, //

Il с)-%.Г!.) т)1,Е; г ;Т;, г

r т

) т.—, ((--N 0 — С 0 — R !. значения, тЛ ИЕЛB»0::1 -1)CJ,Xj:, се :.С .-:Ъ свободно!1 co;".(Ояllи) лл;„.. э .Пс с;).1) : °

Обычно в кат ествс 1.:с -r)VIE(0ÃÝ

ДУ(-("Та ПР(/11;(ЕНЯ(,т СО Дт-„;;; —.;И;..-)Р ;(У

ВНТ(т(Е 3 На-IЕ:(ня, ст Г(1 . ",—: =.т-.нт: дЛ-.:.."..: . аЛКИЛ; (HHЗШИИ ) аЛ (11)(сй ff. HQ 1 iri 3 т!!.. :., "

"аЛКИЛ (ТИ " (Ннзlтяlй ) "2 л С. )12 (Ннз(тгит/т ) - аЛКГ1 ц „(НИ =I!I т, ) — (T„ fr(ÎÊ(тг — (, E I E1 3!J1 È /i ) - - ал К ИЛ „(Н И 3 ....-Л Й ) -- а Л К Q K CТ И— бензилокси — (низший, --алкил, лор(Ьоу;:.(в

i (т 0- (H EI 3 ù ö"; ) - а )1 тс 1 Гт, (:;-; 3 c((г /1 j . - ci j (rr ir(-, тИО- (НИЗШИ(-;) — 2ЛКИЛТ Д IcHO= (НИЗШИЙ г аЛЕ!ТЛ ) ГоЛОИД- (, НИЗШИЙ ) "длкllл / . НИЗ ший) -алкоксикарбонитт. Т(л;- карбамоил, НЭВЕСт НЫМИ C.HOCÎ62;v::. ) -(Э,.Р (..ЕР . ЭГ(сРЯТ(Л 1ЕС(/ОЙ()гтic .—„ j(1 ШНC!" РСУШЕ

ВЛЕНИЯ РЕс(КТИ/1 г .- 0 QНа 3НВИ(Я,ОП((ОТQ l ;)i)ò! "ó I."i ) И i"CT i fv(BH,E TE- I)

От комнатной до 300" О . Ци((2(из .

СОт Лас„-тО i. З06ЭЕТЕ.:=1(.2: ((1).;110

Ос.C ã В гзт)т.- Ряс/

ПРИ(/тС (, ГIIH .(ЕТЗ".:;,i! О

:< ОГО (С Т В Т.) 1-(почт(лтельнее о 0-- 80 С г T)3 " =.Cò;IQC:.:= . . QJ;. Г 21.::пет)-.

ТУРЕ ДЕ(()Л)ЕГМаП(Л(Л РЕа .,Г,(ТОННОЙ СМЕС(Н а в отсУтстви.-. Раст::;ОРителЯ -- 1тот-; 0 0-. 2 о 0 T» - B 1(21=:ест 1:,:- i)p i 3 Hiv::-:.„- с )

P2C"I1ÂOPHTi2ËB/l: iPri О/1Н :, НаПР111/(ЕРУ1 ЛРВОДОРОДЫ,- В â€”:гасi НОСТИ . . Олir ОЛ, ксилол, Галов =- 1(THpQ=.àf(HH(B увлевог эЭфнрЫ г В та(т ii) I, . (Е с QE с )r+fpQ Eт у т дИОК С аи, Г(рОС Г ОЙ ДИМЕт 1((ЛО ВЫЙ Эс)1-. Т)

ДИЭ JEHËBHÃËÈI(EOËH ) ПРОСТОЙ ДИЭТИЛ)ОВ 2) =

ЭФИР ДИЭТ((Л -Н1-„-(ИсКОЛЯ а(,,ТИтт 1 НаГ(Рт(— мер триамид Гексаметил(pocàîpíQ= l

КИСЛОТЫ г,т ИМЕТ((Л)6()ОРМ(2)МИД - ДИМЕТ T (СУЛЬфоксид) ПРЕДГ(О ТИТЕЛВНЫ с)!1Ка

ЛЫ) НаПРИМЕР МЕтаНОЛ,. ЭтаНОЛ, )-ПР-;.;"по нол, 2 — и;)ОпанОЯ . (— 61 (" I!IQë i 2 -6у"-ТЭНОЛ ),ИКЛОГrBE С2((ОЛ. HP/I)vIF- PBdf!3 ((=1

3 СгвИ СИТ Ol т B!vi! BOHT.,rPHT гОЕВК ИИ.("! ЭТ

Пр IC)r ГC i В /Т с) 1,ЛИ Q f С / "I (i Вт! с(Ос) r,. В ритРлЯ и КОлебтlетсЯ в пред .ле От

1(ест<аль KI (E ми) т)г-.,т; - 4:. -1, = от.с. (тз -.; СГ Н = .:-. И Е С ОЕттн: †.=.-: И Я /т)01" 1/(Ъ-; (и )1 (с., ",. Q: Т,,lv.„--н /r! Р .ът: С.ут ЗТ . Обре--,У:.(()(тт(:. Е . Тя i, .. -. ттс Эя) брс vl ..стоводсpOI .-.еон-ал. Фос(Т)ООНаЯ. ВИГ(1-làR

" . т --:. ) 1- 0 2 2.Я r /3 C K OIQ 6 T . т т О:-- ан .

rIC.Er ОДНЫЕ ВС-.ЩЕ Э С(:;СР) . - (1 (10,:Нансои(,(ЕР Г -.ОЛУ 1=.:Т;, Иэ

:=У:(П(ИХ ПРОИЭВО тт(-.1;: тн знов

Т; /1

J - i %

H i(-„C0Š—, v оо fiн;;„ j" У -If i

С ", В, г.(ГQjv! . (- 2 ПР(Л(Л()р Е Н т(—: Н таст) /Л

;„,И)20..с(I()OC()г)С))оа, Г(Г)с-,-i/2 . Q= т -:; Cf . СЭЛ 1,, 1-, :2 Гб,- ЕЙ; 01; .П-т—

ДЕ f(, p, ) ИМЕ!0 В(т)1. .Е у К с = Н;.

Х (.Ри этом в=; аимоцсэйствии с л.ь(гид) т Р /) 1/(Е Н Я -Oт Г?3 ЕД Г Qv; И}. Е г ТВ Н Г. H И - i ò i К Е

"е а(. Hfl) "E Q(Тг-Шег Г =. I/I(i) I pr-" I/ ./Ej(f(B - -: В Е (-1—

НО В И НЕРТ(QV О,/ГЭНИЧ! С f/Qiv(г 2 —. — .. О- И li ЛС г:-12ГРИ."(СР П:-/Г)ИД1 НЕ „ 1C! ЛО iB: при те(/(пе,.эа.туре пр. .;i Bpí0 .::. 4 О

ДО ТЕМПЕР)с(. У(ЗЫ ДЕ(.Т(с:) М/11(И/ PB2,(Ï(/(QH с:отл с(у(е!HTI „.тоедт ОНГ" (-ii-- TEJH!> Т)ри темг,Bj22! T у ргт,т ЕСТ ЛЕ) Ма) т ГЛ :, Г(рЕД1то(ГИ Ет(ВHВГ/1 P a C Т В ОРИ т С Л Bi(ДХ, Я:-) Т ОЙ Р Е 2 К l т И ".1 яв.7Г(ется пиридин.

:".ОЕДИНЕНИЕ 010р(/тут;,у ПогзгзгзГа;.2

В Р ЭИМСДЕЙ(ТВИ(/О С ОРГ 2 НЕЧЕСf . (М ". Hr2122 "

Г-;о(с(кислоты Об:!i BI-; фор(ст, лы ) (меет вы(-:в, к.=; 3 ан:ы 3 на - е—

l:i! H -lBj т oáp с 3 уBт я . Ое I i :-:= -т -"е- . формулы I . Конденсацию тиона формулы I V с гидразидом кислоты формулы Ч .проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно в алканоле, например метаноле, этаноле, 1или 2-пропаноле, 1- или 2-бутаноле, 5 при температуре примерно от 60 до

120 C„ предпочтительно при темперао туре дефлегмации реакционной смеси.

Гидраэид кислоты целесообразно брать в 2-5 кратном избытке по отношению Я к теоретически необходимому количеству. Время реакции зависит от ее температуры и колеблется в пределе от нескольких минут до 48 ч, пред" почтительно от 1 до 24 ч. Получен-! ный таким образом сырой продукт состоит в большинстве случаев иэ соединения формулы II и уже циклизованного соединения формулы I. Эту смесь можно разделить благодаря различной растворимости этих соединений в органических растворителях,. например в хлористом метилене, хлороформе, четыреххлористом углероде, уксусном эфире. Соединение формулы !! можно превратить вышеуказанным способом в соединение формулы I после отделения. Более простым способом . смесь соединений формул I u I! можно превратить в однородный продукт формулы путем. нагревания согласно вышеупомянутому способу. Реакцию соединения формулы !Ч с гидразидом кислоты формулы V осуществляют при . пропускании инертного газа, предпочтительно азота, через реакцион» 35 ную смесь таким образом, что постоянно удаляют образовавшийся сероводарод.

Гидразиды кислоты формулы Ч прелставляют собой известные соединения 4О или их легко можно получить, например, путем нагревания сложного эфира формулы йз-С00-алкил с гидратом гидразина до дефлегмации, например, в метаноле. 4$

Соединения формулы I I также представляют собой известные соединения или соединения, которые легко можно получить. Их можно получить, например, из 2-амино-3-бензоилтиофена 50 путем взаимодействия с галогенангидридом <х, -галогенкарбоновой кислоты, например хлорацетилхлоридом, обработки прлученного соединения аммиаком и последующей циклизации. Если необходимы соединения формулы !Il,где

R2 отличен от фенила, то можно исходить из соответственно эамещенных производных аминоароилтиофена и/или в одной из следукщий стадий можно ввести заместители, и/или 40 превратить в другие заместители известным способом.

Пример 1. 2,5 г 2-(2-ацетилгидразино)-7-хлор-5-(о-хлорфенил) †.

-ЗН-тиено- f2,3-е) -1,4-диазепина 65 нагревают при пониженном давлении (в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса) в масляной бане (250 С) в течение 5-7 мин до прекращения выделения газа. Полученный продукт тонко растирают в ступке и многократно кипятят с 400 мл этил-. ацетата. После-удаления растворителя образовавшийся сырой продукт перекристаллизовывают из этанола с активным углем. Получают 2-хлор-4-(.о-хлорфенил)-9-метил-бН-тиена- f3,2-fg—

-симм.-триазоло- (4„3-а1-1,4-диазепин в виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 205-20б С. Выход 1,35 г (5бЪ).

Исходный продукт можно получать следующим образом. 3,1 r (0,01 моль)

7-хлор-5-{о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено- (2,3-е -1,4"диазепин-2-она нагревают с 2,45 r P Sg в

100 мл абсолютного пиридина в течение 30 мин до дефлегмации при пропускании через .раствор высушенного ,азота. Раствор разделяют на колонне линой 35 см и даметром 3,5 см, которая заполнена 100 г силикагеля (0,05-0,2 мм, "Иеrсk"). Разделение осуществляется по тонкослойной хроматографии (растворитель:бензолэтанол, 9:2). При появлении загрязнения, которое течет значительно медленнее, хроматографию прекращают.

Растворитель удаляют в вакууме,причем сразу же выкристаллизовывается

7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-днгидро-2H-тиено- (2,3-е) -1,4-paaaenve-2-тион в виде желтых кристаллов, т.пл. 223-225ОC. Для дальнейшего применения продукт не очищают. Выход

2,5 г (77%)

3,3 г (0,01 моль) 7-хлор-5-(o-хлорфеннл)-1,3-дигидро-2Н-тиено- (2,3-е)—

-1,4-диазепин-2-тиона нагревают в атмосфере азота с 2,5 г гидразида уксусной кислоты в 150 мп н-бутанола в течение 30 мин до кипения. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку прибавляют 200 мл этилацетата и

3 раза экстрагируют путем встряхивания, применяя каждый раз 200 мл воды.

Выпавшее твердое вещество отсасывают и соединяют с этилацетатной фазой.

После концентрирования раствора до

50 мл продукту дают выкристаллизо- вываться. Затем отсасывают и еще раз перекристаллизовывают иэ этилацетата с активным углем. Получают 2-(2-ацетилгидразино)-7-хлор-5-(о-хларфенил)-3Н-тиено-(2,.3-eJ-1„,4-диазепин в виде оранжевых кристаллов, т.пл. 211-213 С. Выход 2,55 r (703).

Пример 2. 0,2 г 7-хлор -1,3-дигидро-3-(о-нитрофенил)-2Н-тиено- (2,3-е) -1,4-диазепин-2-тиона нагревают в атмосфере азота с 0,2 г гидраэида уксусной кислоты в 30 мл н-бутанола в течение 5 ч до дефлегмации.

747429

55

Затем растворитель выпарйвают, продукт растворяют в хлористом метилене и несколько раз экстрагируют 1 í. соляной кислотой, причем прибавляют простой эфир к органической фазе по порциям так, что эта фаза поднимается в делительной воронке. После нейтрализации водной фазЫ бикарбонатом натрия экстрагируют хлористым метиленом, а после сушки над сульфатом натрия выпаривают растворитель и растирают с этилацетатом. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата с активным углем, получая бесцветные кристаллы 2-хлор-9-метнл-4-(о-нитрофенил)-4Н-тиено- (3,2-fj -симм.-триазоло- (4,3-a(â (1,4j —

-диазепина, т.пл. 210-212оС. Выход

"-50%.

Исходный продукт можно получать следующим образом.

1 г (0,00327 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено— (2,3-eJ -1,4-диазепин-2-она нагревают с 0,8 г P Sg в 30 мл абсолютного пиридина в течение 30 мин до дефлегмации, причем через раствор пропускают азот. Реакционную смесь разделяют на колонне диаметром

3 см, заполненной 50 г силикагеля (0,05-0,2 мм, "Merck").Продукт движется быстро, а загрязнения — только медленно. После концентрирования пиридинового раствора в вакууме прибавляют хлористый метилен и выкристаллизовывают. После полной кристаллизации в холодильнике осадок отсасывают и промывают небольшим количеством хлористого метилена.

Путем перекристаллизации из абсолютного метанола получают 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено— (2,3-eJ -1,4-диазепин-2-тион в виде желтых кристаллов, т.пл. 213-215 C.

Выход 0,55 г (51%).

Пример 3. 3,0 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофторметилфенил)-2H-тиено-(2,3-eJ -1,4-диазепин-2-она растворяют. в 50 мл простого диметилового эфира диэтиленгликоля при

80 С, к этому раствору прибавляют

4,2 г гемипентасульфида фосфора и

3 r. тонко измельченного бикарбоната натрия и в ечение 15 мин нагревают до 80-85 С. Затем упаривают в вакууме, растворяют в 60 мл бутанола, прибавляют 3 r ацетилгидразина и нагревают с обратным холодильником в течфиие 90 мин. Далее бутанол выпаривают в накууме, остаток растворяют

r хлористом метилене, органическую

4>азу несколько раз экстрагируют путем встряхивания с водой, сушат и упаривают. Иаслянистый остаток выкристаллизовывается с простым эфиром.

Получают 2-хлор-9-метил-4-(о-три фторметилфенил)-бН-(3,2-fJ -симм. †.триазоло- (4,3-а (1,4J-диазепин, темпе5

ЭО

60 ратура плавления которого после перекристаллизации из этилацетата

193-195 С. Выход 2,1 г.

Пример 4. 6,8 r 2-(2-ацетилгидразино) -7-хлор-5- (o ôòîðôå- . нил) -ЗН-тиено- (2, 3-е) -1, 4-диаэепина нагревают с обратным холодильником в 300 мл абсолютного ксилола в течение 9 ч. После охлаждения отсасывают выпавшие загрязнения. Затем выпаривают в вакууме растворитель и продукт перекристаллизовывают из этилацетата н присутствии активного угля. Получают 2-хлор-4-(о-фторфенил)-8-метил-бН-тиено- (3,2-f) -симм.—

-триазоло- (4,3-àJ-1,4-диаэепин, т.пл. 187-189 С. Выход 4,2 r (65,3%)

Исходный продукт получают следующим образом.

10 r 7-хлор-5-(о- фторфенил) -l, 3-дигидро-2Н-тиано-(2,3-e) -1,4-диазепин-2-она растворяют в 150 мл простого диметилового эфира диэтиленгликоля при 55оC и перемешивают со смесью 15 г тонко измельченного гемипентасульфида фосфора и 10 г бикарбоната натрия в течение 40 мин.

Затем растворитель отгоняют и остаток экстрагируют путем многократного смешивания с во ой,отсасывают и сушат. Полученный 7-хлор-5-(о-фторфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено— (2,3-е) -1,4-диазепин — 2-тион кипятят в 200 мл метанола с 15 г ацетилгидразина в течение 30 мин.

При охлаждении выпадает 2-(2-ацетилгидразино)-7-хлор-5-(о-фторфенил) —.3 Н-тиено- (2, 3-е -11, 4$диазепин.

Иетанол отгоняют и остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Растворитель выпаривают в вакууме и из остатка получают путем извлечения многократным смешиванием с метанолом еще определенное количество продукта. Полученный

2-(2-ацетилгидразино) — 7-хлор-5-(о-фторфенил)-ЗН-тиено- (2,3-e) -1,4-диазепин плавится при 207-209оС

Выход 7,4 r (69,7%).

Пример 5. 2,2 r 2-(ацетилгидразино)-7-хлор-5-(2-пиридил) †ЗН-тиено- )2,3-eJ -1,4-диазепин нагревают с обратным холодильником в

120 мл ксилола в течение 2 ч. Затем охлаждают раствор и выПавшие загрязнения отфильтровывают. Растворитель выпаривают в вакууме и получают 2-хлор-9-метил-4-(2-пиридил)-6Н-тиено- (3,2-Г) -симм.-триазоло- (4,3-aj—

-1,4-диазепин в ниде кристаллического продукта, который плавится при

174-176 С после перекристаллизации из этилацетата. Выход 1,6 r (77%).

Пример 6. 0,35 r 2-(2-ацетилгидразино)-7-хлор-5-(2,б-дифторфенил)-ЗН-тиено- (2,3-eJ -1,4-диазепина наносят на металлическую плиту как можно более тонким слоем и выдер747429

10 живают в песчаной бане в течение

1 мин при 270 С. Расплав растворяют в хлористом метилене и 3 раза экстрагируют путем встряхивания с 0,1 н. соляной кислотой с целью удаления исходного продукта. Хлористый метилен отгоняют и продукт перекристаллизовывают с этилацетатом с обработкой ак-. тивным углем. Получают 2-хлор-4-(2,6-цифторфенил)-9-метил-6Н-тиено— (3,2-fj -симм.триазоло- (4,3-a) -1,4- 10

-диазепин, т.пл. 185-187 С. Выход

0,17 r (51%).

Пример 7. Полученный из

4 r (0,013 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено-(2,3-ej — 15

-1,4-диазепин-2-она 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено— (2, 3-е) — 1,4-диазепин-2-тион растворяют в 600 мл хлористого метилена и к раствору прибавляют сульфат натрия до полной сушки. Образовавшийся маслянистый остаток растворяют в

20 мл метанола и раствор отфильтровывают. После этого прибавляют 6,85 r (5-кратное молярное количество)гидразида метоксиуксусной кислоты.и раствор полностью упаривают в вакууме.

Остаток кристаллизуют при прибавлении

200 мл метанола. Раствор концентрируют до 100 мл и выкристаллизовывают в холодильнике. После отсасывания и сушки получают темно-красный 7-хлор-2-(2-метоксиацетилгидразино)-5-(о-нитрофенил)-ЗН-тиено- (2,3-eJ -1,4-диазепин, который плавится при

198-200ОС. Продукт нагревают с об- N ратным холодильником в 400 мл абсолютного ксилола в течение 2 ч и затем упаривают до 150 мл в вакууме.

После полной кристаллизации получают очень чистый бесцветный 2-хлор-9- 49

-метоксиметил-4-(о-нитрофенил)-6Н-тиено- (3,2-11 -симм.-триазоло- (4,3-а) -1,4-диазепин, который плавится при 204-205 С. Выход 72% (относительно 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нит- 45 рофенил)-2Н-тиено- (2,3-e) -1,4-диазепин-2-она).

Пример 8. Полученный из

5 r (0,0155 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено- gg — (2,3-eJ -1,4-диазепин-2-она загрязненный 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено-(2,3-e)-1,4-диазе. пин-2-тион растворяют в 500 мл хлористого метилена и при перемешивании нагревают с обратным холодильником с 15 r бикарбоната натрия и

7 r хлористого ацетгидразиддиметиламмония в течение 15 ч. После отфильтровывания твердого вещества раствор промывают два раза, используя каждый раз 200 мл воды, и сушат над сульфатом натрия. Выпарив растворитель, остаток растирают с этилацетатом, после чего выпадает

7-хлор-2-(2-диметилглицилгидразино)-5-(о-нитрофенил)-ЗН-тиено-(2,3-e)—

-1,4-диазепин в виде кристаллов.

Полученный продукт нагревают с обратным холодильником в течение

24 ч н 300 мл сухого бутанола и после выпаривания растворителя остаток растирают а этилацетатом. Перекристаллизацией из этанола получают

2-хлор-9-диметиламинометил-4-(о-нитрофенил)-6Н-тиено-(3,2-fj -симм.—

-триазоло-(4,3-aj-1,4-диазепин в виде бесцветного продукта, т.пл. 234—

236oC. Выход 1,9 r (31%).

Пример 9. 1,1 r 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено- (2,3-е)-1,4-диазепин-2-тиона нагрева:от с обратным холодильником вместе с 1,5 г гидразида гликолевой кислоты в абсолютном бутаноле в течение 8 ч. Затем отгоняют растворитель и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с обработкой активным углем. Получают 2-хлор-4†(о-хлорфенил)-бН-тиено- (3,2-fJ—

-симм.-триазоло- (4,3-aj — 1,4-диазепин-9-метанол, т.пл. 219-221 С.

Пример 10. 3 27 r (0,01 моль) 7-хлор-5-(о-хлорфенил)—

-1,3-дигидро-2Н-тиено- (2,3-е) -1,4-диазепин-2-тиона растворяют в

200 мл бутанола и вместе с 5,5 r гидразида сложного этилового эфира щавелевой кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч, причем через раствор пропускают азот и в течение первых 5 ч медленно отгоняют бутанол. После выпаривания растворителя полученное масло растворяют в хлористом метилене,экстрагируют путем встряхивания три раза с 0,2 н. раствором едкого натра и после этого три раза с 0,2 н. соляной кислотой. Затем органическую фа3у промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. После кристаллизации остатка из этанола с обработкой активным углем получают сложный этиловый эфир 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-6Н-тиено- (3,2-f) -симм,—

-триазоло- (4,3-а) -1,4-диазепин-9-карбоновой кислоты, т.пл. 180-182 С.

Пример 11. 3,37 г (0,01 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-(о-нитрофенил)-2Н-тиено-(2,3-e)—

-1,4-диазепин-2-тион нагревают с обратным холодильником в течение

1 ч с 8 г гидразида сложного этилового эфира щавелевой кислоты в

150 мп бутанола, причем через раствОр пропускают азот и растворитель медленно отгоняют. После полного упаривания растворителя в вакууме остаток растворяют в хлористом метилене и экстрагируют путем встряхивания с водой, затем 5 раз с 0,4 н. раствором едкого натра и после этого два раза с 0,1 н. соляной кислотой. Хлористометиленовую фазу встря11

"хивают с разбавленным растворам бикарбоната натрия, сушат и упаривают. После полной кристаллизации иэ этанола с обработкой активным углем получают сложный этиловый эфир

2-хлор-4-(о-нитрофенил)-6Н-тиеко- 5

- (3,2-f) †.симм.триазоло- (4,3-а) -1,4-диаэепин-9-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов т.пл. в 143-145 С. Выход 0,9 r (22%).

Пример 12. 1„5 г 7-хлор-5- Ц

-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено— (2,3-ej -1,4-диазепин-2-тиока нагревают с обратным холодильником вместе с 4 г гидразида 2-(и-метоксибенэилокси)-уксусной кислоты в

100 мл абсолютного бутанола в течение 4 ч, причем через раствор пропускают азот. Реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в хлорис roM метилене, промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают. Путам перекристаллизации остатка из этилацетата с обработкой активным углем получают 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9- ((п-метоксибензилокси)метил) -бН-тиено- (3,2-Г)-симм.-триаэоло— (4,3-а)-1,4-диазенин..

Пример 13. 1 г 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено- (2,3-e) -1,4-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч в 50 мл абсолютного метанола с 2 r гидразида молочной кислоты. Выпавший 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-2-(2-лактиоилгидразино)-3Н-тие- 35 ко- (2,3-е)-1,4-диазепин сушат и кипятят 4 ч в 120 мл абсолютного ксчлола. Раствор упаривают и продукт пе1 кристаллизовывают из этилацетата в присутствии активного угля, полу- 4О чая .2-хлор -4-(о-хлорфенил)-9-(са-оксиэтил)-бН-тиено- (3,2-fj -симм.-трказоло-J4,3-а)-1,4-диазепин, -..ïë. ",:1I|120 С.

Пример 14. 1,2 г 7-хлор-5†(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено— Г2,3-е)-1,4-диазепин-2-тиона нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч с 2 г гидразида циануксусной кислоты в 80 мл абсолютного метанола, при этом через раствор пропускают высушенный азот. Реакционный раствор концентрируют до 10 мл и подвергают кристаллизации. Отфильтрованный и высушенный 7-хлор-5-(о-хлорфенил)-2-(2-цианацетилгидразино)35

-ЭН-тиено-(2,3-ej -1,4-диазепин нагревают с обратным ZOJIGQHJrbHHKGM B

150 мл абсолютного ксилола в течение

2 ч. Раствор выпаривают.и остаток перекристаллизовывают из этилацетата 6ц в присутствии активного угля, получая 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9 цианметйл-бН-тиено- (3,2-fj -симм.-триазсло- (4 3-aj -1,4-диазепик, т.пл. 217220 С. 65

Пример 15. 0,8 г ?-хлор-5†(о-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-тиено-(2,3-eJ-1,4-диа"-енин-2-тиока нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч в 40 мл абсолютного метанола с 1,5 r гидразида амида щавелевой кислоты. Раствор концентрируют до

10 мл и подвергают кристаллизации в холодильнике. Отфильтрованный и высушенный 7-хлор-5-(о-хлорфекил)-2"(2-оксалиламидгидразино) — ЗН-тиено- (2,3-ej -1,4-диазепин нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч в 100 мл абсолютного ксилола. Органическую фазу выпаривают и остаток перекристаллизовывают из этакола, полуЧая амид

2-хлар-4-(о-хлорфенил) — 6Н-тиено- (3,2-fj -сит .-триазоло- (4,3-aj -1,4-диазепин-9-карбоковой кислоты, т.пл. 248-251 С, Пример 16. 0,7 г 7-хлор-5†(о-хлорфенил)-2-гидразина-ЗН-тиено— f2,3-ej -1,4-диазепина вводят при ,охлаждении до 15ОС в 15 мл ледяной уксусной кислоты и медленно прибавляют по каплям раствор 0,25 г хлористого хлорацетила в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Затем перемешивают в течение 2 ч, прибавл пот 0,3 r ацетата †.атрия и перемешиваю еще 1 ч.

P =,r öèoHíûé раствор выливают ка очень

-сладкую воду, нейтрализуют и экстра. ;ируют путем встряхивания с хлористым метилеком. После упаривания растворителя ост=-так кипятят B 30 мл абсолютного ксилола в течение 1 ч.

После упаривания растворителя остаток перекристаллизовывают из этилацетата с обработкой активным углем, причем получают 2-хлор-9-хлорметил-4-(о-хлорфенил)-бН-тиеко- j3,2-Ц—

-симм.-триазоло- (4,3-aj -1,4-диазепин, т.пл. 101-103 С.

Пример 17 ° Согласно способу описанному выше, применяя вместо хлористого хлорацетила йодистый йодацетил, получают 2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9-йодметил-бН-тиеко— (3,2-fJ-симм.-триазоло-(4,3-"j

-1,4-диазепин.

Пример 18. Аналогично предыдущим примерам можно получить следующие соединения:

4-(о-хлорфенил)-9-метил-2-нитро-бН-тиено )3,2 г) -S-трказоло=(4,3-а,—

-1,4-диазепик, т.пл. 270-272 С;

9-аминометил-2-хлор-4-(о-хлорфенил)-бН-тиеко- (3 2-fI-S-триазоло- (4,3-aJ-1,4-диазепин,т. пл. 190192 С

2-хлор-4-(o-хлорфенил)-9-морфолинометил-бН-тиено- 3,2-fj-S-триазоло- $4, З-aJ-1,4-диазепин, т.пл. 224-22б С;

2-хлор-4-(о-хлорфенил)-9-метилтиометил-бН-тиено- (3„2-Г) -S-триазоло- (4,3-aj -1,4-диазепин, т.пл. 200-202 С; р

? õëÎ ý-4 — (Π— хлОрфенил ) — 6 Н- ТНСНо— (3, 2 — ) — S-тp" açoJIO-14, 3-а) -1,4—

-Лиаз еп;,;- — 9:-ме анол, -.. ïë, 219221" С,.

9-ацетиг-2->лор-4- (о-хлорфенил) — 1 р 4-диаз епи н,. T . 11Л. 89-9 1 С;

9-этоксикарб Ониламинометил-2-хлор †4 †(о-хлорфгни. †.)-6"!-тиено— диазепин"

I л уъ

1-3

2-хлор-4 — (о-хлор;e нил ) — 9- ". — (,циметилкарб амоил ) -Оксиметил -.

-6Н-тиено- <3,?-Г) -S-триазоло-- !4,. 3-a)— 1, 4-дна=-епин, 9 — ацетоксиметил-2-хлор-4- (о-хлорфенил) — б-: — —.i Håно- (3, 2- г) -S-триазоло- (4, З-а! — i i 4-диазепин „ т.пл. 191-193 C,"

2-хлор-4 †(О хлораенил) — 9- Г(диметиламинО) — 11етHJ;i — 6H-тиенО-(",2.— — fg -S — триазоло-(4,3-а) — 1,4-диазепин,, т.пл. 203-205 С;

2-"mop-9-мет,л — 4-фенил-6Н-:.Håío— (3, 2-f3 — S — триазоло — 14, 3-aj — 1,4-диазепин, т. г1л. 224-255ОС;

2-хлор-4- (о- нитрофенил) — б Н--.èåío— (3, 2- f ) -S-триазоло- 14, 3-а) — 1, 4— диазегин — 9-метанол, т. пл. 237-239 С, 2-хлор-4- (о-хлорфенил) -9- )„(метиламин) -1:етил) -68- Кено- 3 2-- ) — S— !

-триазоло- $4i, 3-а) --1, 4 — диазепин, 3G т.пл. 139-141 С;

2-хлор--", †(o-хлорфенил)-9- ((диэтиламино)-метил -6Н-тиено-(3,2-fj -S-триазоло- (4,"; — àj — 1,4-диазепин, т.пп, 252-254 С (разл.).

Пример 19. 7,5 г 2-(2-aöåтилгидраэино) 7-бро -5-(о-хлорфенил)-ЗН-тиено- (2,3-е)-1,4-диазепина нагревают в -.ечение 1 =: с Обратным холОдильникОм в 75 .рл : ксусной ièo- AQ лоты. Раствор упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в хлороформе и фильтруют через 150 г окиси алюминия (активности I основной). Элюаты упаривают. Остаток кристаллизуют из метилового эфира. Получают 2-бром-4-(о-хлорфенил) †9 †м-6Н-тиено— (3, 2- Г -S-триазоло- (4, З-a) -1, 4-диазепин, т. пл. 206-208 С. Выход

5,3 г (75Ъ).

Пример 20. 7,2 г 2-(2-ацетилгидразино) 7-йод-5-(о-хлорфенил)-ЗН-тиено- (2,3-е) -1„4-диазепин нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником в 100 мл уксусной кислоты. Раствор упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в горячем состоянии в смеси 100 мл бензола и 100 мл этанола и обесцвечивают активным углем. Затем уголь отфильтровывают и перед перегонкой раствор упаривают 6О в вакууме. После охлаждения кристаллизуется 2-йод-4-(о-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено- (3,2-f) -S-триазоло†(4,3-2) -1,4-диазепин, т.пл. 223 С.

Выход 4,75 г, 68,5%). 65 .:-Ор11--г11 .-.=-Сбретения

Способ .;:.,-чения производных

:. .:.ego-: —.. 1a=олОд, :-азеп11на общей формулы

; =,.-.o-,:..— i нли нитрорадикал, -;ил, о- трифторметилфенил, О-галс - .дфенил, о, о-дигалоидфеннл, о-нитрофенил или

2-пиоипил; низши.; элкил, окси-(низший)— алкил, амико-(низший)-алкил, ,,н1;зшии, -алкиламинО-(низший)алкнл ди (низший) алкил ам1 ИО-(низший) алкил (низ ши1")- алкокси-(низший)-алки1!, (низший)-2лкоксибенэилокси†КH=-ший) — алкил, морфолино--(низший)-алкил, (низший)-алкилтио-(изший)-алкил, циавЂ;О-(низший)-алкил, галоид— (нпз:=-= . :. -алкил, низший-алкоксик=-. бониламино- низший

-алк:, ди-(низший)-алкилк2рэа.- oèëÎêcH †(низший) — aJIкил .,н.=.- ший1-глканоилокси- (ниэшии) алкил; низший 2лк2нОил к ксикарбонил или с . вЂ,, гричем низшими

Обоз: †.: †..=-eHIi Остатки, имеющие

1-4 а.. — Ома углерода, СО-..;.—,.: —. т л и =- а ю щ и й=-:с —.;, —.H=уют соединение

"Ь11 И их с;, тем,.

Общей фор гге R R и 3; имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виге соли.

2. Способ -: o п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве исходного продукта применяют соединение формулы I1, где R и R< имеют указанные в;-.: е =-качения, а Rg — низший алкил, окси-(низший)-алкил, аМННо-(низш,-;й)-алкил, (низший)-алKHIai iHHo-(низший)-алкил, ди-(низший)-алкиламино-(низший)-алкил, (низший) сJi 1oкси (низший) алкилр (н:.зший) ал1Ок..1 бензилокси (низший)

-алкил. моофоли О-(низший)-алкил, 747429

Составитель Г.Коннова

Редактор 3, Бородкина Техред М.Кузьма Корректор Г.Решетник

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Заказ 3992/57

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул . Проектная,4 (низший)-алкилтио-(низший)-алкил, циано-(низший) — алкил, галоид-(низший)-алкил, (низший)-алкоксикарбонил или карбамоил.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 32474б, кл. С 07 (j 53/04, 1971.