Дата опубликования описания 08„,04,80 (53) УДК547.89. ,07 (088,8) А. В. Богатский, P. 10. Иванова, С. А. Андронати, 3. И. Жилина, Ю. И. Вихляев, Т. А, Клыгуль и Э. И, f",ванов (72) Авторы изобретения

Лаборатория Института обшей и неорганической химии

АН Украинской CCP и Одесский государственный университет им, И. И. Мечникова (7I) Заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5-ДИГИДРОПИР: ОЛО-(1,2,3-е, f ) (1,5)-БЕНЗДИАЗЕПИН-6 (7 Н)-ОНОВ

Я .тО

О II)

me@-С, Н;

М р

Н 0 где R-H, Сс..

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения производных бенэдиазепина, обладакн их ценными фарма.кологическими свойствами.

Изв естен способ получения соединений данного класса общей формулы

% - Н, СНАМИ {СН )2,заключающийся в дегидрированйи над палладиевыми ката- fS лизаторами соответствующих 1,2,4,5тетрагидропирроло-(1,2,3-е $ )-(1,5)-бенздиазепин-6 (7Н)-онов общей формулы

Соецинения формулы Л получают конденсацией 7-аминоиндолина с акриловой кислотой в присутствии соляной кислоты 2) По нэвесчюму способу )1) можно получить лишь соединения формулы I, не замешенные в положениях 1 н 2. Кроме того, введение заместителя К в положеf

we 1 требует дополнительной стадии. Пре-, вращение соединений формулы П в соединение формулы Х протекает над палладиевым катализатором, что в условиях производства требует использования специальной аппаратуры и расхода драгоценного металла. йель изобретения вЂ” упрощение процесса и расширение ассортимента целевого продукта.

Предлагается основанный на использовании новых исходных соединений способ получения 4,5-дигидропирроло(1,2, З-е,f) (1,5)-бенздиазепин-6(7Н)-юнов обшей формулы

3 2

726098

М 5

K 0. где R вЂ” водород, алкил C-1 С4 CF3 алкоксил С., -С,галоген;

R вЂ” водород алкил С.1-С4,фенилР 3 -водород, алкил С -С, )О

COOC Н;

R вЂ” водород, алкил С -С, 1 заключаюшийсй в том, что 7-аминоиндол обшей формулы 3< 2 (Мi

1 ИН2 где R - водород, алкил СА -С,, СР алкоксил» С, -C4, галоген р0

R вЂ” водород,алкил С -С,1, фенил;

В3- водород,алкил С -С4, СООС Н конденсируют с производным р-галондпропионовой кислоты обшей формулы 0 " "" " (6

Д где R4 вЂ” имеет вышеприведенные значе.вЂ” ния, в среде,. карбоновых кислот и в присутствии натриевых солей этих кислот с поспедующей циклйзацией йри температуре кипения промежуточно образующихся 7()3-галоидо) -пропиониламиноиндолов в сре; де диметилформамида в присутствии оснований, например,гидрида натрия.

ЗБ

Предлагаемый способ легко воспроизводим, позволяет получать с высоким выходом разнообразные производные класса, не требует специального оборудования.

Пример 1. 1,2-диметил-4,5-ди- 40 гидропирроло-(1,2,3-е, $ )-(1,5)-бенздиазепин-6 (7Н)-он.

К раствору 1,6 г (0,01 моль)7-амино-2,3-диметилиндола в 80 мл уксусной кислоты добавляют раствор 3,3 r 4 (0,04 моль)адетата натрия в 10 мл воды. Смесь охлаждают ледяной водой и медленно прибавляют 2,6 г (0,02 моль) хлорангидрида p - хлорпропионовой кислоты, перемешивают 30 мин и выливают в воду (rv 250 мл). Выпавший серо-зеленый осадок отфильтровывают и высушивают„

Остаток растворяют в 25 мл безводного диметилформамида и к суспензии прикапывают 0,26 г (0,011 моль) гидридв д натрия в 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь кипятят 4 ч, охлаждают и выливают в воду (л 400 мл). Выпавший светло-серый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.

Получают 1 8 6 г (8 7%) 1, 2-диметил4,5-дигидропирроло-(1,2,3-е, f)-(1,5) бенздиазепин-6 (7Н)-она, т.пл. 161163 С.

ИК-спектр,З, см, 3304, (N-Н), 1733 (С=О) (СС ).

Уф-спектр,A с ко нм:220; 247; 305; у P 3,32; 3,25; 3,20, В масс-спектре вещества имеются пики молекулярного иона (Wje214), ионов

N-СН СО+ (m)e172), М-СН3+ (М Е157).

Найдено,%: С 72,95; Н 6,45; Й13,22.

С, Н М О

Вычислено,%: С 72,89; Н 6,54;

Я13,08.

Пример 2. 1-метил-2-карбэтокси-4,5-дигидропирроло-(1,2, З-е, 5 ) (1,5 ) -бенздиазе пин-6 (7 Н ) -он.

К раствору 2,2 г (0,01 моль)7-амино-3-метил-2-карбэтоксииндола в 75 мл пропионовой ки лоты добавляют раствор

3,8 r (0,04 моль) пропионата натрия в

10 мл воды. Смесь охпаждают ледяной водой и медленно прибавляют 2,6 г (0,02 моль) хлорангидрида f3-хлорпропионовой кислоты, перемешивают 30 мин и выливают в воду (г 250 мл). Выпавший темно-серый осадок отфильтровывают, выI .сушивают и растворяют в 25 мл безводного диметилформамида. Полученный раствор прикапывают к суспензии 0,26 г (0,012 моль) гидрида натрия в 75 мл диметилфоЬмамида, Реакционную массу кипятят 4 ч, охлаждают и выливают в большое количество воды,(л 500 мл)..

Выпавший серый осадок отфильтровывают, высушивают и пе екристаллизовывают из спирта. Получают 1,8 г (65%) пелевого продукта, т.пл. 170-171 С.

ИК-спектр. М, с : 3300 (N - Н ), 1740, 17 ОО (С-О) (СС 14.) .

УФ- спектр Лмаксн:л: 2041 242; 288;

303,"336,"0 5 4,37; 4,32, 4,12; 4,23;

3,85 (в спирте).

Найдено,%: С 66,23; Н 5,93; 810,20

С 5.Ь ьй 03.

Вычислейо, %: С 66,17; H 5,88; . Í10,28, В аналогичных условиях получают:

1-Фенил-2-метил-4, 5-дигидропирроло-(1,2,3-е, Ц (1,5)-бенздиазепин-6 (7Н)=он, т.пл. 205-207 С, выход 68%, Найдено,%: С 78,11; Н 5,84;

Й 10,09, С Н <, И О.

Вычислено,%: С 78,06; Н 5,79;

N 10,14.

ЗО

5 726

HK-cneKTP 1),см ; 3311 (M-fj), 1693 (С=О) (СС1, ).

УФ спектр ее,мок нм 203; 243; 307;

338; 0(У F 4,5; 4,32; 4,23; 3,85 (в спирте).

1-этил-2-кар бэтокси-4,5-дигидропир роло-(1,2,3-е, f ) =1,5) =бенздиазепин-6 (7Н)=он, т.пл. 211-212 С, выход 65%.

Найдено,%: С 67,21i Н 6,31; еч 9,75.

С,, Н, И 3 . 10

Вычислено,%. С 67 13 Н 6 29

М 9,79.

ИК-спектр, 4,см: 3303 (й-Н), -1.

1700, 1685 (С =О) (СС14).

УФ-спектр,1 „нм: 203; 238; 288; 15

305; 335;gg Я 4,29; 4,25; 4,05; 4,23; .

3,85 (в спирте).

9-Метил-1-этил-2-карбэтокси-4,8-дигидропирроло-(1,2,3-е, 1)-(1,5- бенэдиазепин-6(7Н)-он, т.пл. 243-244ОС, 20 выход 79%.

Найдено,%; С 62,10; Н 6,25; И8,48..

С.е1 Ндо 1203

Вычислено, %: С 62,00; Н,6,20;

ИК-спектр, 4,см : 3379 (еч-Н), .4

1686, 1665 (С=О) (СС1 ).

УФ-спектр,)l нм: 204; 242; 288;

303; 336; 0g ß 4,37; 3,32; 4,12;

4,23; 3,85 (в спирте) °

9-Этокси«1-этил-2-карбэтокси-4,5 ..

-дигидропирроло-(1,2,3»е, f }-(1,5 „ диазепин-6(7Н)=он, т.пл. 217-218 С, выход 64%.

Найдено,%: С 60,21: Н 6,18; И7,71. З

С а Н2 Й,Р04

Вычислено, %: С 60, 16: Н 6,2;

N 7,79.

ИК-спектр, 0, см; 3395 (Q-Н), 1686, 1680 (C=O) СС14).

УФ-спектр, месим: 205; 242; 296;

305; 354; fp Å 4 45; 4в32; 4ь28; 4э36;

3,85; (в спирте).

9-Бром-1-этил-2-кар бэтокс и-4,5-дигидропирро-(1,2, З-е, g ) -бенздиазе пин45

-6(7Н)=он, т.пл. 253-255 С, выход

54%

Найдено:%: С 52,66; Н 4,69; N7,63.

С е1„M<0 В1 .

Вычисле íî, %: С 5 2,60", Н 4,65;

$0 N 7,67.

ИК-спектр,4, см: 3400 (Ц-Н); 1665;

1648 (С=О) (СНС1 ., УФ-спектре мокс нм: 205; 242; 292;

305; 338; Вр 4,32; 4,34; 4,06;

4, 27; 3,75 «в спирте }.

9-Хлор-1- метил-2-кар бэтокс и4,5-дигиее ропиД7олО-(1, 2, 3-е, $ ) -(1,5 )/

098 6

-бенздиазепин-6(7Н) =он, т.пл, 275277 С, выход 57%.

Найдено,%: С 58,72i Н 4,23;

g 9,13. 0 45 16 2

Вычислейо,%: С 58,90; Н 4,30;

Я 0,03.

ИК-спектр, Ф, см: 3404 (N-Н), 1670ю 1 648 (С=О) (CHC1) ) ..

УФ-спектр,Амь<с не а 204; 239; 294>ю

303; 336; Pgó f 4,31у 4,34; 4,04;

4,25; 3,85(в спирте).

Пример 3. 1,2,4«Триметил-4,5дигидропирроло-(1,2,3-е, g) -(1, 5) -бенэдиазепин-6 (7 Й) «дзн

К раствору 1,6 r (0,01 моль) амин

2, -диметв;индола в 80 мл уксусной кислоты прибавляют раствор 3,3 г (0,04 моль) ацетата натрия в 10 мл воды. Смесь охлаждают ледяной водой н затем медленно прибавляют к ней 2,8 г (0,02 моль) хлорангидрида р-меткл- P -хлорпропионовой кислоты, перемешивают 30 мин и выливают в воду (300 мл). Выпавший серый осадок отфильтровывают и высупеивают. Остаток растворяют в 30 мл безводного диметилформамида и раствор прикапывают к суспензии 0,26 г (0,11 моль) гидрида натрия в 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь кипятят 6 ч, охлаждают и выливают в воду (400 мл).

Выпавший светло-серый осадок отфильтровывают иперекристаллизовывают из спирта, Получают 1,3 r (51%), т.пл. 195-.

196 С 1,2,4-триметил-4,5- днгядропир. роло-(1,2,3-е, $) (1,5-бенздиазепин-6 (7Н ) =она.

Найдено, %: С 73,84; Н 7,25;

Й 12,11.

Е4 Нч6 )

Вычислейо,%: С 73,69; Н 7,17;

N 12,11.

ИК-спектр, }),см: 3310 (К-Н);

1692 (С=Сф(СС1 ).

УФ-спектр мькс нм: 204; 242; 296;

305; 340; Це g 4,43; 4,31, 4,28;

4,23; 3,82 (в спирте).

Формула изобретения

1 Способ получения 4 5-дигидропнрроло-(1,2,3-е, g) (1,5)-бепздиазепин-6(7Н)=онов общей формулы

1 2 1 3

7 где R -H, алкил С, --С . СГ, алкоксил С,1 -С4 1алогенэ

Я -Н, алкил С -C+,ôåíèë;

Р.-Н, анкил С,1-С„, СООС, Н 4 Í, алкил С1-С, о т л и ч а ю ш и и с ятем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта, 7-аминоиндол обшей формулы, 2

МН2 где К вЂ” Н, анкил С -C„, CF>, алко1 ксил С -С,,гаЛоген;

К - Н, алкин С.1-С,,фенил;

R -Н, алкил С,1-С„1- СОСС Н конде йсируют с производным р -галоидпропионовой кислоты общей формулы

С вЂ” Сн, на й., С1

726098

rge R вЂ” имеет вышеприведенные значения, в среде карбоновых кислот и в присутствии натриевых солей этих кислот с последующей циклизацией при температуре кипения промежуточно образующихся 7-(p.-галоидо)-пропиониламиноиндолов .в среде диметилформамида в присутствии оснований.

2.Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем, что в качестве основания применяют гидрид натрия.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2. Патент США % 3824230, кл. 260-239, одублик, 1974.

l. Патент США Ъ 3734919, кл. 260-239, опублик, 1971 (прототип).

2О

Составитель Г. Коннова

Редактор Л. Бородкина Техред С. Мигай Корректор М. Вигула

Заказ 597/20 Тираж 495 Под пис ное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Рауыская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4